中药成分的胃肠转运与剂型设计PDF电子书下载

第一章　发展中药成分的生物药剂学分类系统 1

第一节　生物药剂学分类系统 1

一、基本概念 1

1．定义 1

2．分类 1

二、生物药剂学分类系统的意义 2

第二节　生物药剂学分类系统的理论及实验基础 3

一、溶解度、肠渗透性与吸收的关系 3

二、药物的体外溶出与肠内释放 4

三、体内外相关性 6

四、溶出度与渗透系数 7

1．溶出介质的选择 7

2．肠渗透性数据的估计 7

第三节　基于生物药剂学分类系统的新药生物豁免原则 9

一、FDA生物豁免技术指导原则 9

二、生物豁免研究的一般技术要求 10

1．溶解度测定 10

2．药物的溶出特征及其溶出行为的相似性 10

3．肠渗透性测定 10

4．肠道外排转运蛋白的影响 10

5．胃肠道不稳定性 11

6．肠渗透性试验方法的适应性 11

三、生物豁免原则适用的范围 12

四、对生物药剂学分类系统判定标准的发展 13

1．溶解度 13

2．溶出度 13

3．体内外相关性 14

4．生物豁免药物的类型 15

五、食物与药物相互作用的研究 15

第四节　生物药剂学分类系统的发展 16

一、生物药剂学药物配置分类系统 16

1．定义与分类标准 16

2．BDDCS与BCS结合预测药物消除途径 18

3．对转运器-酶相互作用的预测 18

4．对高脂食物与肠转运器相互作用的预测 19

二、其他发展中的生物药剂学分类系统 20

1．定量生物药剂学分类系统（QBCS） 20

2．PCS分类系统 20

第五节 中药成分的生物药剂学分类系统 21

一、研究中药成分生物药剂学分类系统的意义 21

二、中药成分生物药剂学分类系统研究的内容 22

1．吸收机制研究 22

2．吸收部位研究 23

3．胃肠蠕动的影响 23

4．肠内代谢及肠壁细胞代谢 24

5．外排蛋白在吸收过程中的作用 24

6．剂型因素对转运的影响 24

三、对发展中药成分生物药剂学分类系统的展望 25

参考文献 26

第二章　药物的吸收和代谢 29

第一节 胃肠生理特点与药物吸收 30

一、胃肠道的生理特点 30

1．胃及其生理功能 30

2．小肠及其生理功能 32

3．大肠及其生理功能 34

二、影响药物吸收的生理因素 35

1．药物在胃肠道的吸收过程 35

2．胃肠道液体的成分和特性 36

3．胃排空 36

4．通过小肠 37

5．通过大肠 37

6．肠肝循环与肠肠循环 37

7．血流 39

8．胃肠淋巴系统、派伊尔结和M细胞 39

第二节　药物的胃肠吸收及转运机制 41

一、药物的细胞间转运和细胞内转运 41

二、药物通过生物膜的转运机制 42

1．转运机制的分类 42

2．膜转运的动力学特征 44

三、胃肠道转运器 45

1．药物内流转运器 45

2．药物外排转运器 54

第三节　系统前代谢和肠肝首过效应 64

一、胃和肠腔中的代谢 65

二、肠壁和肝脏的代谢 65

1．Ⅰ相酶系统 65

2．Ⅱ相酶系统 69

第四节　剂型对改善吸收和代谢的作用 72

一、前药和药物结合物 73

1．经典前药设计 73

2．靶向前药设计 74

二、口服剂型设计的原理 75

1．利用药物代谢或外排的饱和现象 75

2．利用代谢酶或外排转运器的抑制剂 76

3．利用具有酶或外排泵抑制作用的辅料 77

4．利用脂质制剂 78

三、非胃肠道给药剂型的应用 81

参考文献 82

第三章 改善生物利用度的剂型设计和制剂技术 89

第一节　溶解度和溶出度的测定 90

一、溶解度的测定 90

1．平衡法 90

2．合成法 91

3．溶解度测定的影响因素 91

二、溶出度的测定 93

1．溶出度的研究现状 93

2．中药制剂溶出度的研究 94

3．建立溶出度与生物利用度相关性的一般性原则 95

第二节　油水分配系数的测定 97

一、油水分配系数与脂溶性 97

二、油水分配系数与pH 97

三、油水分配系数与口服吸收的关系 98

第三节　人工生物膜在肠道透膜性研究中的应用 99

一、脂质体／水模型 99

二、平行人工膜渗透分析 100

三、模拟生物膜／固定化磷脂膜色谱（MBC/IAMC） 101

四、胶束液相色谱 101

五、预测药物口服吸收的计算技术 101

1．应用概况 101

2．常用计算方法 103

3．计算技术的发展 105

第四节　BCS药物的剂型设计和制剂技术 105

一、Ⅰ类药物制剂设计 106

1．胃肠道生物黏附系统 106

2．肠溶制剂 107

3．结肠定位释药制剂 107

二、Ⅱ类药物制剂设计 109

1．成可溶性盐 109

2．晶型 110

3．增加药物颗粒的表面积 110

4．载体高度分散 113

5．磷脂复合物 115

6．包合物 116

7．微乳及自微乳 117

