药物传递 原理与应用PDF电子书下载

第1章 影响新药开发性的因素：概述 1

1.1 制药工业面临的问题和挑战 1

1.2 影响开发性的因素 3

1.2.1 商业目的 3

1.2.2 药物化学家的工作 4

1.2.3 在动物模型上的评价 4

1.2.4 药动学和药物代谢 4

1.2.5 为药物产品的制备所做的准备 5

1.2.6 开发性标准的标志 6

1.3 影响开发性的药物传递因素 7

参考文献 8

第2章 口服药物传递的生理、生物化学和化学屏障 10

2.1 前言 10

2.2 药物传递的生理屏障 10

2.2.1 细胞旁路 11

2.2.2 跨细胞途径 13

2.3 药物传递的生物化学屏障 13

2.3.1 代谢酶 13

2.3.2 转运子和外排泵 14

2.4 药物传递的化学屏障 15

2.4.1 氢键形成能力 15

2.4.2 其他性质 15

2.5 增强药物跨生物屏障转运的药物修饰 15

2.5.1 前药和结构修饰 15

2.5.2 处方 16

2.6 结论 16

参考文献 16

第3章 中枢神经系统的药物传递途径 19

3.1 简介 19

3.1.1 中枢神经系统（CNS）药物传递的重要性 19

3.1.2 CNS药物传递的细胞屏障 19

3.1.3 增加药物脑穿透的一般方法 20

3.2 药物脑部直接给药 20

3.2.1 脑内给药 20

3.2.2 鞘内给药 21

3.2.3 鼻腔给药 21

3.3 破坏BBB 22

3.3.1 渗透剂 22

3.3.2 缓激肽类似物 23

3.3.3 烷基甘油 24

3.4 BBB跨细胞传递途径 24

3.4.1 被动扩散 24

3.4.2 BBB内部导向传递系统 26

3.4.3 BBB的囊泡转运 28

3.4.4 BBB药物外排转运系统 29

3.5 总结 32

参考文献 32

第4章 物理化学性质、处方设计和药物传递 40

4.1 前言 40

4.2 物理化学性质 41

4.2.1 溶解度 41

4.2.2 稳定性 43

4.3 处方设计 44

4.3.1 制剂过程 45

4.3.2 药物的物理化学性质对处方设计的影响 45

4.3.3 其他事项 45

4.4 药物传递 46

4.4.1 释放持续时间 46

4.4.2 给药部位 47

4.4.3 给药方法 47

4.5 结论 48

参考文献 48

第5章 靶向生物利用度：药物传递中药物动力学与药效学问题的新观点 51

5.1 前言 51

5.2 药物发现和开发中药物动力学／药效学（PK/PD）的目标 51

5.3 药物作用差异性的产生部位 51

5.4 测定特定部位药物浓度的新方法 52

5.5 机理分析和黑匣子PK/PD分析 53

5.6 机理性PK/PD模型的例子 54

5.7 总结 56

参考文献 56

第6章 系统前代谢和首过代谢 58

6.1 前言 58

6.2 Ⅰ相酶系统 58

6.2.1 酯酶或酰胺酶 58

6.2.2 细胞色素P450酶 59

6.2.3 含黄素的单氧化物酶 60

6.3 Ⅱ相酶系统 60

6.3.1 葡萄糖醛酸转移酶 60

6.3.2 硫转移酶 61

6.4 其他酶 61

6.5 转运子 62

6.6 研究首过代谢的方法 62

6.6.1 总则 62

6.6.2 研究首过代谢的体外方法 62

6.6.3 人体清除率预测 62

6.6.4 研究首过代谢的体内方法 64

6.6.5 筛选策略 64

6.6.6 研究首过代谢的计算机方法 66

6.7 新化学实体清除性质优化的理性思考 66

6.8 总结 66

参考文献 67

第7章 药物转运研究的细胞培养模型 72

7.1 前言 72

7.2 一般考虑 72

7.3 肠上皮组织 74

7.3.1 肠上皮屏障 74

7.3.2 肠上皮细胞培养模型 74

7.4 血-脑屏障（BBB） 75

7.4.1 血-脑内皮屏障 75

7.4.2 血-脑屏障细胞培养模型 76

7.5 鼻和肺上皮组织 77

7.5.1 呼吸道上皮屏障 77

7.5.2 鼻上皮屏障和细胞培养模型 77

7.5.3 呼吸道上皮屏障和细胞培养模型 78

7.5.4 肺泡上皮屏障和细胞培养模型 78

