类药性质 概念、结构设计与方法 从ADME到安全性优化PDF电子书下载

第一部分介绍性概念 3

第1章引言 3

第2章良好类药性质的优势 6

2.1类药性质是药物发现的组成部分之一 6

2.2在发现阶段转变为注重化合物性质 11

2.3发现阶段的性质获取 13

2.4发现阶段的类药性质优化 14

第3章生命系统中药物暴露的屏障 16

3.1屏障简介 16

3.2给药 17

3.3口腔和胃的屏障 18

3.4胃肠道屏障 19

3.5血液中的屏障 24

3.6肝中的屏障 25

3.7肾中的屏障 26

3.8血液-组织屏障 27

3.9组织分布 27

3.10手性对屏障和性质的影响 28

3.11体内屏障概述 28

第二部分物理化学性质 33

第4章从结构快速描述特征的规则 33

4.1Lipinski规则 33

4.2Veber规则 35

4.3其他规则 35

4.4应用相关规则评估化合物 35

第5章亲脂性 39

5.1亲脂性的基本原理 39

5.2亲脂性的影响 40

5.3亲脂性案例研究及结构修饰 41

第6章PKa 44

6.1pKa的基本原理 44

6.2pKa的影响 45

6.3pKa案例研究 46

6.4针对pKa的结构修饰策略 49

第7章溶解度 51

7.1溶解度的基本原理 51

7.2溶解度效应 56

7.3生理学因素对溶解度和吸收的影响 61

7.4改善溶解度的结构修饰策略 64

7.5改善溶出速度的策略 70

7.6盐型 71

第8章渗透性 79

8.1渗透性的基本原理 79

8.2渗透性的影响 83

8.3改善渗透性的结构修饰策略 84

第三部分 处置、代谢和安全性 95

第9章转运体 95

9.1转运体的基本原理 95

9.2转运体的作用 96

9.3外排转运体 102

9.4摄取转运体 108

第10章血脑屏障 114

10.1血脑屏障的基本原理 114

10.2脑通透的作用 120

10.3结构与血脑屏障通透性的关系 121

10.4改善化合物脑通透性的结构修饰策略 122

第11章代谢稳定性 128

11.1代谢稳定性的基本原理 129

11.2代谢稳定性的影响 135

11.3针对一相代谢稳定性的结构修饰策略 137

11.4针对二相代谢稳定性的结构修饰策略 144

11.5代谢稳定性数据的应用 146

11.6手性对代谢稳定性的影响 150

11.7CYP同工酶的底物专属性 152

第12章血浆稳定性 158

12.1血浆稳定性的基本原理 158

12.2血浆稳定性的影响 159

12.3提高血浆稳定性的结构修饰策略 160

12.4血浆稳定性数据的应用 163

第13章溶液稳定性 167

13.1溶液稳定性的基本原理 167

13.2溶液不稳定性的影响 168

13.3提高溶液稳定性的结构修饰策略 169

13.4溶液稳定性数据的应用 171

第14章血浆蛋白结合 176

14.1血浆蛋白结合的基本原理 176

14.2血浆蛋白结合的影响 178

14.3血浆蛋白结合案例研究 181

14.4针对血浆蛋白结合的结构修饰策略 182

14.5发现阶段的血浆蛋白结合对策 183

14.6血红细胞结合 183

第15章细胞色素P450的抑制 185

15.1CYP抑制的基本原理 185

15.2CYP抑制的影响 187

15.3CYP抑制案例研究 189

15.4降低CYP抑制的结构修饰策略 190

15.5可逆和不可逆的CYP抑制 192

15.6其他类型的药物-药物相互作用问题 193

第16章hERG阻断 196

16.1hERG的基本原理 197

16.2hERG阻断效应 198

16.3hERG阻断的结构-活性关系 199

16.4针对hERG的结构修饰策略 200

第17章毒性 202

17.1毒性的基本原理 203

17.2毒性案例研究 208

17.3改善安全性的结构修饰策略 209

第18章鉴别与纯度 211

18.1鉴别和纯度的基本原理 211

18.2鉴别和纯度的影响 211

18.3鉴别和纯度的应用 213

第19章药动学 215

19.1药动学简介 215

19.2药动学参数 216

19.3血浆蛋白结合对药动学参数的影响 220

19.4组织摄取 220

19.5药物发现中药动学数据的应用 220

第20章类先导化合物 229

20.1类先导物性质 229

20.2模板保留 230

20.3分类 231

20.4基于片段的筛选 232

20.5类先导化合物结论 234

第21章将类药性质整合到药物发现中的策略 236

21.1早期评估类药性质 236

21.2快速评估所有新化合物的类药性质 237

