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第一章　临床药物代谢动力学导论 1

第一节　临床药物代谢动力学的主要研究内容 1

一、评价新药临床药物代谢动力学 1

二、预测药物制剂的临床疗效和验证制剂的质量 2

三、指导临床安全、有效和合理用药 3

四、体内药物及其代谢物分析方法 3

第二节　临床药物代谢动力学课程的学习要求 4

第三节　临床药物代谢动力学课程的主要参考资料 4

第二章　药物的体内过程 6

第一节　药物分子的跨膜转运 6

一、生物膜的结构与功能 6

二、药物转运方式 7

三、影响药物通过生物膜的因素 10

第二节　药物的吸收 10

一、消化道吸收 10

二、影响药物自消化道吸收的因素 11

三、注射部位的吸收 13

四、呼吸道吸收 13

五、皮肤和黏膜吸收 14

第三节　药物的分布 14

一、组织血流量 14

二、药物的组织亲和力 14

三、血浆蛋白结合 15

四、体液的pH和药物的理化性质 16

五、体内屏障 16

第四节　药物的生物转化 17

一、生物转化方式 17

二、药物生物转化的主要酶系 18

三、影响药物生物转化因素 20

第五节　药物的排泄 21

一、肾排泄 21

二、胆汁排泄 22

三、肠道排泄 23

四、其他途径的排泄 23

第三章　药物代谢动力学模型 24

第一节　房室模型 24

一、概述 24

二、一室开放模型 24

三、多室模型 32

四、药物动力学模型的判别 36

第二节　统计矩理论及其在药物动力学中的应用 36

一、概述 36

二、统计矩参数及其在药物动力学中的意义 37

三、参数的计算 37

四、统计矩解析的实例 38

第三节　非线性药物动力学 39

一、一室模型静脉注射非线性消除 39

二、一室模型静脉滴注非线性消除 40

第四节　生理学药物动力学模型 41

一、概述 41

二、清除率概念 41

三、药物在单个组织中的行为 42

四、生理学模型的应用 43

第五节　药物动力学／药效动力学联合模型 45

一、血药浓度与药效的关系 45

二、治疗浓度范围 46

三、梯度反应中血药浓度与药效的几种关系曲线 46

四、表述血药浓度与药理反应之间关系的公式 47

五、药物动力学／药效动力学联合模型 48

第六节　药物代谢产物动力学模型 52

第四章　群体药物动力学 56

第一节　概述 56

第二节　群体药物动力学模型中的两大类因素 56

一、固定效应因素 56

二、随机效应因素 57

第三节　药物动力学中的常用研究方法 58

一、简单合并数据法或简单平均数据法 59

二、标准两步法 59

三、药物动力学研究中常用的曲线拟合方法 59

第四节　群体药物动力学模型 60

一、个体内模型 60

二、个体间模型 60

三、群体模型 61

四、群体药物动力学的特点（NONMEM法） 61

第五节　群体药物动力学中的模型化过程 61

一、结构模型的建立 61

二、模型化的一般过程 62

三、群体模型的建立 63

四、最终模型的验证 64

第六节　群体药物动力学应用实例 65

一、健康志愿者的背景分析 65

二、血浆药物浓度数据与结构模型的选择 66

三、相关因素的加入及模型优化 68

四、模型的验证 71

第五章　临床药物代谢动力学与药物相互作用 74

第一节　药物吸收过程的相互作用 75

一、直接理化作用 75

二、间接作用 76

第二节　药物分布过程的相互作用（蛋白结合等） 79

一、血浆蛋白结合与替代作用 79

二、改变脑内分布的相互作用 83

第三节　药物代谢性相互作用 83

一、介导药物代谢性相互作用的酶 84

二、酶的诱导作用 85

三、对酶的抑制作用 86

四、药物代谢性相互作用的影响因素 87

五、避免临床结果不利的代谢性相互作用 89

六、利用对临床有益的代谢性相互作用 90

七、生理介导的药物代谢性相互作用 91

第四节　药物排泄过程的相互作用 92