7.6 眼上皮和内皮屏障 79

7.6.1 角膜上皮屏障和细胞培养模型 79

7.6.2 血液-视网膜上皮屏障和细胞培养模型 79

7.7 胎盘屏障 80

7.7.1 合胞滋养层屏障 80

7.7.2 合胞滋养层屏障和细胞培养模型 80

7.8 肾上皮组织 81

7.8.1 肾上皮屏障 81

7.8.2 肾上皮细胞培养模型 81

7.9 结论 82

参考文献 82

第8章 药物传递的前药方法 88

8.1 前言 88

8.2 基本概念：定义与应用 88

8.2.1 增加亲脂性以提高系统生物利用度 88

8.2.2 缓释前药系统 90

8.2.3 增强胃肠道耐受性 91

8.2.4 改善口感 91

8.2.5 减少胃肠吸收 91

8.2.6 增加水溶性 92

8.2.7 组织靶向与作用部位活化 92

8.3 前药设计思想 95

8.4 针对不同官能团的前药 97

8.4.1 含羧基或羟基化合物的酯类前药 97

8.4.2 含酰胺、酰亚胺及其他酸性-NH化合物的前药 99

8.4.3 胺类药物的前药 101

8.4.4 含羰基化合物的前药 104

8.5 药物释放与活化机制 107

8.5.1 线性自发降解反应促进多级释放 107

8.5.2 分子内环化反应促进多级释放 109

8.5.3 通过分子内环化形成环状药物的多级激活 111

8.6 前药和知识产权——两桩法庭案例 112

参考文献 113

第9章 受体介导的药物传递 117

9.1 前言 117

9.2 用于药物传递的受体的选择 118

9.2.1 特异性 119

9.2.2 受体内化／再循环 119

9.3 配体药物耦联物的设计：连接基的化学 120

9.4 配体的选择 121

9.4.1 治疗药物的选择 121

9.5 叶酸介导的药物传递 122

9.5.1 FR在肿瘤组织中的表达 122

9.5.2 叶酸受体在正常组织中的表达 123

9.5.3 叶酸介导药物传递的应用 123

9.6 结论 127

参考文献 128

第10章 蛋白和多肽药物的口服传递 133

10.1 前言 133

10.2 用处方手段克服生理障碍 134

10.2.1 酶抑制剂 134

10.2.2 吸收促进剂 134

10.2.3 化学修饰 136

10.3 通过化学修饰提高降钙素和胰岛素的口服活性 136

10.4 结论 138

参考文献 138

第11章 代谢活化和药物靶向 142

11.1 前言 142

11.2 靶向肿瘤的抗癌前药及其生化基础 142

11.2.1 基于肿瘤缺氧的活化抗癌前药 143

11.2.2 基于肿瘤蛋白酶的活化前药 150

11.2.3 基于肿瘤组织中酶活性提高的肿瘤活化前药 157

11.3 抗体和基因导向酶前药疗法（ADEPT和GDEPT） 162

11.3.1 ADEPT 163

11.3.2 GDEPT 166

11.4 总结 167

参考文献 168

第12章 超声介导的药物传递 174

12.1 前言 174

12.2 背景 174

12.2.1 声音的基本物理学 174

12.2.2 超声的医药学应用发展史 175

12.2.3 超声在药物传递中的治疗应用 176

12.3 超声在药物传递中的应用 176

12.3.1 化疗药 176

12.3.2 血栓溶解药 181

12.3.3 蛋白质 183

12.3.4 基因药物 185

12.4 超声造影剂 186

12.4.1 超声造影剂作为成像剂 186

12.4.2 靶向超声造影剂 187

12.4.3 超声造影剂在血栓溶解中的作用 188

12.4.4 超声造影剂在基因治疗中的作用 189

12.5 结论 190

参考文献 190

第13章 药物传递中的聚阳离子肽和蛋白：聚焦非经典转运 198

13.1 前言 198

13.2 目前应用的载体 199

13.2.1 VP22 199

13.2.2 成纤维细胞生长因子 200

13.2.3 HIV-1Tat 200

13.2.4 同源异型蛋白：穿膜肽（Penetratin） 201

13.2.5 细胞渗透肽（Cell-Penetrating Peptides） 201

