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目录 1

第一章 绪论 1

第一节 恶性肿瘤的流行病学概况 1

第二节 恶性肿瘤研究的历史回顾与现状 3

一、临床观察阶段 3

二、18世纪：化学致癌的发现与证实 3

三、19世纪：肿瘤细胞病理学研究开始 3

四、20世纪前50年，肿瘤三大病因的确立 3

五、20世纪后50年，肿瘤发病学与分子肿瘤学的诞生 4

六、肿瘤研究的战略转移，分子流行病学的出现 5

第三节 肿瘤分子流行病学研究 6

一、概念 6

二、肿瘤分子流行病学的研究内容 6

三、肿瘤分子流行病学研究的步骤和设计 7

四、肿瘤预防的策略 7

第二章 肿瘤细胞生物学研究方法概论 11

第一节 概述 11

第二节 研究细胞结构的显微镜技术 12

一、基本概念 12

二、显微镜的种类及其性能 13

三、电子显微镜技术及其发展 17

一、细胞的纯化 21

第三节 细胞成分的分部技术 21

二、纯化细胞的粉碎 22

三、细胞器的分离 22

四、细胞内可溶性蛋白的分离 22

第四节 细胞成分的示踪技术 27

三、用核酸探针对基因进行示踪 28

四、用微电极测定细胞内离子浓度与膜片钳技术 28

五、细胞微注射荧光染色 28

二、用标记抗体对蛋白抗原进行示踪 28

一、放射性核素示踪 28

第三章 肿瘤分子生物学研究方法概论 32

第一节 概述 32

第二节 细胞DNA重组技术 33

一、DNA的切断与连接技术 33

二、DNA的扩增或克隆技术 33

三、DNA的序列测定技术 34

四、核酸分子杂交技术 35

五、寡核苷酸的人工合成技术 37

六、聚合酶链反应技术 37

八、基因的转染与表达技术 38

九、基因克隆的策略与技术 38

七、DNA的定点诱变技术 38

十、基因定位技术 40

第三节 基因产物的检测方法 41

一、转录产物RNA的检测方法 41

二、编码蛋白的检测 42

第四章 肿瘤病因学 45

第一节 概述 45

第二节 化学致癌 46

一、化学致癌物的分类 46

二、化学致癌物的作用机制 47

三、化学致癌物的致突试验 51

四、化学致癌物的体内检测 53

第三节 物理致癌 54

一、电离辐射致癌 54

二、紫外线致癌 54

三、异物致癌 54

第四节 病毒致癌 55

一、概述 55

二、致瘤性RNA病毒的特性与致癌机制 56

三、致瘤性DNA病毒的特性与致癌机制 57

四、人类肿瘤的病毒病因 60

第五节 遗传因素 61

二、转化细胞的特征 62

第六节 细胞转化 62

一、概念 62

三、转化细胞试验的应用 64

第五章 细胞信号转导、生长因子与肿瘤 67

第一节 概述 68

一、细胞信号转导的概念 68

二、细胞间信号转导的类型 68

第二节 细胞间信息分子 69

一、概念 69

二、作用方式 69

三、分类 69

一、概念 70

二、分类 70

四、作用 70

第三节 受体 70

三、受体的结构与功能 71

第四节 效应酶（蛋白） 75

一、腺苷酸环化酶 76

二、鸟苷酸环化酶 76

三、磷酸二酯酶 76

四、磷脂酶类 76

第五节 第二信使 77

一、cAMP 77

五、离子通道 77

二、cGMP 78

三、IP3与DAG 78

四、钙离子 79

五、神经酰胺 79

第六节 细胞信号转导的主要途径 80

一、膜受体介导的信号转导途径 80

二、细胞内受体信号转导途径 85

第七节 生长因子与肿瘤 86

一、生长因子 86

二、细胞信号转导障碍与肿瘤 88

第六章 细胞凋亡与肿瘤 91

