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基础篇 3

第1章 药品生产质量管理工程概论 3

引言 3

1.1 质量战略 3

1.1.1 药品的特殊性 4

1.1.2 医药经济，面临世界经济发展的挑战 5

1.1.3 新《药品管理法》是药品质量的保护神 5

1.2.1 药品监督管理的概念 6

1.2 SDA对药品质量的监督管理 6

1.2.2 药品监督管理的意义 7

1.2.3 药品监督管理体制 7

1.3 药品质量管理体系 9

1.3.1 范围和分类 9

1.3.2 药品非临床研究质量管理规范(GLP) 9

1.3.3 药品临床试验质量管理规范(GCP) 10

1.3.4 药品经营质量管理规范(GSP) 10

1.4.1.1 药品上市前研究的局限性 11

1.4 药品评价制度 11

1.4.1 药品上市后再评价的重要性 11

1.4.1.2 临床不合理用药的严重性 12

1.4.2 药品不良反应监测制度 12

1.5 药品生产质量管理规范(GMP) 13

1.5.1 GMP的法律依据 13

1.5.2 GMP的认证 14

1.6 药品生产质量管理工程的涵义 14

1.6.1 质量管理 14

1.6.2 系统工程 15

1.6.3 质量管理工程 16

1.6.4 药品生产质量管理工程 16

1.6.4.1 药品质量内涵的深刻变化 16

1.6.4.2 药品生产质量管理工程定义 17

参考文献 17

2.1.1 质量的定义与概念 19

第2章 质量管理概述 19

2.1 质量 19

2.1.1.1 质量的相对性 20

2.1.1.2 质量的广泛性和社会性 20

2.1.1.3 质量与符合规格/标准的关系 20

2.1.1.4 质量与价格的关系 21

2.1.2 质量的形成规律 22

2.1.2.1 过程概念 22

2.1.2.2 质量螺旋模型与质量环 22

2.1.2.3 影响质量的四个方面 23

2.2 质量管理 24

2.2.1 质量管理的发展历程 24

2.2.1.1 质量检验阶段 24

2.2.1.2 统计质量管理阶段 25

2.2.1.3 全面质量管理阶段 26

2.2.2 质量管理的概念与内容 26

2.3.1 质量管理方向 28

2.3 质量策划 28

2.3.2 质量管理战略 30

2.3.3 质量管理的组织机构 31

2.3.3.1 质量管理活动 31

2.3.3.2 质量管理职能 32

2.3.3.3 合理的工作岗位 33

2.3.3.4 权利与责任 33

2.3.3.5 层次关系与交流方式 34

2.3.3.6 协调内外关系 36

2.4 质量管理的培训 37

2.4.1 合理的教育培训计划 37

2.4.1.1 确定学习者 37

2.4.1.2 确定培训内容 37

2.4.1.3 确定培训资源 41

2.4.2.1 组织内培训的特点及方法 43

2.4.2 适当的教育培训方法 43

2.4.2.2 学习方式 44

2.4.2.3 培训技巧与培训工具 44

2.4.3 准确的评估与文档管理 44

2.4.3.1 培训的评估 44

2.4.3.2 培训的文档管理 45

2.5 质量控制 45

2.5.1 质量控制的定义与概念 45

2.5.2 质量标准及其法律地位 46

2.5.2.1 质量标准及其制定前提 46

2.5.2.2 质量标准的制定及其意义 47

2.5.2.3 产品质量标准的法律地位 48

2.5.3 药品生产的技术质量标准 49

2.5.3.1 原材料标准 49

2.5.3.2 包装材料标准 49

2.5.3.3 水的标准 50

2.5.3.4 产品标准 51

2.5.4 几个质量控制的新技术 51

2.5.4.1 近红外光谱法 51

2.5.4.2 光阻挡型液体微粒计数仪 53

2.5.4.3 激光散射颗粒分析仪 55

2.6 质量保证与质量体系 56

2.6.1 质量保证的定义与概念 56

2.6.2 质量体系的概念与种类 57

2.6.3 质量体系的内容 58

2.6.4 质量体系的特点 59

2.7 质量改进 59

2.7.1 质量改进的定义与概念 59

