第一部分介绍性概念 3
第1章引言 3
第2章良好类药性质的优势 6
2.1类药性质是药物发现的组成部分之一 6
2.2在发现阶段转变为注重化合物性质 11
2.3发现阶段的性质获取 13
2.4发现阶段的类药性质优化 14
第3章生命系统中药物暴露的屏障 16
3.1屏障简介 16
3.2给药 17
3.3口腔和胃的屏障 18
3.4胃肠道屏障 19
3.5血液中的屏障 24
3.6肝中的屏障 25
3.7肾中的屏障 26
3.8血液-组织屏障 27
3.9组织分布 27
3.10手性对屏障和性质的影响 28
3.11体内屏障概述 28
第二部分物理化学性质 33
第4章从结构快速描述特征的规则 33
4.1Lipinski规则 33
4.2Veber规则 35
4.3其他规则 35
4.4应用相关规则评估化合物 35
第5章亲脂性 39
5.1亲脂性的基本原理 39
5.2亲脂性的影响 40
5.3亲脂性案例研究及结构修饰 41
第6章PKa 44
6.1pKa的基本原理 44
6.2pKa的影响 45
6.3pKa案例研究 46
6.4针对pKa的结构修饰策略 49
第7章溶解度 51
7.1溶解度的基本原理 51
7.2溶解度效应 56
7.3生理学因素对溶解度和吸收的影响 61
7.4改善溶解度的结构修饰策略 64
7.5改善溶出速度的策略 70
7.6盐型 71
第8章渗透性 79
8.1渗透性的基本原理 79
8.2渗透性的影响 83
8.3改善渗透性的结构修饰策略 84
第三部分 处置、代谢和安全性 95
第9章转运体 95
9.1转运体的基本原理 95
9.2转运体的作用 96
9.3外排转运体 102
9.4摄取转运体 108
第10章血脑屏障 114
10.1血脑屏障的基本原理 114
10.2脑通透的作用 120
10.3结构与血脑屏障通透性的关系 121
10.4改善化合物脑通透性的结构修饰策略 122
第11章代谢稳定性 128
11.1代谢稳定性的基本原理 129
11.2代谢稳定性的影响 135
11.3针对一相代谢稳定性的结构修饰策略 137
11.4针对二相代谢稳定性的结构修饰策略 144
11.5代谢稳定性数据的应用 146
11.6手性对代谢稳定性的影响 150
11.7CYP同工酶的底物专属性 152
第12章血浆稳定性 158
12.1血浆稳定性的基本原理 158
12.2血浆稳定性的影响 159
12.3提高血浆稳定性的结构修饰策略 160
12.4血浆稳定性数据的应用 163
第13章溶液稳定性 167
13.1溶液稳定性的基本原理 167
13.2溶液不稳定性的影响 168
13.3提高溶液稳定性的结构修饰策略 169
13.4溶液稳定性数据的应用 171
第14章血浆蛋白结合 176
14.1血浆蛋白结合的基本原理 176
14.2血浆蛋白结合的影响 178
14.3血浆蛋白结合案例研究 181
14.4针对血浆蛋白结合的结构修饰策略 182
14.5发现阶段的血浆蛋白结合对策 183
14.6血红细胞结合 183
第15章细胞色素P450的抑制 185
15.1CYP抑制的基本原理 185
15.2CYP抑制的影响 187
15.3CYP抑制案例研究 189
15.4降低CYP抑制的结构修饰策略 190
15.5可逆和不可逆的CYP抑制 192
15.6其他类型的药物-药物相互作用问题 193
第16章hERG阻断 196
16.1hERG的基本原理 197
16.2hERG阻断效应 198
16.3hERG阻断的结构-活性关系 199
16.4针对hERG的结构修饰策略 200
第17章毒性 202
17.1毒性的基本原理 203
17.2毒性案例研究 208
17.3改善安全性的结构修饰策略 209
第18章鉴别与纯度 211
18.1鉴别和纯度的基本原理 211
18.2鉴别和纯度的影响 211
18.3鉴别和纯度的应用 213
第19章药动学 215
19.1药动学简介 215
19.2药动学参数 216
19.3血浆蛋白结合对药动学参数的影响 220
19.4组织摄取 220
19.5药物发现中药动学数据的应用 220
第20章类先导化合物 229
20.1类先导物性质 229
20.2模板保留 230
20.3分类 231
20.4基于片段的筛选 232
20.5类先导化合物结论 234
第21章将类药性质整合到药物发现中的策略 236
21.1早期评估类药性质 236
21.2快速评估所有新化合物的类药性质 237
21.3建立结构-性质关系 237
21.4迭代平行优化 237