一、胆汁排泄过程的相互作用 92

二、肾脏排泄过程的相互作用 92

第五节　药物相互作用预测 94

一、新药上市前缺乏代谢研究和相互作用预测的典型案例 94

二、药物代谢性相互作用预测 95

三、转运环节药物相互作用的预测 106

第六节　天然产物、食物与药物的相互作用 106

一、天然产物与药物的相互作用 107

二、食物—药物相互作用 109

第六章　遗传药理学与临床药物代谢动力学 112

第一节　概述 112

一、遗传药理学的定义及相关概念 112

二、遗传药理学的起源及发展 113

三、遗传药理学与临床药物代谢动力学 113

第二节　药物代谢酶的遗传变异与临床药物代谢动力学 114

一、CYP2D6遗传变异与临床药物代谢动力学 114

二、CYP2C19遗传变异与临床药物代谢动力学 116

三、N-乙酰化转移酶遗传变异与临床药物代谢动力学 117

第三节　药物转运蛋白的遗传变异与临床药物代谢动力学 118

一、有机阴离子转运多肽 119

二、有机阴离子转运体 120

三、有机阳离子转运体 120

四、多药耐药蛋白 120

五、多药耐药相关蛋白 121

六、乳腺癌耐药蛋白 122

七、胆盐外排泵 122

第四节　血浆药物结合蛋白遗传变异与临床药物代谢动力学 122

一、人血清类粘蛋白 122

二、白蛋白 123

第七章　特殊人群临床药物代谢动力学特征 125

第一节　儿童临床药物代谢动力学 125

一、新生儿用药 125

二、学龄期前后的儿童用药 128

第二节　老年人的临床药物动力学 131

一、老年人的药动学特点 131

二、老年人用药的一般原则 132

第三节　妊娠与哺乳期妇女的临床药动学 133

一、妊娠期用药 133

二、哺乳期用药 138

三、哺乳期合理用药原则 140

第四节　特殊嗜好人群的临床药物代谢动力学 140

一、吸烟者的临床药物代谢动力学 140

二、饮酒者的临床药物代谢动力学 142

三、药物影响乙醇的药物代谢动力学 143

四、乙醇与药物的药效学相互作用 143

第八章　疾病状态下的临床药物代谢动力学特征 146

第一节　肝脏功能异常时人体临床药物代谢动力学 146

一、CYP含量和活性下降 146

二、肝清除率下降 147

三、药物与血浆蛋白结合率降低 148

四、肝血流量减少 149

五、首关效应低下和生物利用度增加 149

六、肝疾患用药时的注意事项 150

第二节　肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学 150

一、评价肾功能的指标 150

二、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化 151

三、肾功能不全时给药方案的调整 155

第三节　充血性心力衰竭和心肌梗死的药物代谢动力学 157

一、充血性心力衰竭时药物代谢动力学的改变 157

二、心肌梗死时药物代谢动力学的改变 159

三、充血性心力衰竭和心肌梗死时用药的注意事项 160

第四节　内分泌疾病的药物代谢动力学 160

一、甲状腺疾病的药物代谢动力学 160

二、糖尿病的药物代谢动力学 162

第五节　其他 163

一、肥胖者的药物代谢动力学改变 163

二、肥胖者用药的注意事项 164

三、癌症患者的药物代谢动力学改变 164

第九章　基于临床药物代谢动力学的给药方案设计 165

第一节　概述 165

一、血药浓度与药理效应 165

二、“治疗窗”的概念 166

第二节　恒速给药方案 168

一、血药浓度与时间的关系 168

二、稳态浓度（坪值） 169

三、达稳态浓度所需时间 170

四、同时快速静注与静脉滴注给药 171

五、快速滴注与慢速滴注给药 172

六、滴注速度的改变 172

第三节　多剂量给药方案 173

一、多剂量给药的血药浓度 174

二、多剂量给药的稳态浓度 174

三、达稳态浓度某一分数的时间 176

