第1章 绪论 1
1.1 DNA G-四链体简介 1
1.1.1 小分子配体靶向DNA G-四链体的抗肿瘤作用机制 3
1.1.2 DNA G-四链体末端堆积配体 3
1.1.3 DNA G-四链体沟槽结合配体 5
1.2 药物配体与生物大分子的相互作用及选择性 5
1.2.1 药物配体与生物大分子的相互作用 5
1.2.2 药物配体与生物大分子的选择性 6
1.3 生物大分子计算机模拟方法 7
1.3.1 生物大分子的构建——同源模建方法及应用 7
1.3.2 分子对接方法及应用 10
1.3.3 分子力学和分子动力学原理与应用 14
参考文献 21
第2章 配体与平行型DNA G-四链体沟槽相互作用的理论研究 32
2.1 引言 32
2.2 Dist-A二聚体与［d（TGGGGT）］4序列G-四链体的动力学模拟 33
2.3 Dist-A二聚体与［d（GGGGGG）］4序列G-四链体复合物的动力学模拟 35
2.4 三层连续G-四集体鸟嘌呤碱基的电子性质 37
2.5 基于平行型DNA G-四链体沟槽的药物设计 39
参考文献 39
第3章 Dist-A及其衍生物与反平行型DNA G-四链体相互作用的分子动力学研究 41
3.1 引言 41
3.2 Dist-A及其衍生物B与反平行型端粒DNA G-四链体的分子对接 42
3.3 Dist-A及其衍生物B与反平行型端粒DNA G-四链体的动力学模拟 44
3.3.1 动力学模拟体系 44
3.3.2 Dist-A及其衍生物B在反平行型端粒DNA G-四链体宽沟槽方向上的动力学行为 44
3.3.3 Dist-A及其衍生物B在反平行型端粒DNA G-四链体中沟槽方向上的动力学行为 46
3.3.4 Dist-A及其衍生物B在反平行型端粒DNA G-四链体窄沟槽方向上的动力学行为 49
3.3.5 配体在不同位点的结合对沟槽宽度的影响 51
3.3.6 MM GBSA能量分析 53
参考文献 54
第4章 类固醇衍生物选择性识别端粒DNA G-四链体／B-DNA的分子动力学研究 56
4.1 引言 56
4.2 类固醇衍生物与杂化型端粒DNA G-四链体的分子对接 57
4.3 SteroidFG与杂化型端粒DNA G-四链体复合物动力学模拟 58
4.4 Steroid FG与B-DNA复合物动力学模拟 59
4.5 MM_PBSA能量计算 61
4.6 基于杂化型端粒DNA G-四链体沟槽的药物设计 63
参考文献 63
第5章 浙贝碱与端粒DNA G-四链体的分子动力学研究 65
5.1 引言 65
5.2 浙贝碱与端粒DNA G-四链体的分子对接 65
5.2.1 配体的选择 65
5.2.2 端粒DNA G-四链体的选择 66
5.2.3 分子对接 66
5.3 浙贝碱与端粒DNA G-四链体的分子动力学模拟 70
5.3.1 复合物动力学模拟体系及模拟时间 70
5.3.2 浙贝碱／1NP9（1:1）复合物的动力学模拟 71
5.3.3 浙贝碱／1NP9（2:1）复合物的动力学模拟 72
5.3.4 浙贝碱／1KF1复合物的动力学模拟 74
5.3.5 浙贝碱／143D复合物的动力学模拟 76
5.3.6 G-四链体的沟槽结构对浙贝碱结合的影响 77
5.3.7 G-四链体TTA环结构对浙贝碱结合的影响 79
5.3.8 浙贝碱与端粒酶G-四链体的自由能 80
第6章 螺旋烃M与高阶端粒DNA G-四链体的分子动力学模拟研究 82
6.1 引言 82
6.2 螺旋烃M与不同高阶端粒DNA G-四链体的分子对接 84
6.2.1 螺旋烃M分子结构 84
6.2.2 分子对接结果 84
6.3 高阶端粒DNA G-四链体的分子动力学模拟 85
6.3.1 二阶端粒DNA G-四链体及其复合物的动力学模拟 85
6.3.2 三阶端粒DNA G-四链体及其复合物的动力学模拟 90
6.4 高阶端粒DNA G-四链体的PCA分析 93
6.5 高阶端粒DNA G-四链体的均方根涨落值分析 94
6.6 螺旋烃M对二重复单元端粒DNA G-四链体结构的影响 96
6.7 螺旋烃M对三重复端粒DNA G-四链体结构的影响 97
参考文献 99
第7章 RNA适配子与NF-kB P50相互作用的分子动力学模拟研究 101
7.1 引言 101
7.2 29-nt RNA/P50复合物的分子动力学模拟 102
7.2.1 29-nt RNA/P50复合物分子动力学模拟的轨迹稳定性 102
7.2.2 复合物结构的波动性 102
7.2.3 RNA和P50的静电势 104
7.2.4 29-nt RNA与P50相互作用位点 104
7.2.5 P50单体分子动力学模拟的轨迹稳定性 106
7.2.6 P50单体结构的波动性 106
7.2.7 29-nt RNA/P50复合物体系自由能 107
7.3 自由29-nt RNA的构象动力学模拟 108
7.3.1 自由29-nt RNA分子动力学模拟的轨迹稳定性 108
7.3.2 自由29-nt RNA结构的波动性 108
7.3.3 自由29-nt RNA分子动力学模拟构象 109
7.3.4 自由29-nt RNA螺旋参数 110
7.4 突变RNA的构象动力学模拟 113
7.4.1 突变RNA分子动力学模拟轨迹的稳定性 113
7.4.2 突变RNA结构的波动性 113
7.4.3 突变RNA螺旋参数 114
7.4.4 自由29-nt RNA和突变RNA的自由能 116
参考文献 117