第一节 细胞凋亡的基本特点 92

一、细胞凋亡的形态特征 92

二、细胞凋亡的生化特征 94

三、凋亡和坏死的区别 94

第二节 细胞凋亡的发生机制 95

一、诱导和抑制凋亡的因素 95

二、细胞凋亡的信号转导 95

三、细胞凋亡的基因调控 96

二、细胞凋亡与疾病 99

一、生物学意义 99

第三节 细胞凋亡的生物学意义和疾病 99

第四节 细胞凋亡与肿瘤 100

一、细胞凋亡与肿瘤的发生 100

二、细胞凋亡与肿瘤的生长 101

三、细胞凋亡与肿瘤的治疗 101

第五节 细胞凋亡的检测方法 102

一、形态学方法 102

二、核酸凝胶电泳 103

三、流式细胞仪检测 103

四、Annexin V染色法 103

五、原位末端标记法 104

第七章 肿瘤发病学 106

第一节 引言 106

第二节 关于细胞癌变学说的发展 107

一、50年代的慢性刺激说与胚胎残余说 107

二、70年代的基因突变说与基因调控失常说 107

三、80年代的癌基因学说 108

第三节 癌基因学说 108

一、概述 108

二、发现癌基因的实验研究与方法 110

三、原癌基因在正常细胞内的分布与作用 114

四、细胞原癌基因的激活及其机制 119

六、抗癌基因的发现及其作用机制 121

五、癌基因的表达产物及其作用与癌变的关系 121

七、其他有关基因：细胞周期调控基因、DNA修复基因、抗凋亡基因、分化相关基因与癌变的关系 128

八、小结 129

第四节 癌变过程的多阶段性与多步多击性 129

一、癌变过程的启动、促进与进展 129

二、结直肠癌变的基因发病模型 130

第五节 癌基因学说在肿瘤防治中的意义 132

一、肿瘤的基因诊断 132

二、肿瘤的基因治疗 134

第八章 肿瘤的生物学特性及其对机体的影响 140

一、核酸代谢 141

第一节 肿瘤物质代谢及酶的变化 141

二、蛋白质代谢 143

三、糖代谢 143

四、酶系统 144

第二节 肿瘤细胞的分化 145

一、肿瘤细胞分化异常 145

二、肿瘤细胞分化异常的机制 145

三、诱导分化治疗肿瘤 146

第三节 肿瘤的生长 147

一、肿瘤的生长速度 147

三、肿瘤细胞的扩散方式 149

二、肿瘤的生长方式 149

第四节 肿瘤细胞扩散的过程及机制 151

一、肿瘤细胞从原发灶脱离 151

二、肿瘤细胞向周围组织浸润 155

三、肿瘤细胞侵入血管或淋巴管 160

四、肿瘤细胞在血中滞留、黏附和穿出脉管 160

五、转移灶的形成和生长 161

第五节 肿瘤侵袭和转移相关基因 164

一、nm23基因 164

二、肿瘤转移相关基因mta1 164

四、Ras基因 165

三、Tiaml基因 165

第六节 抗肿瘤侵袭和转移的研究 166

一、基因治疗 166

二、水解酶抑制剂 166

三、血管生成抑制剂 168

四、细胞黏附因子抑制剂 169

第七节 肿瘤转移模型的实验方法 170

一、转移肿瘤模型筛选的方法 170

二、肿瘤体内浸润模型实验方法 171

三、实验性淋巴道转移模型实验方法 172

第八节 肿瘤对机体的影响 172

一、良性肿瘤对机体的主要影响 172

二、恶性肿瘤对机体的主要影响 173

第九章 肿瘤的病理诊断基础 176

一、肿瘤的形态与生物学特性的相互关系 177

二、肿瘤的组织结构 177

第一节 肿瘤的一般形态和结构 177

第二节 肿瘤的分化和肿瘤的异型性 179

一、肿瘤的分化、异型性的概念 179

二、肿瘤异型性的表现 180

第三节 肿瘤的良恶性 181

一、良恶性肿瘤鉴别 181

二、关于交界性肿瘤 182