21.3建立结构-性质关系 237

21.4迭代平行优化 237

21.5获得直接与结构相关的性质 238

21.6应用性质数据改进生物学实验 238

21.7用个性化试验回答特殊项目问题 239

21.8根据单一性质判断化合物在复杂体系中的不佳表现 239

第四部分 研究方法 243

第22章描述类药性质的方法：一般概念 243

22.1应当快速获得性质数据 243

22.2使用适当的测定条件 243

22.3评估测试的成本-收益比 243

22.4选择关键性质的综合体来进行评估 244

22.5使用成熟的试验方法 245

第23章亲脂性研究方法 246

23.1计算机预测亲脂性方法 246

23.2亲脂性实验方法 249

23.3深入的亲脂性测定方法 252

第24章pKa研究方法 256

24.1计算机软件预测pKa方法 256

24.2pKa实验方法 258

24.3深入探究pKa的方法：pH计量法 259

第25章溶解度研究方法 261

25.1文献中溶解度计算方法 261

25.2用于溶解度计算的商业软件 261

25.3动力学溶解度测定方法 262

25.4热力学溶解度测定方法 267

第26章渗透性研究方法 271

26.1渗透性的计算机模拟方法 271

26.2体外渗透性测定方法 272

26.3深入研究渗透性的方法 278

第27章转运体研究方法 283

27.1计算机预测转运体方法 283

27.2体外转运体实验方法 284

27.3用于转运体的体内实验方法 290

第28章血脑屏障研究方法 294

28.1用于血脑屏障的计算机预测方法 295

28.2血脑屏障体外实验方法 297

28.3血脑屏障的体内研究方法 302

28.4脑通透性的评估策略 307

第29章代谢稳定性研究方法 312

29.1计算机预测代谢稳定性方法 313

29.2体外代谢稳定性试验方法 314

第30章血浆稳定性研究方法 329

第31章溶液稳定性研究方法 333

31.1溶液稳定性测定的一般方法 333

31.2生物学测定介质中溶液稳定性研究方法 335

31.3用于不同pH溶液的稳定性研究方法 335

31.4用于模拟胃肠液的稳定性研究方法 336

31.5鉴定溶液稳定性试验中的降解产物 337

31.6深入研究药物发现晚期化合物溶液稳定性的方法 337

第32章CYP酶抑制研究方法 339

32.1CYP抑制的计算机预测方法 339

32.2体外CYP抑制试验方法 340

32.3CYP抑制评估策略 345

第33章血浆蛋白结合研究方法 350

33.1计算机预测血浆蛋白结合方法 350

33.2体外血浆蛋白结合方法 351

33.3血红细胞结合 354

第34章hERG研究方法 356

34.1计算机预测hERG方法 357

34.2体外hERG方法 357

34.3体内hERG方法 361

第35章毒性研究方法 364

35.1计算机模拟毒性预测方法 365

35.2体外毒性试验 366

35.3体内毒性 370

第36章鉴别与纯度研究方法 377

36.1鉴别和纯度的检测标准 377

36.2用于鉴别和纯度分析的样品 378

36.3鉴别和纯度检测方法的要求 378

36.4关于鉴别与纯度研究方法的建议 379

36.5阴性鉴定结果的后续操作 382

36.6方法范例 383

36.7案例研究方法 383

第37章 药动学研究方法 386

37.1药动学给药 386

37.2药动学采样和样品处理 387

37.3仪器分析 388

37.4药动学数据举例 388

37.5组织摄取 390

第五部分 特殊主题 395

第38章 诊断与改善药动学性能 395

38.1根据药动学性能诊断受限性质 396

38.2阐释异常药动学性能的研究案例 396

第39章 前药 401

39. 1前药用于增加溶解度 402

39. 2前药用于增加被动渗透 405

39. 3转运体介导的前药用于增加肠吸收 408

39. 4前药用于降低代谢 410

39. 5前药作用于特定靶组织 411

39. 6软药 411

第40章 化合物性质对生物学测定的影响 414

40.1化合物在DMSO中不溶性的影响 416

40.2解决化合物在DMSO中的不溶性问题 417

40. 3水缓冲液中不溶性化合物的影响 418

40.4解决化合物在水缓冲液中的溶解度问题 420

第41章 制剂 427

41.1给药途径 427

41.2药效强度决定给药方式 429

41. 3制剂策略 430

41.4药物发现阶段制剂的实用指南 436

附录一 各章习题答案 441

附录二 一般性参考文献 461

附录三 名词解释 462