8．聚合物胶束 119

三、Ⅲ类药物制剂设计 121

1．口服吸收促进剂 121

2．微乳 122

3．脂质制剂和油制剂 123

4．脂质纳米载体 123

5．生物黏附制剂 125

四、非口服途径 129

1．鼻腔给药 129

2．注射给药 129

3．经皮给药 130

4．直肠给药 131

第五节　脂质制剂的设计和制备 131

一、生物药剂学药物配置分类系统与脂质制剂 132

二、促进药物转运及抑制代谢的脂质辅料 133

三、中药脂质制剂 133

1．羟基红花黄色素A 134

2．三七总皂苷 135

四、脂质制剂的固体化 135

1．脂质制剂固体化的优点 135

2．脂质制剂的固体化技术 137

3．固体化自微乳的剂型 137

参考文献 138

第四章 口服吸收促进剂 145

第一节　概述 145

一、药物口服吸收的障碍 145

二、克服吸收障碍的常用方法 146

三、发展口服吸收促进剂的基本原则 147

第二节　吸收促进剂的作用机制和评价 148

一、细胞内途径与细胞间途径 148

二、紧密连接的结构及功能 149

三、紧密连接的干扰和调节 150

1．紧密连接的干扰 150

2．紧密连接的调节 150

四、吸收促进剂的研究方法 150

1．吸收促进剂的安全性及其细胞毒性 150

2．细胞毒性的评价方法 151

3．吸收促进作用的研究方法 152

4．浓度和暴露时间对吸收促进剂作用的影响 152

5．吸收促进剂的联合应用 153

第三节　表面活性剂作为口服吸收促进剂 154

一、阴离子表面活性剂 155

1．十二烷基硫酸钠 155

2．胆酸类表面活性剂 155

3．癸酸钠 156

4．月桂酸钠 157

二、非离子表面活性剂 157

1．麦芽糖苷 157

2．聚山梨酯 157

3．聚氧乙烯蓖麻油 158

4．维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯 159

5．甘油单油酸酯 160

三、两性离子表面活性剂 161

1．磷脂及其衍生物 161

2．酰基肉碱 162

第四节　聚合物作为口服吸收促进剂 162

一、环糊精及其衍生物 162

二、泊洛沙姆 163

三、聚丙烯酸酯 164

四、聚胺类 164

五、巯基聚合物／还原型谷胱甘肽 165

六、壳聚糖及其衍生物 166

1．壳聚糖 166

2．N-三甲基壳聚糖 166

3．N-羧甲基壳聚糖 167

第五节　氨基酸类及生物大分子口服吸收促进剂 168

一、氨基酸类口服吸收促进剂 168

1．非α-氨基酸 168

2．酰基化非α-氨基酸 168

3．SNAC 169

4．吸收促进机制——P-gp途径 170

二、细菌毒素 170

三、蜂毒素 171

四、凝集素 171

五、细胞穿透肽 172

第六节　其他口服吸收促进剂 173

一、中药成分用作吸收促进剂 173

1．冰片 174

2．甘草 174

3．丁香 174

4．川芎提取物 174

5．当归 174

6．黄连 174

7．冰糖 174

二、芳香醇类 175

三、钙螯合剂 175

参考文献 176

第五章 药物转运研究的动物实验方法 182

第一节　药物肠吸收的动物实验研究方法 183

一、刷状缘囊泡和基底膜囊泡 183

二、Ussing Chamber系统 184

三、翻转肠囊法 185

四、肠襻法 186

五、在体肠灌流法 186

1．小肠单向灌流法 187

2．小肠循环灌流技术 189

3．肠道血管灌流技术 190

4．原位肠肝灌流技术 191

5．Loc-Ⅰ-Gut法 192

第二节　药物小肠吸收机制的研究 192

一、细胞间转运 193

1．研究药物吸收机制（被动转运或主动转运） 193

2．研究药物被动转运发生的途径（细胞间转运或细胞内转运） 193

二、药物外排转运器P-糖蛋白 194

三、药物内流转运器 196

四、膜动转运 198

五、淋巴系统转运 199

第三节　肠代谢研究 202

一、肠液及肠内细菌的代谢研究 202

1．肠液中的代谢 202

2．肠内细菌的代谢 202

二、肠黏膜代谢 204

三、小肠切片法 205

四、肠S9代谢研究法 207

五、小肠Ⅰ相代谢酶的研究 208

1．细胞色素P450酶系 208

2．酯酶 210

3．β-葡萄糖苷酶 211

六、小肠Ⅱ相结合酶代谢研究 211

1．葡萄糖醛酸转移酶 212

2．谷胱甘肽-S-转移酶 213

第四节　肝代谢研究 213

一、体外研究方法 214

1．肝匀浆法 214

2．肝微粒体法 215

3．肝组织切片法 216

4．肝细胞培养法 218

二、灌流法研究肝代谢 221

1．离体肝脏灌流模型 221