三、癌前病变、非典型增生和原位癌 183

第四节 肿瘤的分级与分期 185

四、瘤样病变 185

第五节 肿瘤常用的组织病理学检查方法 186

一、常规石蜡切片 186

二、快速石蜡切片 187

三、冷冻切片 187

第六节 肿瘤的细胞病理学诊断 187

一、肿瘤脱落细胞的常用采集方法 188

二、涂片的制作 188

三、穿刺细胞学及穿刺组织学诊断 188

第七节 肿瘤细胞的超微结构 189

四、细胞学诊断的分级 189

一、肿瘤细胞膜及其结构异常 190

二、肿瘤细胞核超微结构异常 190

三、肿瘤细胞的细胞器形态及数量异常 191

第八节 新技术在肿瘤病理诊断和预后中的应用 192

一、免疫组织化学 192

二、流式细胞分析术 194

三、分子病理学技术 195

四、图像分析技术 197

五、激光扫描共聚焦显微镜在病理诊断中的应用 199

第十章 肿瘤免疫学 201

第一节 概述 202

第二节 肿瘤抗原 202

一、肿瘤抗原的研究方法 203

二、肿瘤抗原的分类 204

三、T细胞对抗原的识别与自身MHC限制性 205

第三节 免疫细胞 212

一、T淋巴细胞 212

二、B淋巴细胞 214

三、巨噬细胞 214

第四节 细胞因子 215

一、细胞因子研究的历史 215

五、K细胞 215

四、自然杀伤细胞 215

二、细胞因子的特性 216

第五节 机体的抗肿瘤免疫反应与肿瘤的免疫逃避 220

一、机体的抗肿瘤免疫反应 220

二、肿瘤的免疫逃避 222

第六节 肿瘤的免疫治疗 223

一、主动免疫治疗 223

二、被动免疫治疗 224

四、抗体导向治疗 225

三、细胞因子治疗 225

第十一章 肿瘤标志物及其应用 229

第一节 概念 229

第二节 肿瘤标志物的范围及其分类 230

一、肿瘤标志物研究的历史及范围 230

二、肿瘤标志物的分类 230

第三节 组织细胞中肿瘤标志物的检测 231

一、免疫组织化学技术的特点 231

二、免疫组织化学技术的发展 231

三、中间丝及其单克隆抗体在低分化肿瘤诊断中的应用 234

一、基本原理与方法 238

二、血清AFP的检测 238

第四节 血清中肿瘤标志物的检测 238

三、血清PSA的检测 239

四、血清CA19-9的检测 239

五、血清CA125的检测 240

第十二章 实验性肿瘤模型 243

第一节 概念 243

第二节 实验动物的选择 244

一、杂交小鼠 244

二、近交系小鼠 244

一、自发性肿瘤 245

第三节 肿瘤模型的类型 245

四、应用小鼠进行肿瘤研究的优点 245

三、裸鼠 245

二、诱发性肿瘤 246

三、移植性肿瘤 246

四、人体及动物肿瘤细胞系 246

第四节 常用的肿瘤模型 247

一、艾氏腹水癌 247

二、肉瘤180 247

三、615小鼠可移植性肝癌模型 248

第五节 细胞培养与细胞杂交技术 251

一、细胞培养技术 251

二、细胞杂交技术 254

三、单克隆抗体在肿瘤研究中的应用 257

第一节 概述 260

第十三章 细胞周期调控异常与肿瘤 260

第二节 细胞周期及其调控的分子机制 261

一、历史回眸 261

二、恶性肿瘤——细胞增殖周期障碍性疾病 263

三、细胞周期的调控环节 265

四、细胞分裂的控制 275

五、细胞增殖周期时相调控的分子机制 279

第三节 细胞周期的调控异常与肿瘤 283

一、细胞周期驱动机制障碍 283

二、细胞周期监控机制障碍 284

三、细胞周期界面联系及其障碍 287

一、限制CDKs的活性，抑制肿瘤细胞的过度生长 288

