表观遗传学与精准医学PDF电子书下载

1 正常和疾病状态下的表观基因组学系统研究 1

1.1 表观遗传实验方法 2

1.1.1 DNA甲基化的研究方法 3

1.1.2 组蛋白修饰及DNA结合蛋白的研究方法 6

1.1.3 染色质可接近性的研究方法 8

1.1.4 染色质构象的研究方法 10

1.2 表观遗传组学数据的系统分析 13

1.2.1 组蛋白修饰 13

1.2.2 DNA甲基化 16

1.2.3 染色质开放性检测的高通量数据分析 18

1.2.4 基因组三维结构研究 21

1.2.5 表观基因组预测：通过DNA序列推测表观遗传状态 22

1.2.6 表观遗传数据库 23

1.2.7 国内表观遗传组学技术研究进展 24

1.3 表观遗传组学国际合作研究计划 25

1.3.1 DNA元件百科全书计划 26

1.3.2 美国国立卫生研究院的表观基因组路线图计划 27

1.3.3 欧盟的表观遗传学计划 28

1.3.4 国际人类表观基因组联盟科研合作蓝图 28

1.3.5 亚洲表观遗传项目 29

1.4 小结 29

参考文献 29

2 DNA甲基化调控与哺乳动物的发育 33

2.1 不同基因组区域的DNA甲基化 35

2.1.1 CpG岛 35

2.1.2 基因主体区 36

2.1.3 基因间隔区 36

2.2 DNA甲基化的基本机制 36

2.3 DNA去甲基化 38

2.4 读取DNA甲基化 40

2.5 DNA甲基化与其他表观遗传学机制间的联系 41

2.5.1 DNA甲基化与组蛋白修饰的联系 41

2.5.2 DNA甲基化与miRNA的联系 43

2.6 发育中的DNA甲基化 43

2.6.1 胚胎早期发育中的DNA甲基化 43

2.6.2 神经系统发育中的DNA甲基化 46

2.7 隔代表观遗传 48

2.7.1 表观遗传差异和获得性遗传 50

2.7.2 生殖系统的重编程 51

2.7.3 隔代表观遗传对人类健康的影响 52

2.8 小结 53

参考文献 54

3 DNA甲基化的化学与生物学基础 66

3.1 DNA甲基化 67

3.1.1 DNA甲基化的概念 67

3.1.2 DNA甲基化的分布与功能 69

3.2 DNA甲基化谱式的建立及维持 70

3.2.1 DNA甲基转移酶 70

3.2.2 哺乳动物DNA甲基转移酶的表达分布及功能研究 70

3.2.3 起始性DNA甲基化的发生机制 72

3.2.4 维持性DNA甲基化的发生机制 76

3.2.5 DNA甲基化的分析方法 77

3.3 DNA去甲基化 79

3.3.1 小鼠胚胎发育过程中的DNA甲基化重编程 80

3.3.2 DNA去甲基化的可能途径 82

3.4 TET蛋白与DNA氧化去甲基化 85

3.4.1 TET蛋白和5hmC的发现 85

3.4.2 5hmC在基因组上的分布 86

3.4.3 TET蛋白介导的DNA去甲基化 86

3.4.4 TET蛋白介导的氧化去甲基化的其他途径 87

3.4.5 TET蛋白及其介导的5mC氧化在发育过程中的功能 89

3.5 小结 92

参考文献 92

4 DNA甲基化与肿瘤的精准诊疗 96

4.1 概述 96

4.1.1 肿瘤特征性DNA甲基化异常的遗传学根源 99

4.1.2 DNA甲基化异常是肿瘤基因组DNA序列改变的机制之 100

4.1.3 DNA甲基化异常是肿瘤形成进程中的早发和频发事件 101

4.1.4 DNA甲基化是优点突出、应用潜力巨大的肿瘤诊断生物标志物 102

4.1.5 DNA甲基转移酶抑制剂与抗肿瘤治疗 104

4.2 发现肿瘤驱动性DNA甲基化的组学研究 105

4.3 肿瘤特征性DNA甲基化谱式的异常 110

4.4 DNA甲基化与肿瘤的精准诊断 112

4.4.1 亚硫酸氢盐处理类的技术 114

4.4.2 非亚硫酸氢盐处理类的技术 115

4.5 DNA甲基化分析与肿瘤精准诊断：机遇和挑战 115