2.7.2 质量改进的管理 60

2.7.3 质量改进的方法及工具 61

2.8.1 质量经济概念 62

2.8.1.1 质量的经济性 62

2.8 质量经济 62

2.8.1.2 质量经济概念 63

2.8.2 质量经济引入的意义 64

2.8.3 运用质量经济概念进行质量改进的组织与程序 65

2.8.4 质量成本的数据收集与分析 66

2.8.4.1 数据收集 66

2.8.4.2 数据分析 66

2.8.5 质量改进计划的制备、批准与执行 68

2.8.5.2 质量改进计划 69

2.8.5.1 质量成本报告 69

2.8.5.3 质量改进行动方案 70

参考文献 70

第3章 质量管理方法 71

3.1 数据的统计处理 71

3.1.1 测量误差与数据处理 71

3.2.1 抽样方案设计与选择 76

3.2 抽样检验 76

3.1.3 法定计量单位 76

3.1.2 校正 76

3.2.2 OC曲线 77

3.2.3 批量 78

3.2.4 可接受质量水平探讨(AQL值) 78

3.3 过程控制 79

3.3.1 过程控制图 79

3.3.2 控制图的观察分析 80

3.3.3 记数值过程控制P图 81

3.3.4 计量值过程X-R控制图 81

3.3.5 过程能力指数 83

3.4 质量诊断 85

3.4.1 数据收集 86

3.4.2 直方图 87

3.4.3 散点图 89

3.4.4 检查表 89

3.5 质量改进 91

3.4.5 因果图 91

3.5.1 PDCA循环 92

3.5.2 森口体系--防故障设计 93

3.5.3 田口方法 93

3.5.4 80/20法则(帕累托分析) 95

参考文献 96

4.1 概述 96

第4章 ISO系列标准 97

4.1.1 国际标准化组织与国际标准 97

4.1.2 质量认证制度 99

4.1.3 中国的质量认证制度 102

4.1.3.1 概况 102

4.1.3.2 基本结构的四个层次 103

4.2 ISO 9000族标准与质量认证 105

4.2.1.1 未来ISO 9000族标准的结构变化 106

4.2.1 2000版ISO 9000族标准的变化与特点 106

4.2.1.2 未来ISO 9000族标准的基本特点 107

4.2.2 管理体系--基本原理和术语 108

4.2.2.1 八项质量原则 108

4.2.2.2 质量管理体系原理 111

4.2.2.3 术语概念图 118

4.2.3 ISO 9000∶2000《质量管理体系--要求》 118

4.2.3.1 标准的总体变化 119

4.2.3.2 标准与理解要点 125

4.2.4 ISO/DIS 9004∶2000《质量管理体系--业绩改进指南》标准概述 156

4.2.4.1 ISO/DIS 9004∶2000与ISO 9000∶2000标准的关系 156

4.2.4.2 ISO/DIS 9004∶2000标准中的重点问题 156

4.3 ISO 14000系列标准与环境管理体系认证 161

4.3.1 标准产生的背景及特点 161

4.3.1.1 标准的产生背景 161

4.3.1.2 标准的特点 161

4.3.2 环境管理体系的要求 162

4.3.1.3 标准的构成 162

4.3.3 环境管理体系审核的标准与理解要点 163

4.3.4 环保法规与污染治理 171

4.3.4.1 环境保护法规 171

4.3.4.2 污染治理 171

参考文献 173

第5章 MRPⅡ简介 174

5.1 MRPⅡ概述 174

5.1.1 MRPⅡ发展的四个阶段 174

5.1.2 MRPⅡ的发展前景 177

5.2 MRPⅡ基本原理 178

5.2.1 计划管理 179

5.2.1.1 经营规划 179

5.2.1.2 销售与动作规划 179

5.2.1.3 主生产计划 180

5.2.1.4 物料需求计划 180

5.2.1.5 生产作业管理和采购管理 181

5.2.2 物料管理 182

5.3 MRPⅡ中的成本管理 184

参考文献 185

运作篇 189

第6章 GMP实施与发展 189

