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第1部分　膜渗透和口服吸收的研究 1

第1章　用于药物吸收的物理化学方法（钟大放　译） 1

1.1 引言 3

1.2　类药性 3

1.3　溶出度和溶解度 4

1.4　解离度（pKa） 5

1.5　亲脂性 6

1.6　分子大小和形状 6

1.7　氢键 7

1.8　两亲性 7

1.9　通透性 8

参考文献 10

第2章　lgD和pKa的高通量测定（钟大放　译） 17

2.1 引言 18

2.2　离子化和亲脂性的关系 19

2.3　lgD的测量 20

2.4　pKa的测量 26

2.5　关于高通量分析化学的一些想法 31

致谢 31

参考文献 32

第3章　通透性的高通量测定方法（钟大放　译） 36

3.1 引言 37

3.2　人造膜通透性测定中的历史性发展 37

3.3　理想的体外人造膜通透性模型 40

3.4　PAMPA的新方向 43

致谢 54

参考文献 55

第4章　用Caco-2细胞模型和新兴的方法预测药物在肠内转运：概述（孙英华　何仲贵　译） 58

4.1 引言 59

4.2　使用Caco-2细胞株模型的研究 59

4.3 Caco-2细胞模型在预测肠内药物转运的局限性 61

4.4　结论 65

致谢 65

参考文献 66

第5章　药物研发中的细胞培养：工业前景（孙英华　何仲贵　译） 74

5.1　引言 75

5.2　在药物开发不同阶段的渗透性筛选 76

5.3　评价肠黏膜渗透性的细胞培养 77

5.4　对肠透过性的筛选 80

5.5　细胞模型在转运机制研究方面的应用 88

5.6　结论 94

参考文献 94

第6章 利用动物测定吸收和生物利用度（钟大放　译） 107

6.1　引言 108

6.2　关于吸收和生物利用度 110

6.3　动物种类的选择 111

6.4　方法 112

6.5　体内测定生物利用度的方法 114

6.7　动物模型的相关适用性 116

6.6　吸入给药 116

6.8　预测人用剂量 117

6.9　结论 119

参考文献 120

第7章　人胃肠道的体内通透性研究（钟大放　译） 125

7.1 引言 126

7.2　人经口服给药后肠道吸收（fa）、系统前代谢（EG和EH）以及绝对生物利用度（F）的药物动力学定义 128

7.3　体肠灌流技术的方法学特征 128

7.4　细胞间被动扩散 132

7.5　跨细胞被动扩散 133

7.6　转运蛋白介导的肠道吸收 135

7.7　空肠转运和代谢 138

7.8　药物在不同部位转运和代谢的差异 142

7.9　结论 143

参考文献 143

第2部分　药物的溶出和溶解性 152

第8章　药物在胃肠道的溶出和吸收（张向荣　赵明　译） 152

8.1　溶出 153

8.2　吸收模型 156

8.3 胃肠道的影响因素 158

8.4　增溶和溶出 161

参考文献 164

第9章　在药物发现、化学合成和分析目的改变条件下的水溶性（钟大放　译） 169

9.2　化合物的合成 170

9.3　化合物的物理形态 170

9.1 引言 170

9.4　化合物的分散 171

9.5　化合物的物理形态：Ostwald's阶段规则 171

9.6　多晶型和水溶性 171

9.7　溶解度、效力和渗透性之间的关系 174

9.8 口服活性化合物的可接受水溶性 174

9.9　溶解度的实际应用：开发与发现阶段 175

9.10　药物发现早期未定性的固体化合物 178

9.11　药物发现早期阶段中溶于DMSO的固体 179

参考文献 180

第10章 结晶性药物水溶性的影响因素（钟大放　译） 181

10.3　溶解度数据组 182

10.2　结晶性 182

10.1 引言 182

10.4　MLR分析 183

10.5　Absolv方法 183

10.6 PLS方法 185

10.7　讨论 186

致谢 186

参考文献 186

第3部分　转运蛋白和代谢在口服吸收中的作用 189

第11章 胃肠道内药物转运蛋白（孙进　何仲贵　译） 189

11.1 引言 191

11.2　肠道转运蛋白 194

11.3　总结 208

参考文献 209

第12章　肝脏转运（孙进　何仲贵　译） 229

12.1 引言 230