4.6 展望 118

4.6.1 基因的转录状态与ctDNA为样本的肿瘤诊断 118

4.6.2 ctDNA的DNA甲基化分析方法的优化 119

4.7 小结 119

参考文献 120

5组蛋白修饰的化学与生物学基础 132

5.1 组蛋白修饰概述 132

5.2 组蛋白修饰的产生——书写器 134

5.3 组蛋白修饰的消除——擦除器 139

5.4 组蛋白修饰的识别——阅读器 142

5.5 组蛋白修饰及识别蛋白的发现与鉴定 147

5.6 组蛋白修饰的调控 149

5.6.1 组蛋白修饰间的交叉对话 149

5.6.2 组蛋白修饰对基因表达的影响 150

5.6.3 组蛋白修饰与染色质重塑 151

5.6.4 组蛋白修饰与DNA修复 151

5.7 组蛋白修饰与DNA修饰的交叉对话 152

5.8 小结 153

参考文献 154

6 表观遗传药物与疾病的精准治疗 158

6.1 表观遗传调控异常与疾病 158

6.1.1 DNA甲基化紊乱 159

6.1.2 组蛋白修饰异常 160

6.1.3 致癌组蛋白 163

6.1.4 染色质重塑因子紊乱 164

6.2 分子病因分类举例 165

6.2.1 DNA甲基化修饰的调控异常 165

6.2.2 组蛋白共价修饰的调控异常 166

6.2.3 染色质重塑的调控异常 169

6.3 表观遗传因子靶向药物的研发历史与现状 170

6.3.1 DNA甲基转移酶抑制药物 170

6.3.2 组蛋白去乙酰化酶抑制药物 175

6.3.3 组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶抑制药物 177

6.3.4 组蛋白乙酰化识别抑制药物 179

6.4 工具小分子和药物研发流程简介 180

6.5 表观遗传在精准医疗中应用的现状和展望 186

6.6 小结 187

参考文献 188

7 染色质的高级结构（一）：核小体与30nm染色质纤维 194

7.1 染色质结构概述 194

7.2 核小体的结构：染色质结构的基本结构单元 195

7.3 核小体的动态调控 196

7.4 染色质纤维的结构：30nm染色质的高精度结构 200

7.5 染色质纤维结构的动态调控 203

7.5.1 连接组蛋白H1 203

7.5.2 组蛋白变体 205

7.5.3 染色质修饰 206

7.5.4 染色质结合蛋白 206

7.6 细胞核内染色质纤维结构与功能 207

7.6.1 细胞核内30nm染色质纤维结构 207

7.6.2 细胞核内染色质纤维结构的动态调控 209

7.7 染色质结构与精准医学 215

7.7.1 染色质结构与肿瘤和其他疾病的诊断 215

7.7.2 染色质结构与肿瘤起源和转移 217

7.7.3 染色质结构与肿瘤的治疗 218

7.7.4 核小体定位指纹与肿瘤自身免疫病的临床诊断 219

7.8 小结 220

参考文献 221

8染色质的高级结构（二）：三维基因组学与精准医学 227

8.1 基因组结构和功能的联系 227

8.2 基因组结构简介 229

8.3 研究基因组三维结构的方法 233

8.3.1 基因组三维构象捕获的荧光显微实验方法 233

8.3.2 染色体构象捕获技术 235

8.4 三维基因组数据处理、结构识别以及三维建模 241

8.5 三维基因组学的初步应用 248

8.5.1 Hi-C技术的应用：区室结构和拓扑结构域 248

8.5.2 ChIA-PET技术的应用 251

8.5.3 基因组三维结构与基因组组装 254

8.5.4 基因组三维结构与功能 254

8.6 三维基因组学和精准医学 256

8.6.1 基因组三维结构与疾病的关系 256

8.6.2 基因组三维结构与疾病相关全基因组关联分析位点的目标基因 257

8.7 小结 259

参考文献 260

9 基因组的暗物质：长非编码RNA 269