6.1 GMP发展进程 189

6.1.1 GMP产生的历史背景 189

6.1.2 国际上GMP的发展进程 190

6.1.2.1 GMP验证技术的产生与发展 190

6.1.2.2 WHO的GMP简介 191

6.1.2.3 美国GMP技术法规体系简介 191

6.1.2.4 欧共体GMP简介 192

6.1.2.5 日本GMP简介 192

6.1.2.6 国际上其他一些国家或地区的GMP简介 193

6.1.3 中国GMP的发展进程 193

6.1.3.1 中国GMP的发展史 193

6.1.3.2 中国实施GMP的现状 194

6.2.1 各国GMP的共同特点 195

6.2.2 国际GMP的推行与发展 195

6.2 国际上推行与发展GMP的趋势 195

6.2.3 GMP是动态化发展的科学技术 196

6.2.4 GMP理论与技术的创新的 197

6.3 实施GMP的目的和意义 197

6.4 中国GMP实施与认证的发展战略 200

6.4.1 GMP认证的概念 200

6.4.3 推行GMP及认证的有关政策 202

参考文献 202

第7章 GMP对厂房、设施和设备的要求 203

7.1 厂房设计和施工 203

7.1.1 药品生产企业厂房设计和要求 203

7.1.1.1 厂房设计的原则和依据 204

7.1.1.2 厂房设计的内容 206

6.4.2 认证机构、时限、程序 210

7.1.1.3 厂址选择和总体规划 211

7.1.2 特殊房间的设计要求 217

7.1.2.1 实验动物房的设计要求 217

7.1.2.2 称量室的设计要求 219

7.1.2.3 QC实验室的设计要求 220

7.1.2.4 取样间的设计要求 222

7.1.3 废弃物的处理 223

7.1.4 厂房施工 225

7.1.4.1 建设项目的概念 225

7.1.4.2 基本建设的程序 226

7.1.5 建设项目管理 229

7.1.5.1 建设项目的招标 230

7.1.5.2 建设项目的施工管理 237

7.1.5.3 建设项目的竣工验收 241

7.2.2.1 给水 243

7.2.2 给水排水 243

7.2.1 药品生产企业公用工程的主要内容 243

7.2 公用工程 243

7.2.2.2 排水 245

7.2.3 纯化水、注射用水及纯蒸汽 246

7.2.3.1 工艺用水处理的对象 247

7.2.3.2 水的净化技术 248

7.2.4 电气设施 249

7.2.5 工业气体 251

7.2.6 蒸汽 253

7.2.7 供热、通风和空气调节(HVAC) 255

7.2.7.1 通风与除尘 256

7.2.7.2 空气调节 258

7.3 药品生产环境 261

7.3.1 空气洁净技术在药品生产中的运用 261

7.3.1.1 空调净化系统的空气处理措施 264

7.3.1.2 空调净化系统的基本形式及系统划分 269

7.3.1.3 空气洁净技术的具体应用 272

7.3.1.4 洁净室的施工和验收 274

7.3.2 人员、物料和洁净室的净化消毒设施 277

7.3.2.1 人员和物料的净化路线 277

7.3.2.2 传递窗和空气锁(air-lock) 278

7.3.2.3 洁净室消毒措施 281

7.4 生产设备 283

7.4.1 净化、清洗和灭菌的要求 283

7.4.2 材质、外观和安全的要求 283

7.4.3 结构设计要求 284

7.4.4 在线监测、控制和验证的要求 285

7.4.5 对公用工程的要求 285

参考文献 287

第8章 生产管理 288

8.1 物料管理 288

8.1.1 生产计划的制订 288

8.1.1.1 年度生产计划制订的依据 289

8.1.2 物料的购买与库存 290

8.1.2.1 物料的订货和采购 290

8.1.1.3 周生产作业计划的实施 290

8.1.1.2 月生产作业计划的调整 290

8.1.2.2 库存控制 294

8.2 生产设备的管理 295

8.2.1 设备的开车准备和规格调换 296

8.2.2 设备的保养和修理 297

8.2.2.1 设备的预防性和维修 297