第四节 细胞周期调控与抗肿瘤治疗 288

二、抑制cyclins的表达，阻抑瘤细胞的异常增殖 289

三、抑制E2F的活性，阻止肿瘤细胞的增殖 289

四、提高CKIs的水平，减轻肿瘤细胞的增殖失控 289

五、增强p53的作用，介导肿瘤细胞的凋亡 290

六、利用chK缺陷，加快肿瘤细胞死亡 290

第十四章 抗癌药物敏感性／耐药性预测试验 293

第一节 概述 294

第二节 肿瘤多药耐药性及其形成机制 295

一、谷胱甘肽和谷胱甘肽-S-转移酶 295

四、拓扑异构酶 296

二、P-糖蛋白 296

三、多药耐药相关蛋白 296

五、肺耐药蛋白 297

六、二氢叶酸还原酶 297

七、O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶 297

八、醛脱氢酶 297

第三节 抗癌药物敏感性／耐药性预测试验的应用价值 298

第四节 人癌干细胞克隆形成测定技术 299

一、HTCA的原理、方法及其应用 299

二、HTCA用于体外药敏试验及其结果与临床反应的相关性评价 301

三、HTCA用于新药筛选和体外Ⅰ-Ⅱ期研究 302

四、玻璃毛细管法HTCA 303

第五节 MTT比色法及其应用 304

一、MTT比色法的原理、方法和特点 304

二、MTT比色法的应用 306

第六节 XTT比色法在化疗药物敏感性／耐药性检测中的应用 307

一、XTT比色法的原理、方法和特点 307

二、XTT比色法的应用 308

第七节 放射性核素3H-TdR掺入法 309

一、放射性核素3H-TdR掺入法原理 309

二、3H-TdR掺入法 309

三、改良3H-TdR掺入（微量核酸前体掺入）法 311

三、DiSC法的操作方法 313

二、DiSC法的前期准备 313

第八节 区别染色细胞毒性实验 313

一、DiSC法的基本原理 313

四、DiSC法的影响因素和特点 314

五、DiSC法在抗癌药物敏感性／耐药性预测试验中的应用 314

第十五章 转基因小鼠技术及基因打靶技术与肿瘤研究 318

第一节 概述 318

第二节 转基因小鼠技术的方法学 319

一、显微注射法 319

二、精子载体法 324

三、体细胞克隆法 324

四、反转录病毒法 325

一、乳腺肿瘤 326

第三节 转基因小鼠技术在肿瘤研究中的应用 326

二、血液及淋巴系统肿瘤 327

三、鼻咽肿瘤 327

第四节 基因打靶技术的原理和常用策略 328

一、基因打靶技术的原理 328

二、基因打靶技术的常用策略 329

第五节 基因打靶技术的方法学 332

一、基本实验材料 332

二、基本实验操作 333

第六节 基因打靶技术在肿瘤研究中的应用 336

第一节 引言 340

第十六章 基因芯片与肿瘤研究 340

第二节 基因芯片的制作 343

一、DNA序列的来源 343

二、基因芯片的类型 343

三、基因芯片的固相载体 344

四、基因芯片微阵列的制作 344

第三节 标本的制备、标记、杂交反应与信号检测 346

一、标本总RNA的提取与纯化 346

二、靶cRNA的标记 346

四、杂交信号的检测 347

三、杂交反应 347

第四节 基因芯片的生物信息学处理 348

一、芯片点阵的设计 349

二、图像和数据的转换与处理 349

三、信息的分析 351

第五节 基因芯片在肿瘤研究中的应用 354

一、肿瘤基因的表达及变异 354

二、肿瘤特异性分子标记的识别 356

三、肿瘤的分子分类与诊断 357

四、肿瘤的治疗与药物敏感性 360

第六节 未来的挑战与展望 362