13.3 应用：载体构建 202

13.3.1 质粒表达 203

13.3.2 直接合成 203

13.4 作用机制：当前理论 203

13.4.1 共性 204

13.4.2 转运机制 206

13.4.3 摄取和分泌的其他参与者 209

13.4.4 可能的假象和其他考虑 209

13.5 结论 210

参考文献 210

第14章 基因治疗和基因传递 218

14.1 前言 218

14.2 DNA与细胞的相互作用 219

14.2.1 负电荷介导的摄取 219

14.2.2 免疫细胞活化 220

14.3 基因传递方法 220

14.3.1 质粒DNA传递的基本原理 220

14.3.2 载体复合物 221

14.3.3 裸质粒DNA 222

14.4 结论 224

参考文献 224

第15章 多肽、蛋白和单克隆抗体药物的注射剂处方：商品化发展概述 229

15.1 生物药物注射给药剂型的发展 229

15.1.1 前言 229

15.2 新型注射处方和蛋白、多肽和单克隆抗体药物的替代传递系统 236

15.2.1 前言 236

15.2.2 新型传递系统的选择 236

15.2.3 需克服的障碍 237

15.3 总结 237

参考文献 238

第16章 肺部药物传递：药物的化学和气雾技术 240

16.1 前言 240

16.2 气溶胶技术 240

16.2.1 微粒制备 240

16.2.2 抛射剂驱动定量吸入器 241

16.2.3 干粉吸入器 241

16.2.4 喷雾器 241

16.3 疾病治疗 243

16.3.1 哮喘 243

16.3.2 肺气肿 245

16.3.3 囊肿性纤维化 246

16.3.4 其他局部治疗药物 246

16.3.5 全身治疗药物 247

16.4 处方中的变量 247

16.4.1 辅料 247

16.4.2 相互作用 248

16.4.3 稳定性 249

16.5 展望 250

16.6 结论 250

参考文献 250

第17章 抗体介导的药物传递 253

17.1 前言 253

17.2 抗体药物动力学 254

17.3 抗体导向的药物传递：治疗性免疫结合物 254

17.3.1 放射免疫结合物 255

17.3.2 免疫毒素结合物 256

17.3.3 药物免疫结合物 257

17.3.4 抗体导向酶前药疗法（ADEPT） 258

17.4 未来挑战和机遇：抗体导向的细胞内药物传递 259

17.4.1 蛋白转导域 259

17.4.2 脂质体载体 259

17.4.3 抗体介导的易位 260

17.4.4 协助细胞内抗体传递的新靶分子的确证 260

17.5 结论 260

参考文献 261

第18章 药物排泄中的外排转运子 265

18.1 前言 265

18.2 P-糖蛋白（P-gp） 266

18.3 多药耐药相关蛋白（MRP） 270

18.4 乳腺癌抵抗蛋白（BCRP） 273

18.5 其他外排转运子（MDR3,BSEP） 275

18.6 结论 276

参考文献 276

第19章 脂质体：药物传递工具 289

19.1 前言 289

19.2 普通脂质体 289

19.3 稳定型脂质体 291

19.3.1 空间稳定脂质体 291

19.3.2 聚合稳定囊泡 292

19.3.3 古细菌膜脂类及其类似物 292

19.4 阳离子脂质体 294

19.5 触发释放功能型脂质体 295

19.5.1 热敏脂质体 295

19.5.2 pH敏感脂质体 295

19.5.3 光敏脂质体 297

19.5.4 氧化还原触发脂质体 297

19.6 靶向传递 298

19.7 结论 299

参考文献 300

第20章 药物传递研究中的规定和知识产权问题 305

20.1 前言 305

20.2 药物传递研究进展 305

20.3 目前针对药物的专利制度 306

20.4 药物申请专利的策略 306

20.5 涉及药物传递专利的问题 307

20.5.1 口服药物传递的专利 307

20.5.2 前药专利 308

20.6 结论 309

参考文献 309

索引 310