9.1 长非编码RNA的分类与新型非编码RNA的发现 270

9.1.1 含有poly（A）尾的长非编码RNA 271

9.1.2 新型非编码RNA的发现：无poly（A）尾的长非编码RNA 273

9.2 长非编码RNA的生物学功能 277

9.2.1 基因表达调控 277

9.2.2 生长发育调控 279

9.2.3 长非编码RNA与疾病 281

9.3 长非编码RNA的作用机制 282

9.3.1 长非编码RNA作为信号分子 282

9.3.2 长非编码RNA作为诱饵分子 283

9.3.3 长非编码RNA作为向导分子 284

9.3.4 长非编码RNA作为支架分子 285

9.3.5 长非编码RNA通过RNA-RNA相互作用调控基因表达 286

9.4 非编码RNA研究技术 288

9.4.1 非编码RNA的鉴定技术手段 288

9.4.2 非编码RNA功能研究的技术手段 290

9.4.3 非编码RNA作用机制研究的技术手段 292

9.5 小结 294

参考文献 295

10 非编码RNA与恶性肿瘤的精准诊疗 297

10.1 非编码RNA在恶性肿瘤发生发展中的作用及分子机制 297

10.1.1 非编码RNA在恶性肿瘤中异常表达 298

10.1.2 非编码RNA在恶性肿瘤发生发展过程中的作用及分子机制 299

10.2 非编码RNA在恶性肿瘤诊断中的意义及应用 301

10.2.1 非编码RNA的特征及其在恶性肿瘤诊断中的意义 301

10.2.2 非编码RNA在恶性肿瘤早期诊断中的应用 303

10.2.3 非编码RNA在肿瘤鉴别诊断中的应用 306

10.2.4 非编码RNA在恶性肿瘤诊断中的问题和展望 306

10.3 非编码RNA在恶性肿瘤进展预测中的意义及应用 307

10.3.1 非编码RNA在恶性肿瘤进展中的作用和分子机制 307

10.3.2 非编码RNA在恶性肿瘤侵袭和转移预测中的应用 309

10.3.3 非编码RNA在恶性肿瘤复发和预后预测中的应用 310

10.4 非编码RNA在恶性肿瘤分型中的意义及应用 312

10.4.1 非编码RNA在恶性肿瘤分型中的意义 312

10.4.2 miRNA作为恶性肿瘤分型的分子标志物 313

10.4.3 长非编码RNA作为恶性肿瘤分型的分子标志物 314

10.5 非编码RNA在恶性肿瘤疗效监测中的意义及应用 315

10.5.1 非编码RNA作为化疗耐药的分子标志物 316

10.5.2 非编码RNA作为靶向药物的分子标志物 317

10.5.3 非编码RNA在放射治疗疗效监测中的应用 318

10.5.4 非编码RNA在术前术后疗效监测中的应用 319

10.6 非编码RNA在恶性肿瘤治疗中的意义及应用 320

10.6.1 miRNA在恶性肿瘤治疗中的应用 320

10.6.2 其他非编码RNA在恶性肿瘤治疗中的应用研究 321

10.6.3 非编码RNA在恶性肿瘤治疗中的策略及问题 322

10.7 非编码RNA的常用检测方法与技术 323

10.7.1 RNA印迹法 323

10.7.2 RNA原位杂交 324

10.7.3 实时荧光定量PCR 324

10.7.4 微阵列芯片 325

10.7.5 高通量RNA测序 326

10.7.6 纳米孔单分子技术 326

10.8 小结 326

参考文献 327

11 RNA修饰与疾病的精准诊疗 332

11.1 RNA化学修饰类型 332

11.1.1 mRNA的甲基化修饰 333

11.1.2 tRNA的甲基化修饰 336

11.1.3 rRNA的甲基化修饰 336

11.1.4 snRNA的甲基化修饰 337

11.1.5 miRNA/piRNA的甲基化修饰 337

11.2 RNA甲基化修饰酶及调控蛋白 337

11.2.1 m6A的甲基化修饰酶及调控蛋白 338

11.2.2 m5C的甲基化修饰酶及调控蛋白 341

11.2.3 m1A的甲基化修饰酶及调控蛋白 343

