第1章 引言 1
1.1 连贯的工艺研究与开发 1
1.2 本书宗旨和范围 3
1.3 内容提要 4
1.4 商品化药物开发工艺举例 7
参考文献 11
第2章 制药工业中的工艺研究及开发：起源、演变和发展 13
2.1 历史视角 13
2.2 现代药物的化学复杂性：工艺研发的启示 16
2.3 外包趋势 19
2.4 工艺安全评价的改进 20
2.5 环境、排放最小化和绿色化学 23
2.6 过去20年里工艺研发的显著变化 25
2.7 过程化学文献 27
2.8 展望 28
参考文献 29
第3章 活性药物成分：结构及其对合成的影响 33
3.1 引言：什么是活性药物成分？ 33
3.2 物理化学的考虑 33
3.3 活性药物成分的共同特征 36
3.4 合成顺序 37
3.5 常用反应类型 42
3.5.1 引言 42
3.5.2 构筑与修饰 43
3.5.3 手性 43
3.5.4 取代的芳香原料 45
3.5.5 杂环的引入和形成 45
3.5.6 保护与去保护 46
3.5.7 酰化反应 47
3.5.8 杂原子烷基化和芳基化 48
3.5.9 氧化反应 49
3.5.10 还原反应 49
3.5.11 形成碳-碳键的反应 50
3.5.12 官能团转换 51
3.5.13 官能团增加 51
3.6 过程化学家面临的制约 52
参考文献 53
第4章 潜在候选药物的快速早期开发 56
4.1 引言 56
4.2 实现快速“定制”准则 57
4.2.1 安全性 58
4.2.2 可靠性 64
4.2.3 有效性 68
4.3 实现快速“定制”能力的技术 72
4.4 总结 73
参考文献 74
第5章 路线设计和选择 76
5.1 引言 76
5.2 对药物开发项目需求的响应 77
5.3 路线评价和选择的标准 78
5.3.1 安全 78
5.3.2 环保 79
5.3.3 法规 82
5.3.4 经济 84
5.3.5 监管 88
5.3.6 生产能力 90
5.4 路线设计思想的酝酿和优先次序 94
5.5 实验工作的价值最大化 95
5.6 总结：路线选择 96
参考文献 97
第6章 绿色化学在工艺研发中的重要性 99
6.1 引言 99
6.2 溶剂和溶剂选择 100
6.3 绿色化学度量 102
6.3.1 原子经济性 102
6.3.2 环境因子 103
6.3.3 反应质量效率 104
6.3.4 过程质量强度 104
6.4 生物催化在绿色化学中的重要性 104
6.5 历史案例 106
6.5.1 普瑞巴林 106
6.5.2 西他列汀 108
6.5.3 罗伐他汀中间体 111
6.6 未来的发展趋势 113
参考文献 114
第7章 快速有效的工艺开发动力学方法 118
7.1 引言 118
7.2 基于动力学实验的试剂和工艺条件设计 119
7.3 从动力学趋势及速率分析认知工艺过程及其稳定性 122
7.3.1 剖析反应以了解工艺过程及其稳定性 122
7.3.2 热流量在速率分析和工艺开发中的作用 127
7.4 工艺开发中的反应进程动力学分析 130
7.5 工艺开发中理论动力学和反应器建模的应用 132
7.6 选择正确的实验工具开展动力学研究 133
7.7 动力学方法的框架 133
7.8 总结 134
参考文献 135
第8章 安全化学反应的设计：绝不是偶然 136
8.1 引言 136
8.2 背景 136
8.3 反应危害 137
8.3.1 失控的反应 137
8.3.2 热稳定性问题 138
8.3.3 气体逸出 139
8.4 评价工艺安全的生命周期方法 139
8.4.1 初始路线评估 140
8.4.2 化学路径鉴别 143
8.4.3 工艺开发与优化 144
8.4.4 工艺放大 146
8.5 工艺开发的协同效应 147
8.6 总结 148
参考文献 148
第9章 精细化工过程设计中物化数据的采集和应用 150
9.1 引言 150
9.2 鉴别数据需求的策略 151
9.2.1 相态特征 151
9.2.2 化学复杂性 151
9.2.3 物理变量 152
9.3 文献 152
9.4 高效的数据采集：反应分析 153
9.4.1 设备 153
9.4.2 分析方法 154
9.5 反应动力学 154
9.5.1 零级反应 154
9.5.2 一级反应 155
9.5.3 二级反应 156
9.5.4 更复杂的动力学 156
9.5.5 工艺设计中动力学信息的应用 156
9.6 预反应平衡 157
9.7 竞争反应：反应图 158
9.8 拟均相系统中的混合效应 159
9.8.1 混合效果的判断 159
9.8.2 混合问题的解决 160
9.9 多相系统 161
9.9.1 体相内的反应 162
9.9.2 扩散膜中的反应 163
9.9.3 气-液反应：催化加氢 164
9.9.4 气-液传质速率常数的测定 166
9.10 放大试验 167
9.10.1 处理时间 168
9.10.2 传热 168
9.10.3 拟均相系统中进行工艺放大时混合效率的维持 169
9.10.4 传质 171
9.10.5 确认对工艺放大方案的了解 171
9.11 总结 173
参考文献 173
第10章 制药工艺开发中的液-液萃取 176
10.1 引言 176
10.1.1 什么是液-液萃取？ 177
10.1.2 ICH溶剂分类和使用指南 178