8.2.2.2 设备的改造和更新 298

8.2.3 全员生产维修 300

8.2.3.1 预防维修和生产维修 301

8.2.3.2 全员生产维修物内涵及实施 301

8.3 生产作业管理 302

8.3.1 生产作业的组织 302

8.3.1.1 生产作业流程 303

8.3.1.2 生产过程管理 303

8.3.2 人员的安排 305

8.4 工业工程与生产效率 306

8.4.1 工业工程与生产效率的关系 306

8.4.1.1 工业工程的发展 307

8.4.1.2 工业工程的工作内容 307

8.4.1.3 工业工程提高生产率 308

8.4.2 提高生产效率和降低生产成本的途径 309

8.4.2.1 工业工程活动的组织 309

8.4.2.2 工业工程活动方法 309

8.5 现代管理方法介绍 311

8.5.1 准时生产方式 311

8.5.1.1 准时生产的内涵 311

8.5.1.2 JIT方式与降低成本 312

8.5.2 企业后勤(服务、维修、物流等)的社会化与控制 313

8.5.2.1 企业后勤的内容 313

8.5.2.2 后勤的社会化与控制 314

8.5.3.1 制造资源计划MRPⅡ的计算机系统 316

8.5.3 计算机生产管理 316

8.5.3.2 计算机物料控制系统 319

参考文献 320

第9章 质量管理 321

9.1 领导的作用 321

9.1.1 领导的责任感 322

9.1.2 领导艺术 322

9.1.3 必要的激励政策 323

9.2 制备GMP文件体系的组织与策划 325

9.2.1 组织 325

9.2.1.1 确定组织成员 325

9.2.1.2 统一认识 325

9.2.1.3 制备GMP文件的程序 325

9.2.2 策划 326

9.2.2.1 选择因素，确定范围 326

9.2.2.2 GMP文件体系构架与内容 326

9.2.2.3 编写的内容与依据 327

9.2.2.4 编写原则 328

9.3 质量体系概述(质量手册) 328

9.3.1 组织概况 328

9.3.2 组织的质量方针与目标 328

9.3.3 组织机构及职责 330

9.3.3.1 组织机构图 330

9.3.3.2 职能 330

9.3.3.3 生产、质量管理人员构成 332

9.3.4 概述文件体系构架及主要文件目录 332

9.4 技术文件 333

9.4.1 原料药工艺规程 333

9.4.1.1 工艺专论/规程 333

9.4.1.2 批生产操作指导书 334

9.4.1.3 生产前/后操作指导书 334

9.5.1 管理文件的作用 337

9.5.2 管理文件的起草、修改、批准与发布 337

9.4.2 制剂工艺规程 337

9.5 管理文件 337

9.5.2.1 文件制备的程序 342

9.5.2.2 文件的系统编号 342

9.5.2.3 文件格式 345

9.5.2.4 文件发布与收回管理 345

9.5.2.5 记录表格 345

9.5.3 管理文件的内容 347

9.5.3.1 工厂综合性管理系统的规程 349

9.5.3.2 质量管理系统文件 351

9.5.3.3 物资管理系统文件 352

9.5.3.4 工程管理系统文件 352

9.5.4 记录文件 354

9.6 质量体系的审核 355

9.6.1 质量体系的审核定义与概念 355

9.6.4 质量审核员及审核组长 357

9.6.2 质量体系的审核的形式 357

9.6.3 质量体系的审核的作用与目的 357

9.6.5 质量审核的程序 358

9.7 质量改进 359

参考文献 359

第10章 验证 360

10.1 概述 360

10.1.1 术语 360

10.1.2 验证的内涵 362

10.1.3 企业实施验证的原则要求 363

10.2 验证的分类及适用条件 364

10.2.1 前验证 364

10.2.2 同步验证 365

10.2.3 回顾性验证 365

10.3.1 验证职能机构及职能 366

10.2.4.3 定期再验证 366

10.3 验证的组织与实施 366

10.2.4.2 改变性再验证 366

