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目录 1

第1章　绪论 1

1.1　发酵的产品 1

1.1.1 菌体 1

1.1.2　代谢产物 3

1.2　发酵的流程 4

1.3　发酵过程的研究 6

1.4　发酵过程的检测 8

1.5　发酵过程研究的发展方向 9

参考文献 11

第2章　发酵过程中能量和物质平衡 13

2.1 生长过程涉及的能量代谢 13

2.1.1 生物反应的自由能变化 13

2.1.2　化能自养微生物的生长 15

2.1.3　异养微生物的生长 16

2.1.3.1　在复合培养基中的生长 16

2.1.3.2　在基本培养基中的生长 17

2.2　菌体生长的得率 18

2.2.1 以底物消耗为基准的菌体得率 18

2.2.3.1　复合培养基 20

2.2.2 以可利用电子数为基准的菌体得率 20

2.2.3 以异化代谢能量为基准的菌体得率 20

2.2.3.2　基本培养基 21

2.2.4 以总有效能量为基准的菌体得率 22

2.2.5 以ATP为基准的菌体得率 23

2.3 比速率 25

2.4　物料平衡 26

2.4.1　培养过程的化学计量关系 26

2.4.2　碳平衡 29

2.4.3 电子当量平衡 29

2.4.4　氧平衡 30

2.5　生长的动力学 31

2.5.1　碳源利用 31

2.5.1.1　基本培养基 31

2.5.1.2　复合培养基 33

2.5.2　ATP生成 33

2.5.3　呼吸与生长 34

2.6　热量平衡 34

参考文献 37

3.1　分批培养 38

第3章　发酵的操作方式 38

3.1.1 菌体的生长 39

3.1.1.1　延迟期 39

3.1.1.2　指数生长期 42

3.1.1.3　减速期 42

3.1.1.4　静止期 43

3.1.1.5 衰亡期 44

3.1.2　底物的消耗 45

3.1.3　产物的生成 45

3.2.1　单级连续培养 46

3.2　连续培养 46

3.2.2　多级连续培养 51

3.2.3　菌体循环利用 53

3.2.4　连续培养的应用 56

3.2.4.1 菌体的生产 56

3.2.4.2　代谢产物的生产 57

3.2.4.3　发酵动力学研究 59

3.2.4.4　细胞生理特性的研究 61

3.2.4.5　培养基的改进 63

3.2.4.6 菌种的筛选和富集 64

3.3　补料分批培养 66

3.2.4.7　微生物遗传稳定性的研究 66

3.3.1　恒速流加 67

3.3.2　指数流加 71

3.3.3　限制性底物浓度线性增加 71

3.3.4　反复补料分批培养 74

3.4　培养与分离的耦合 75

3.4.1　透析与培养的耦合 75

3.4.1.1　连续培养-连续透析 76

3.4.1.3　分批培养-连续透析 79

3.4.1.2　分批培养-分批透析 79

3.4.1.4 透析培养实例 80

3.4.2　过滤和培养耦合 83

参考文献 84

第4章　培养条件对发酵的影响 87

4.1　培养基 87

4.1.1　碳源 88

4.1.2 氮源 90

4.1.3　其他成分 97

4.1.3.1　磷 97

4.1.3.3 维生素 99

4.1.3.2　前体 99

4.1.4　无机盐 101

4.2　温度 103

4.3　pH 106

4.4　通气与搅拌 108

4.4.1　氧的供应 108

4.4.2　二氧化碳的排出 115

4.4.3　摇瓶培养中的供氧 117

4.5　代谢产物 119

4.6.1　开环控制 120

4.6　补料或流加 120

4.6.2　闭环控制 121

4.7　其他 124

4.7.1　种子培养 124

4.7.2　菌体形态 125

4.7.3　渗透压 126

4.7.4　产物的稳定性 126

4.7.5 灭菌 128

4.7.6 细胞间的相互作用 131

参考文献 132

5.1　基因工程菌的稳定性 137

第5章　基因工程菌的发酵 137

5.1.1.1　培养基 138

5.1.1　培养条件的影响 138

5.1.1.2 比生长速率 141

5.1.1.3　外源基因的表达 142

5.1.1.4　其他培养条件 145

5.1.2　发酵过程中群体组成的变化 148

5.2 影响外源基因表达水平的因素 153

5.2.1　培养基 153

5.2.2　比生长速率 156

5.2.3.1　溶氧 159

5.2.3　培养条件 159

5.2.3.2　温度 161

5.2.3.3　pH 164

5.2.4　外源基因表达的诱导强度 166

5.2.5　代谢副产物的影响 167

5.3　基因工程菌的高密度发酵 167

5.3.1　高密度发酵 168

5.3.2　代谢副产物生成的防止 170

5.3.2.1　限制碳源的供应 170

5.3.2.3　微量元素的补充 172

5.3.2.2　碳源种类的选择 172

5.3.3　基因工程菌高密度发酵实例 173

5.3.3.1　α干扰素发酵 173

5.3.3.2　中性蛋白酶发酵 175

5.3.3.3　血管生长抑制素发酵 176

参考文献 179

第6章　发酵过程的优化与放大 183

6.1　培养基 183

6.1.2　连续培养优化培养基 184

6.1.1　限制性底物 184

6.1.3　多因素优化法 188

6.1.3.1 正交法 188

6.1.3.2　均匀分布法 189

6.1.3.3 响应面法 190

6.2　发酵过程的操作与控制 191

6.2.1　通气和搅拌 191

6.2.2　补料 193

6.2.2.1　根据模型流加 193

6.2.2.2　碳源的限制性流加 196

6.2.2.4　带放 199

6.2.2.3　周期补料 199

6.3　发酵过程的优化 201

6.3.1　发酵动力学模型 201

6.3.1.1　干扰素发酵 202

6.3.1.2　青霉素发酵 202

6.3.1.3 头孢菌素发酵 204

6.3.2　人工神经网络 210

6.3.3　细胞的代谢流分布 214

6.4　发酵中变量的相关性研究 220

6.5.1　传统方法 227

6.5　发酵过程的放大 227

6.5.2　混合的影响 230

6.5.3　生产菌株的稳定性 235

6.5.4　培养基灭菌的影响 236

6.5.5　放大中操作及工艺的调整 236

6.5.5.1 密比霉素发酵放大 237

6.5.5.2 pneumocandin发酵 238

6.5.5.3 bialaphos发酵 239

6.5.5.4 ML-236B发酵 240

6.5.6 大型发酵罐中发酵过程的模拟 242

参考文献 245