四、稳态时体内浓度的蓄积程度与波动情况 176

五、稳态平均血药浓度 177

六、多剂量给药方案中首剂量与维持剂量的关系 178

七、间歇性静脉滴注 179

第四节　时辰药物代谢动力学与临床用药 180

一、时辰药物代谢动力学的机制和意义 181

二、时辰药物代谢动力学参数间的相互影响 182

三、时辰药物代谢动力学与时辰药效学的关系 183

四、时辰药物代谢动力学与时间毒性的关系 184

五、时辰药物代谢动力学的应用 184

第五节　给药方案个体化 186

一、影响个体化给药的因素 186

二、给药个体化的基本程序 187

第十章　治疗药物监测 188

第一节　治疗药物监测的药物代谢动力学基础 188

一、量效关系与浓效关系 188

二、血药浓度与药效的相关模式 189

三、血药浓度影响因素 190

第二节　治疗药物监测的应用原则 192

一、监测的药物范围 192

二、取样时间的选择 194

三、测定浓度的选择 195

四、分析方法的选择 196

第三节　治疗药物监测与临床用药 199

一、TDM与给药方案个体化 199

二、TDM结果的具体应用 201

第十一章　新药的临床药物代谢动力学评价 206

第一节　新药临床药物代谢动力学评价的目的与内容 206

一、新药临床药物代谢动力学研究的目的和意义 206

二、临床试验应遵循的原则 206

第二节　新药临床药物代谢动力学评价的基本方法与实验设计 207

一、实验前的准备工作 207

二、健康志愿者体内药物代谢动力学研究 208

第三节　药物制剂人体生物利用度与生物等效性评价 215

一、普通药物制剂生物利用度和生物等效性评价 215

二、生物利用度及生物等效性试验原则和方法 218

三、生物等效性评价的统计学方法 221

第四节　缓（控）释制剂的生物等效性评价 226

一、缓（控）释制剂生物等效性评价的实验内容 226

二、缓（控）释制剂的其他评价方法 228

第十二章　体内药物分析方法 230

第一节　分析样本的种类、特性、采集与储藏 230

一、样品的种类 230

二、样品的储存 232

第二节　生物样品的预处理方法 232

一、生物样品处理方法选择的一般原则 232

二、生物样品中蛋白质的处理 234

三、生物样品中待测组分的浓集 234

四、生物样品中待测组分的衍生化 234

第三节　药物分离提取方法 236

第四节　常用分析方法 239

一、气相色谱法 239

二、高效液相色谱法 242

三、色谱-质谱联用技术 246

四、免疫分析法 253

五、微生物法 255

第五节　体内药物分析方法的建立与质量控制 256

一、体内药物分析方法建立 256

二、体内药物分析的质量控制 258

第六节　药物代谢物的发现与结构测定 264

第十三章　临床药物代谢动力学实验室质量管理 265

第一节　临床药物代谢动力学实验室管理及其质量管理概述 265

一、临床药物代谢动力学实验室管理 265

二、临床药物代谢动力学实验室质量管理体系 265

第二节　临床药物代谢动力学实验室质量控制 266

一、设施与环境 267

二、人员培训及其评价 267

三、标本的提交和处理程序 267

四、仪器、试剂、质控物和校准物 267

五、设备的维护与校准 268

六、文件和文件管理 268

七、校准和校准检测 274

八、室内质量控制 274

第三节　质量保证 275

一、质量保证诸要素 275

二、实行全过程质量控制 276

第四节　实验室认可和认可标准 277

一、实验室认可的基本概念 277

二、国际实验室认可工作的发展 277

三、我国实验室认可 277

附录 279

附录一　常用药物的临床药物代谢动力学参数 279

附录二　常用药物的治疗浓度、中毒浓度及致死浓度 286

附录三　生物等效性试验志愿受试者知情同意书式样 287

附录四　临床药物代谢动力学相关的数据库和网站 289

附录五　药物代谢动力学软件简介 290

中英文索引 296