10.1.3 杂质 179
10.1.4 制药工业中的常见反应 180
10.2 液-液萃取的理论解释 180
10.2.1 相平衡 181
10.2.2 多组分体系 183
10.2.3 相间传质 185
10.2.4 相分散与相分离 187
10.3 液-液萃取工艺的开发 187
10.3.1 过程化学 187
10.3.2 工艺探索 188
10.3.3 溶剂的预筛选 189
10.3.4 单元操作设计与实验室测试 191
10.4 液-液萃取的实例研究 193
10.4.1 液-液萃取及工艺安全性 193
10.4.2 苯甲酸生产过程中甲苯水的分离 194
10.4.3 对Suzuki-Miyauri反应的分析 196
10.5 总结 198
参考文献 199
第11章 开发使能技术 201
11.1 引言 201
11.2 平行实验技术的应用：2000年前 202
11.3 自2000年以来的发展 203
11.3.1 在API开发阶段路线侦察筛选的实用技术 203
11.3.2 在API开发阶段路线优化的使能技术 208
11.3.3 在API开发的工艺验证阶段的设计空间和实用技术 210
11.3.4 氢化／羰基化的优化工具：跨尺度 211
11.4 工艺强化 211
11.4.1 连续化工艺 211
11.4.2 微波加热 213
11.4.3 过程分析技术在工艺开发中的应用 213
11.5 总结 215
参考文献 215
第12章 分析技术及其对制药工艺开发的影响 220
12.1 引言 220
12.2 分析技术的发展 220
12.3 HPLC理论和范氏方程 221
12.3.1 涡流扩散 221
12.3.2 纵向扩散 221
12.3.3 传质 222
12.4 快速HPLC分析 222
12.4.1 粒径的影响 222
12.4.2 UHPLC色谱柱 223
12.4.3 半渗透HPLC固定相 223
12.5 气相色谱技术 224
12.6 色谱方法的开发 225
12.6.1 HPLC柱的筛选 225
12.6.2 非手性HPLC筛选 226
12.6.3 手性HPLC筛选 226
12.6.4 多通道柱筛选 227
12.6.5 使用超临界流体色谱筛选 228
12.6.6 GC柱筛选 228
12.7 制备色谱 229
12.8 在线／串联分析技术 230
12.8.1 在线HPLC 230
12.8.2 串联近／中红外光谱 232
12.9 分析方法的验证 233
12.9.1 准确度 234
12.9.2 线性与范围 234
12.9.3 精密度 234
12.9.4 检测限与定量限 234
12.9.5 特异性 235
12.9.6 稳健性 236
12.10 基因毒性评估 236
12.11 质谱检测 237
12.12 总结 239
参考文献 239
第13章 材料科学：固体形态设计和结晶工艺开发 241
13.1 引言 241
13.2 晶体 242
13.2.1 结晶学 242
13.2.2 晶体化学和药物分子晶体堆积 242
13.2.3 多晶型、热力学稳定性和溶解度 244
13.2.4 颗粒形态和表面结构 245
13.2.5 粒径 246
13.3 晶体的形成 247
13.3.1 溶解度、过饱和溶液和介稳态区域 247
13.3.2 成核过程 249
13.3.3 晶体生长过程 249
13.3.4 生长稳定性和界面粗化 251
13.3.5 成核与生长控制 251
13.4 工业实践 252
13.4.1 盐的筛选和选择 252
13.4.2 多晶型的筛选 254
13.4.3 水合物的筛选 256
13.4.4 结晶工艺设计 257
13.4.5 颗粒缩小技术 260
13.5 展望 260
13.5.1 改变药物产品设计模式 260
13.5.2 共晶体 260
13.5.3 固体形态设计 261
13.5.4 基于计算机模拟的颗粒设计 262
13.5.5 过程分析技术 262
13.6 总结 262
参考文献 263
第14章 活性药物成分的技术转移 267
14.1 引言 267
14.2 技术转移流程 268
14.2.1 开始：转移的触发器 268
14.2.2 开始：项目范围 269
14.2.3 开始：团队组建 270
14.2.4 规划：先学再做 271
14.2.5 规划：风险评估 272
14.2.6 规划：技术转移方案 272
14.2.7 实施：场地准备 273
14.2.8 实施：进行生产 274
14.2.9 实施：监控进度 274
14.2.10 结束：回顾成功标准 275
14.2.11 结束：事后回顾 276
14.2.12 结束：所有权转移 276
14.3 总结 277
参考文献 277
第15章 未来的趋势和挑战 278
15.1 处于转型期的产业 278
15.2 工艺研发实施方式的改变带来的影响 280
15.2.1 降低早期开发的成本 280
15.2.2 业务外包以控制成本的增长 281
15.2.3 技术救援 282
15.2.4 远离对“重磅炸弹”的依赖 283
15.2.5 “制药巨头”之外的药物发现和开发 284
15.2.6 大分子药物的崛起 285
15.2.7 监管部门期望的升高 285
15.3 总结 285
参考文献 286
主题词索引 288