21.5获得直接与结构相关的性质 238
21.6应用性质数据改进生物学实验 238
21.7用个性化试验回答特殊项目问题 239
21.8根据单一性质判断化合物在复杂体系中的不佳表现 239
第四部分 研究方法 243
第22章描述类药性质的方法：一般概念 243
22.1应当快速获得性质数据 243
22.2使用适当的测定条件 243
22.3评估测试的成本-收益比 243
22.4选择关键性质的综合体来进行评估 244
22.5使用成熟的试验方法 245
第23章亲脂性研究方法 246
23.1计算机预测亲脂性方法 246
23.2亲脂性实验方法 249
23.3深入的亲脂性测定方法 252
第24章pKa研究方法 256
24.1计算机软件预测pKa方法 256
24.2pKa实验方法 258
24.3深入探究pKa的方法：pH计量法 259
第25章溶解度研究方法 261
25.1文献中溶解度计算方法 261
25.2用于溶解度计算的商业软件 261
25.3动力学溶解度测定方法 262
25.4热力学溶解度测定方法 267
第26章渗透性研究方法 271
26.1渗透性的计算机模拟方法 271
26.2体外渗透性测定方法 272
26.3深入研究渗透性的方法 278
第27章转运体研究方法 283
27.1计算机预测转运体方法 283
27.2体外转运体实验方法 284
27.3用于转运体的体内实验方法 290
第28章血脑屏障研究方法 294
28.1用于血脑屏障的计算机预测方法 295
28.2血脑屏障体外实验方法 297
28.3血脑屏障的体内研究方法 302
28.4脑通透性的评估策略 307
第29章代谢稳定性研究方法 312
29.1计算机预测代谢稳定性方法 313
29.2体外代谢稳定性试验方法 314
第30章血浆稳定性研究方法 329
第31章溶液稳定性研究方法 333
31.1溶液稳定性测定的一般方法 333
31.2生物学测定介质中溶液稳定性研究方法 335
31.3用于不同pH溶液的稳定性研究方法 335
31.4用于模拟胃肠液的稳定性研究方法 336
31.5鉴定溶液稳定性试验中的降解产物 337
31.6深入研究药物发现晚期化合物溶液稳定性的方法 337
第32章CYP酶抑制研究方法 339
32.1CYP抑制的计算机预测方法 339
32.2体外CYP抑制试验方法 340
32.3CYP抑制评估策略 345
第33章血浆蛋白结合研究方法 350
33.1计算机预测血浆蛋白结合方法 350
33.2体外血浆蛋白结合方法 351
33.3血红细胞结合 354
第34章hERG研究方法 356
34.1计算机预测hERG方法 357
34.2体外hERG方法 357
34.3体内hERG方法 361
第35章毒性研究方法 364
35.1计算机模拟毒性预测方法 365
35.2体外毒性试验 366
35.3体内毒性 370
第36章鉴别与纯度研究方法 377
36.1鉴别和纯度的检测标准 377
36.2用于鉴别和纯度分析的样品 378
36.3鉴别和纯度检测方法的要求 378
36.4关于鉴别与纯度研究方法的建议 379
36.5阴性鉴定结果的后续操作 382
36.6方法范例 383
36.7案例研究方法 383
第37章 药动学研究方法 386
37.1药动学给药 386
37.2药动学采样和样品处理 387
37.3仪器分析 388
37.4药动学数据举例 388
37.5组织摄取 390
第五部分 特殊主题 395
第38章 诊断与改善药动学性能 395
38.1根据药动学性能诊断受限性质 396
38.2阐释异常药动学性能的研究案例 396
第39章 前药 401
39. 1前药用于增加溶解度 402
39. 2前药用于增加被动渗透 405
39. 3转运体介导的前药用于增加肠吸收 408
39. 4前药用于降低代谢 410
39. 5前药作用于特定靶组织 411
39. 6软药 411
第40章 化合物性质对生物学测定的影响 414
40.1化合物在DMSO中不溶性的影响 416
40.2解决化合物在DMSO中的不溶性问题 417
40. 3水缓冲液中不溶性化合物的影响 418
40.4解决化合物在水缓冲液中的溶解度问题 420
第41章 制剂 427
41.1给药途径 427
41.2药效强度决定给药方式 429
41. 3制剂策略 430
41.4药物发现阶段制剂的实用指南 436
附录一 各章习题答案 441
附录二 一般性参考文献 461
附录三 名词解释 462