11.2.4 假尿嘧啶的甲基化修饰酶及调控蛋白 343

11.2.5 m6Am的甲基化修饰酶及调控蛋白 344

11.3 RNA化学修饰的检测技术 344

11.3.1 RNA修饰的定量检测技术 344

11.3.2 RNA修饰的定点检测技术 346

11.3.3 RNA修饰的高通量测序技术 347

11.4 RNA化学修饰的分布规律 358

11.4.1 m6A修饰的分布规律 358

11.4.2 m5C修饰的分布规律 361

11.4.3 m1A修饰的分布规律 362

11.4.4 假尿嘧啶修饰的分布规律 363

11.5 RNA化学修饰在RNA加工过程中的调控功能 365

11.5.1 m7G修饰在RNA加工过程中的调控功能 365

11.5.2 Nm修饰在RNA加工过程中的调控功能 366

11.5.3 m2G和m3G修饰在RNA加工过程中的调控功能 366

11.5.4 m6A修饰在RNA加工过程中的调控功能 366

11.5.5 m5C修饰在RNA加工过程中的调控功能 370

11.5.6 m1A修饰在RNA加工过程中的调控功能 371

11.5.7 假尿嘧啶修饰在RNA加工过程中的调控功能 371

11.5.8 m6Am修饰在RNA加工过程中的调控功能 372

11.6 RNA化学修饰的生理病理效应 372

11.6.1 m6A调控发育 372

11.6.2 m6A与配子发生 373

11.6.3 m6A与细胞重编程 374

11.6.4 m6A与生物节律 375

11.6.5 m6A与细胞分裂 375

11.6.6 m6A与母体－合子过渡 376

11.6.7 m6A与lncRNA XIST介导的转录抑制 376

11.6.8 m6A与果蝇性别决定 376

11.6.9 m6A与癌症 377

11.6.10 m6A与RNA病毒感染 377

11.6.11 m6A与DNA损伤修复 377

11.6.12 假尿嘧啶与人类疾病 378

11.7 小结 379

参考文献 379

12表观遗传介导的细胞命运改变和再生医学 385

12.1 体细胞重编程和表观遗传学 387

12.1.1 基本的体细胞重编程 388

12.1.2 组蛋白修饰对重编程的不同影响 389

12.1.3 DNA甲基化与重编程 392

12.1.4 染色体组蛋白变体 394

12.1.5 染色质重塑复合物和组蛋白分子伴侣对重编程的影响 395

12.2 干细胞分化和表观遗传学 397

12.2.1 DNA甲基化与干细胞定向诱导分化 398

12.2.2 染色质状态与干细胞定向诱导分化 399

12.2.3 非编码RNA和干细胞定向诱导分化 400

12.3 谱系重编程和表观遗传学 403

12.4 小结 404

参考文献 405

13表观遗传重编程与疾病的精准治疗 408

13.1 表观遗传重编程的方法与机制 408

13.1.1 体细胞核移植 408

13.1.2 诱导性多能干细胞 412

13.1.3 细胞转分化 416

13.2 表观遗传重编程介导的精准治疗 419

13.2.1 细胞重编程在疾病发生机制研究中的应用 419

13.2.2 细胞重编程在药物筛选中的应用 425

13.2.3 细胞重编程在再生医学中的应用 428

13.3 小结 431

参考文献 432

14中医药理论与实践的表观遗传学基础 437

14.1 中医药学与表观遗传学的联系 437

14.2 中医学证候理论与表观遗传学 438

14.3 中药复方及其有效成分的表观遗传学机制 439

14.3.1 传统中药复方的表观遗传学作用机制 440

14.3.2 中药有效成分的表观遗传学作用机制 441

14.3.3 对于中药药性的表观遗传学研究 443

14.4 中医针灸的表观遗传学研究 443

14.5 现有中医药表观遗传学研究的不足和展望 444

14.6 小结 445

参考文献 445

索引 448