制药工艺开发 目前的化学与工程挑战PDF电子书下载

第1章 引言 1

1.1 连贯的工艺研究与开发 1

1.2 本书宗旨和范围 3

1.3 内容提要 4

1.4 商品化药物开发工艺举例 7

参考文献 11

第2章 制药工业中的工艺研究及开发：起源、演变和发展 13

2.1 历史视角 13

2.2 现代药物的化学复杂性：工艺研发的启示 16

2.3 外包趋势 19

2.4 工艺安全评价的改进 20

2.5 环境、排放最小化和绿色化学 23

2.6 过去20年里工艺研发的显著变化 25

2.7 过程化学文献 27

2.8 展望 28

参考文献 29

第3章 活性药物成分：结构及其对合成的影响 33

3.1 引言：什么是活性药物成分？ 33

3.2 物理化学的考虑 33

3.3 活性药物成分的共同特征 36

3.4 合成顺序 37

3.5 常用反应类型 42

3.5.1 引言 42

3.5.2 构筑与修饰 43

3.5.3 手性 43

3.5.4 取代的芳香原料 45

3.5.5 杂环的引入和形成 45

3.5.6 保护与去保护 46

3.5.7 酰化反应 47

3.5.8 杂原子烷基化和芳基化 48

3.5.9 氧化反应 49

3.5.10 还原反应 49

3.5.11 形成碳-碳键的反应 50

3.5.12 官能团转换 51

3.5.13 官能团增加 51

3.6 过程化学家面临的制约 52

参考文献 53

第4章 潜在候选药物的快速早期开发 56

4.1 引言 56

4.2 实现快速“定制”准则 57

4.2.1 安全性 58

4.2.2 可靠性 64

4.2.3 有效性 68

4.3 实现快速“定制”能力的技术 72

4.4 总结 73

参考文献 74

第5章 路线设计和选择 76

5.1 引言 76

5.2 对药物开发项目需求的响应 77

5.3 路线评价和选择的标准 78

5.3.1 安全 78

5.3.2 环保 79

5.3.3 法规 82

5.3.4 经济 84

5.3.5 监管 88

5.3.6 生产能力 90

5.4 路线设计思想的酝酿和优先次序 94

5.5 实验工作的价值最大化 95

5.6 总结：路线选择 96

参考文献 97

第6章 绿色化学在工艺研发中的重要性 99

6.1 引言 99

6.2 溶剂和溶剂选择 100

6.3 绿色化学度量 102

6.3.1 原子经济性 102

6.3.2 环境因子 103

6.3.3 反应质量效率 104

6.3.4 过程质量强度 104

6.4 生物催化在绿色化学中的重要性 104

6.5 历史案例 106

6.5.1 普瑞巴林 106

6.5.2 西他列汀 108

6.5.3 罗伐他汀中间体 111

6.6 未来的发展趋势 113

参考文献 114

第7章 快速有效的工艺开发动力学方法 118

7.1 引言 118

7.2 基于动力学实验的试剂和工艺条件设计 119

7.3 从动力学趋势及速率分析认知工艺过程及其稳定性 122

7.3.1 剖析反应以了解工艺过程及其稳定性 122

7.3.2 热流量在速率分析和工艺开发中的作用 127

7.4 工艺开发中的反应进程动力学分析 130

7.5 工艺开发中理论动力学和反应器建模的应用 132

7.6 选择正确的实验工具开展动力学研究 133

7.7 动力学方法的框架 133

7.8 总结 134

参考文献 135

第8章 安全化学反应的设计：绝不是偶然 136

8.1 引言 136

8.2 背景 136

8.3 反应危害 137

8.3.1 失控的反应 137

8.3.2 热稳定性问题 138

8.3.3 气体逸出 139

8.4 评价工艺安全的生命周期方法 139

8.4.1 初始路线评估 140

8.4.2 化学路径鉴别 143

8.4.3 工艺开发与优化 144

8.4.4 工艺放大 146

8.5 工艺开发的协同效应 147

8.6 总结 148

参考文献 148

第9章 精细化工过程设计中物化数据的采集和应用 150

9.1 引言 150

9.2 鉴别数据需求的策略 151

9.2.1 相态特征 151

9.2.2 化学复杂性 151

9.2.3 物理变量 152

9.3 文献 152

9.4 高效的数据采集：反应分析 153

9.4.1 设备 153

9.4.2 分析方法 154

9.5 反应动力学 154

9.5.1 零级反应 154

9.5.2 一级反应 155

9.5.3 二级反应 156

9.5.4 更复杂的动力学 156

9.5.5 工艺设计中动力学信息的应用 156

9.6 预反应平衡 157

9.7 竞争反应：反应图 158

9.8 拟均相系统中的混合效应 159

9.8.1 混合效果的判断 159

9.8.2 混合问题的解决 160

9.9 多相系统 161

9.9.1 体相内的反应 162

9.9.2 扩散膜中的反应 163

9.9.3 气-液反应：催化加氢 164

9.9.4 气-液传质速率常数的测定 166

9.10 放大试验 167

9.10.1 处理时间 168

9.10.2 传热 168

9.10.3 拟均相系统中进行工艺放大时混合效率的维持 169

9.10.4 传质 171

9.10.5 确认对工艺放大方案的了解 171

9.11 总结 173

参考文献 173

第10章 制药工艺开发中的液-液萃取 176

10.1 引言 176

10.1.1 什么是液-液萃取？ 177