10.2.4.1 强制性再验证/检定 366

10.2.4 再验证 366

10.3.2 前验证的一般步骤及要点 368

10.3.2.1 设计确认 368

10.3.2.2 安装确认 368

10.3.2.3 运行确认 370

10.3.2.4 性能确认 370

10.3.2.5 工艺及产品验证 371

10.3.3 回顾性验证 372

10.3.4 验证合格标准的确定 372

10.4 验证文件 374

10.4.1 验证文件的标识 374

10.4.2 文件的审核批准 375

10.4.3 验证总计划 376

10.4.7 验证报告及小结 377

10.4.6 验证原始记录 377

10.4.5 验证方案 377

10.4.4 验证计划 377

10.4.8 验证总结报告 378

10.4.9 回顾性验证文件 378

10.5 验证专题及范例 379

10.5.1 清洁验证 379

10.5.1.1 清洁方法的选定 379

10.5.1.2 清洁验证的合格标准 382

10.5.1.3 取样与检验方法学 386

10.5.1.4 清洁方法的优化及验证文件 388

10.5.2 无菌灌装试验 391

10.5.3 隧道干热灭菌器的验证 392

10.5.3.1 系统概述 392

10.5.3.2 验证范围 393

10.5.3.3 验证合格标准 393

10.5.3.4 验证小组及验证方案 394

10.5.3.5 仪表校准 394

10.5.3.6 验证方案要点 394

10.5.3.11 讨论 395

10.5.3.10 验证文件清单 395

10.5.3.7 验证结果 395

10.5.3.9 验证报告 395

10.5.3.8 漏项及偏差说明 395

参考文献 396

第11章 制药用水系统 397

11.1 制药工艺用水的分类与选择 397

11.1.1 工艺用水分类 397

11.1.1.1 纯化水 398

11.1.1.2 注射用水 398

11.1.2 纯化水与注射用水的要求与区别 399

11.2 水处理方法 401

11.2.1 纯化水的制备 401

11.2.1.1 离子交换 401

11.2.1.2 电法去离子(EDI) 401

11.2.1.3 电渗析(ED) 401

11.2.1.4 反渗透(RO) 401

11.2.1.5 超滤(UF) 404

11.2.1.6 过滤 405

11.2.1.7 活性炭过滤 405

11.2.1.8 化学添加剂 405

11.2.1.9 软化剂 406

11.2.1.10 有机物去除装置 406

11.2.2 注射用水的制备 407

11.2.2.1 蒸馏法制备注射用水 407

11.2.2.2 反渗透法制备注射用水 407

11.2.2.3 超滤法制备注射用水 407

11.3 水系统处理单元的综合选择 408

11.3.1 典型纯化水系统配置单元简介 408

11.3.2 典型注射用水系统配置单元简介 411

11.4 制药用水的贮存与分配系统 413

11.4.1 水系统附属设备 413

11.4.1.1 贮罐 413

11.4.1.2 水泵 414

11.4.1.3 蒸馏水机与配水系统热交换器 415

11.4.1.4 阀门 416

11.4.1.5 管道 417

11.4.2 配水系统 418

11.4.2.1 配水系统设计 418

11.4.2.2 水系统组件材质的选择及处理 421

11.4.3 水系统的消毒灭菌 422

11.4.3.1 消毒方式 423

11.4.4 水系统 内微生物控制 424

11.4.3.2 消毒灭菌过程应注意的有关内容 424

11.4.4.1 微生物污染的来源 425

11.4.4.2 外源性污染 425

11.4.4.3 内源性污染 425

11.4.4.4 细菌性热原污染 425

11.4.4.5 微生物的鉴别 427

11.5 制药用纯蒸汽 429

11.6 水系统的运行与维护 431

11.6.2 维护保养的标准操作程序 432

11.6.1 预防性维护保养 432

参考文献 433

第12章 过滤与灭菌系统 434