2．在体肝脏灌流法 222

3．灌流实验方法 222

三、肠肝循环的研究方法 223

1．胆汁排泄法 224

2．胆汁交叉灌流法 224

3．在体肠肝灌流法 225

4．胆管结扎法 225

参考文献 225

第六章 药物转运研究的细胞模型方法 231

第一节　常用细胞模型 231

一、Caco-2细胞单层模型 231

1．Caco-2细胞模型的发展 231

2．Caco-2细胞的特性 232

3．Caco-2细胞单层模型的应用 232

二、Calu-3细胞模型 236

1．Calu-3细胞模型的发展 236

2．Calu-3细胞模型的特点 237

3．Calu-3细胞单层模型的应用 238

三、体外血脑屏障细胞模型 240

1．体外血脑屏障细胞模型简介 240

2．体外血脑屏障细胞模型的应用 241

四、MDCK-MDR1细胞模型 243

1．MDCK细胞系的发展 243

2．MDCK-MDR1细胞系的特征 243

3．MDCK-MDR1细胞系的应用 244

第二节　细胞模型的培养方法与验证 245

一、Caco-2细胞模型的培养 245

二、肺上皮细胞的培养 246

1．原代细胞的分离培养 246

2．细胞单层的培养 247

三、血脑屏障细胞模型的培养 248

1．脑毛细血管内皮细胞的培养 248

2．大鼠星形胶质细胞的分离和培养 248

3．体外血脑屏障共培养模型的建立 248

四、MDCK-MDR1细胞模型的培养 249

五、细胞单层模型的验证 249

1．对实验用细胞单层的基本要求 249

2．形态学特征的验证 250

3．标志酶活性的检查 251

4．跨膜电阻及通透标志物的检查 251

第三节　应用细胞模型研究药物吸收与代谢的方法 253

一、吸收转运研究的一般实验方法 253

二、吸收机制研究 254

1．摄取研究 254

2．转运机制研究 256

三、代谢研究 259

1．Ⅰ相代谢与Ⅱ相代谢 259

2．用细胞模型研究Ⅰ相代谢 260

3．用细胞模型研究Ⅱ相代谢 264

4．应用Calu-3细胞模型研究药物的体外代谢 265

参考文献 266

第七章 中药成分各论 271

1　乌头碱 271

2 穿心莲内酯 273

3　芹菜素 277

4 马兜铃酸A 279

5 青蒿素 281

6 青蒿琥酯 283

7　黄芪甲苷 284

8　黄芩苷 287

9　黄芩素 290

10　小檗碱 292

11　岩白菜素 295

12　联苯双酯 297

13　冰片 299

14　马钱子碱 301

15　丁基酞内酯 303

16　咖啡因 305

17　喜树碱 307

18　儿茶素 309

19　绿原酸 311

20　大黄酚 313

21　西红花苷-1 314

22　隐丹参酮 316

23　姜黄素 317

24　黄豆苷元 321

25　瑞香素 325

26　蝙蝠葛苏林碱 326

27　柠檬苦素 328

28　大黄素 330

29　吴茱萸碱 332

30　阿魏酸 334

31　连翘苷 337

32　栀子苷 338

33　染料木素 340

34　染料木苷 343

35　龙胆苦苷 344

36　银杏黄酮 346

37　人参皂苷Rb1 348

38　人参皂苷Rg1 351

39　人参皂苷Rg3 355

40　甘草甜素 357

41　去氢骆驼蓬碱 359

42　和厚朴酚 362

43　石杉碱甲 364

44　10-羟基喜树碱 367

45　羟基红花黄色素A 370

46　淫羊藿苷 372

47　欧前胡素 375

48　靛玉红 377

49　马蔺子甲素 378

50　异钩藤碱 380

51 山奈酚 381

52　益母草碱 383

53　川芎嗪 384

54　马钱子素 387

55　木犀草素 388

56　厚朴酚 391

57　苦参碱 393

58　麝香酮 395

59　9-硝基喜树碱 397

60　齐墩果酸 400

61　麦冬皂苷 402

62　蛇床子素 404

63　氧化苦参碱 406

64　紫杉醇 408

65　丹皮酚 411

66　芍药苷 413

67　原儿茶醛 416

68　补骨脂素 417

69　葛根素 419

70　鹿蹄草素 423

71　槲皮素 424

72　大黄酸 427

73　芦丁 431

74　丹酚酸A 433

75　丹酚酸B 434

76　灯盏乙素 437

77　紫草素 440

78　水飞蓟宾 442

79　槐定碱 445

80　士的宁N-氧化物 447

81　丹参素 449

82　丹参酮ⅡA 451

83　延胡索乙素 454

84 汉防己甲素 456

85　雷公藤甲素 457

86　长春西汀 460

附录 药代动力学参数和定义 464

中文索引 466

英文索引 475