10.1.2 ICH溶剂分类和使用指南 178

10.1.3 杂质 179

10.1.4 制药工业中的常见反应 180

10.2 液-液萃取的理论解释 180

10.2.1 相平衡 181

10.2.2 多组分体系 183

10.2.3 相间传质 185

10.2.4 相分散与相分离 187

10.3 液-液萃取工艺的开发 187

10.3.1 过程化学 187

10.3.2 工艺探索 188

10.3.3 溶剂的预筛选 189

10.3.4 单元操作设计与实验室测试 191

10.4 液-液萃取的实例研究 193

10.4.1 液-液萃取及工艺安全性 193

10.4.2 苯甲酸生产过程中甲苯水的分离 194

10.4.3 对Suzuki-Miyauri反应的分析 196

10.5 总结 198

参考文献 199

第11章 开发使能技术 201

11.1 引言 201

11.2 平行实验技术的应用：2000年前 202

11.3 自2000年以来的发展 203

11.3.1 在API开发阶段路线侦察筛选的实用技术 203

11.3.2 在API开发阶段路线优化的使能技术 208

11.3.3 在API开发的工艺验证阶段的设计空间和实用技术 210

11.3.4 氢化／羰基化的优化工具：跨尺度 211

11.4 工艺强化 211

11.4.1 连续化工艺 211

11.4.2 微波加热 213

11.4.3 过程分析技术在工艺开发中的应用 213

11.5 总结 215

参考文献 215

第12章 分析技术及其对制药工艺开发的影响 220

12.1 引言 220

12.2 分析技术的发展 220

12.3 HPLC理论和范氏方程 221

12.3.1 涡流扩散 221

12.3.2 纵向扩散 221

12.3.3 传质 222

12.4 快速HPLC分析 222

12.4.1 粒径的影响 222

12.4.2 UHPLC色谱柱 223

12.4.3 半渗透HPLC固定相 223

12.5 气相色谱技术 224

12.6 色谱方法的开发 225

12.6.1 HPLC柱的筛选 225

12.6.2 非手性HPLC筛选 226

12.6.3 手性HPLC筛选 226

12.6.4 多通道柱筛选 227

12.6.5 使用超临界流体色谱筛选 228

12.6.6 GC柱筛选 228

12.7 制备色谱 229

12.8 在线／串联分析技术 230

12.8.1 在线HPLC 230

12.8.2 串联近／中红外光谱 232

12.9 分析方法的验证 233

12.9.1 准确度 234

12.9.2 线性与范围 234

12.9.3 精密度 234

12.9.4 检测限与定量限 234

12.9.5 特异性 235

12.9.6 稳健性 236

12.10 基因毒性评估 236

12.11 质谱检测 237

12.12 总结 239

参考文献 239

第13章 材料科学：固体形态设计和结晶工艺开发 241

13.1 引言 241

13.2 晶体 242

13.2.1 结晶学 242

13.2.2 晶体化学和药物分子晶体堆积 242

13.2.3 多晶型、热力学稳定性和溶解度 244

13.2.4 颗粒形态和表面结构 245

13.2.5 粒径 246

13.3 晶体的形成 247

13.3.1 溶解度、过饱和溶液和介稳态区域 247

13.3.2 成核过程 249

13.3.3 晶体生长过程 249

13.3.4 生长稳定性和界面粗化 251

13.3.5 成核与生长控制 251

13.4 工业实践 252

13.4.1 盐的筛选和选择 252

13.4.2 多晶型的筛选 254

13.4.3 水合物的筛选 256

13.4.4 结晶工艺设计 257

13.4.5 颗粒缩小技术 260

13.5 展望 260

13.5.1 改变药物产品设计模式 260

13.5.2 共晶体 260

13.5.3 固体形态设计 261

13.5.4 基于计算机模拟的颗粒设计 262

13.5.5 过程分析技术 262

13.6 总结 262

参考文献 263

第14章 活性药物成分的技术转移 267

14.1 引言 267

14.2 技术转移流程 268

14.2.1 开始：转移的触发器 268

14.2.2 开始：项目范围 269

14.2.3 开始：团队组建 270

14.2.4 规划：先学再做 271

14.2.5 规划：风险评估 272

14.2.6 规划：技术转移方案 272

14.2.7 实施：场地准备 273

14.2.8 实施：进行生产 274

14.2.9 实施：监控进度 274

14.2.10 结束：回顾成功标准 275

14.2.11 结束：事后回顾 276

14.2.12 结束：所有权转移 276

14.3 总结 277

参考文献 277

第15章 未来的趋势和挑战 278

15.1 处于转型期的产业 278

15.2 工艺研发实施方式的改变带来的影响 280

15.2.1 降低早期开发的成本 280

15.2.2 业务外包以控制成本的增长 281

15.2.3 技术救援 282

15.2.4 远离对“重磅炸弹”的依赖 283

15.2.5 “制药巨头”之外的药物发现和开发 284

15.2.6 大分子药物的崛起 285

15.2.7 监管部门期望的升高 285

15.3 总结 285

参考文献 286

主题词索引 288