12.1 过滤 434

12.1.1 过滤机理 434

12.1.1.1 截留捕获 434

12.1.1.2 错流捕获 434

12.1.2 过滤器的分类与选择 435

12.1.3 除菌过滤器 437

12.1.3.1 除菌过滤器的定义及选择 437

12.1.3.2 除菌过滤器对药品溶液的相容性 438

12.1.3.3 除菌过滤器截获微生物的能力 438

12.1.4 超滤 439

12.1.4.1 超滤膜的特性 439

12.1.4.2 超滤在制药工艺中的应用 439

12.1.5.1 反渗透法 440

12.1.5 过滤除热原 440

12.1.5.2 微孔滤膜 441

12.1.5.3 超滤法 441

12.1.5.4 吸咐法除热源 441

12.1.6 过滤系统的综合设计 442

12.1.6.1 过滤工艺的组合设计 442

12.1.6.2 过滤器的完整性测试 443

12.2 灭菌系统 445

12.2.1 湿热灭菌 446

12.2.1.1 湿热灭菌原理 446

12.2.1.2 湿热灭菌设备 447

12.2.1.3 灭菌条件 447

12.2.1.4 影响湿热灭菌的因素 448

12.2.1.5 评价方法 449

12.2.2 干热灭菌 449

12.2.2.1 干热灭菌原理 449

12.2.2.2 干热灭菌设备 450

12.2.3 过滤法除菌 452

12.2.4 环氧乙烷灭菌 453

12.2.4.1 环氧乙烷的特性与灭菌原理 454

12.2.4.2 环氧乙烷灭菌的相关条件及工艺参数 454

12.2.4.3 环氧乙烷应注意的问题 457

12.2.4.4 环氧乙烷有效含量的测定 457

12.2.5 气化双氧水灭菌 459

12.2.5.1 干燥及温度均衡 459

12.2.5.2 泄漏测试 460

12.2.5.3 消毒 460

12.2.5.4 空气置换 460

12.2.5.5 灭菌效果试验 460

12.2.5.6 灭菌宣传品和被灭菌物的设计制造要求 460

12.2.5.7 气体分布和渗透 460

12.2.7 辐射灭菌 461

12.2.6 臭氧灭菌 461

12.2.5.9 气化双氧水灭菌的缺点 461

12.2.5.8 气体双氧水灭菌验证 461

12.2.7.1 辐射灭菌的相容性 462

12.2.7.2 辐射剂量的确定 462

12.2.8 紫外线杀菌 463

参考文献 463

第13章 无菌药品生产的一些特殊要求 464

13.1 无菌药品与无菌制造的特殊性 464

13.2 无菌检查的局限性 465

13.3 无菌药品制造对生产条件的特殊要求 466

13.3.1 无菌制造系统中工艺平面布置应遵循的原则 466

13.3.2 无菌制造对工房装修及材料的要求 469

13.3.3 无菌制造对生产设备的特殊要求 469

13.3.4 无菌制造对工艺用水的要求 469

13.3.5 无菌制造对空调净化的要求 470

13.3.7 无菌制造对环境卫生的要求 471

13.3.6 无菌制造对工业气体的要求 471

13.3.8 无菌制造对人员的要求 472

13.3.9 无菌制造系统的综合性要求 473

13.3.10 无菌制造工艺的完整性验证 474

13.3.11 灭菌工艺的可靠性 475

13.3.12 综合性培养基模拟分装试验 475

13.3.13 综合性培养基模拟分装试验实例 476

参考文献 478

药品生产质量管理规范(1998年修订) 479

附录一 479

附录二 487

药品生产质量管理规范(1998年修订)附录 487

附录三 496

中华人民共和国国家标准 496

医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法GB/T 16292-1996 497

医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法GB/T 16293-1996 502

医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法GB/T 16294-1996 510