12.2　肝的摄取 230

12.3　胆汁排泄 233

12.4　个体间转运蛋白活性的差异 237

12.5　药物相互作用 238

12.6　结论 239

参考文献 239

第13章　肠壁代谢对药物生物利用度中的重要性（钟大放　译） 249

13.1　引言 250

13.2　人体胃肠道 250

13.3　酶在肠壁上的表达 251

13.4 口服吸收的非代谢障碍 254

13.5　结论 258

参考文献 258

第14章　修饰细胞系（钟大放　刘克辛　译） 263

14.1　引言 264

14.2　细胞／载体系统 264

14.3　专一性代谢酶的表达 266

14.4　转运蛋白的表达 267

参考文献 269

第4部分　用于药物吸收和生物利用度的计算方法 272

第15章　肠道吸收：极性表面积的作用（张向荣　赵明　译） 272

15.1　引言 273

15.2　药物通过小肠上皮细胞的转运 274

15.3　被动膜渗透性和极性表面积 275

15.4　分子表面积参数的形成 276

15.5　极性表面积及其在药物发现中应用 276

15.6　分割总表面积及其在药物发现过程的潜在应用 277

15.7　前景预测和结论 279

致谢 280

参考文献 280

第16章　计算分子性质和多元统计分析预测吸收（张向荣　赵明　译） 285

16.1　引言 286

16.2　影响吸收的因素 286

16.3　数据集 287

16.4　吸收计算模型 312

16.5　统计学方法 319

参考文献 322

第17章　VolSurf：一种预测药物ADME性质的工具（张淑秋　译） 325

17.1　引言 326

17.2　分子描述参数 326

17.3　实例：结构-处置之间的关系 328

17.4　结论 334

软件 334

致谢 335

参考文献 335

第18章　吸收、代谢及生物利用度的模拟（张淑秋　译） 336

18.1　引言：口服吸收有关的模拟研究 337

18.2　背景 337

18.3　基于规则的计算警戒法在早期研究中的应用 338

18.4　早期发现过程中的机理模拟（ACAT模型） 344

18.5　生物利用度的机理模拟（药物开发） 349

18.6　结论 350

参考文献 351

第19章　生物利用度的预测（张淑秋　译） 355

19.1　引言 356

19.2 口服生物利用度的定义 356

19.3　用in silico模型估计人体口服生物利用度 358

19.4　用体外模型预测人和其他物种的口服生物利用度 362

19.5　用体内方法根据动物药物动力学研究估计人体口服生物利用度 364

19.6　优化口服生物利用度需考虑的因素 364

参考文献 365

第20章　P-糖蛋白的结构-活性关系（张淑秋　赵明　译） 367

20.1　引言 368

20.2　脂质结合对SAR的作用 369

20.3　对药效团的研究 372

20.4　SAR指导下的试验结果 377

20.5　P-gp调节或抑制作用 381

参考文献 384

第5部分　药物开发的有关问题 391

第21章　生物药剂学分类系统在目前与将来的应用（钟大放 译） 391

21.1　引言 392

21.2 吸收及口服药物生物利用度的定义 394

21.3　溶出度和溶解度 394

21.4　肠有效通透系数 398

21.5　肠腔内的降解及结合 401

21.6　生物药剂学分类系统 402

21.7　结论 411

声明 411

参考文献 411

第22章　前体药物（钟大放 译） 417

22.1　引言 418

22.2　前体药物设计 419

22.3　肽类前体药物和环肽前体药物的概念 420

22.4 针对PepT1介导吸收设计前体药物 420

22.5　定位活化 423

22.6　结论 423

参考文献 424

第23章　现代药物传送方法：口服给药的生理学因素（张淑秋　译） 429

23.1　引言 430

23.2　靶组织 430

23.3 胃肠道上部：口腔和食道 431

23.4 胃肠道中部：胃和小肠 432

23.5　胃肠道的下部：结肠 436

23.6　病理生理学因素对转运的影响 438

23.7　病理生理学因素对渗透性影响 440

23.8　pH 441

23.9　结论 441

参考文献 441

索引 446