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目 3

录 3

第一篇 总 论 3

第一章药物毒理学的基本原理 3

第一节概述 3

一、药物毒理学 3

二、药物毒理学研究目的 3

三、药物毒理学研究的意义 4

四、药物毒理学的任务 5

五、药物毒理学研究的内容 6

六、药物毒理学研究的方法 6

七、毒理学的分支学科及相关学科 7

八、药物毒理学发展简史 7

九、SOS显色反应 （21 8

第二节药物对机体毒性作用的一般规律 9

第三节影响药物毒性作用的因素 10

一、药物理化性质对药物毒性作用的影响 10

二、动物种属差异和个体差异对药物毒性作用的影响 12

三、赋形剂对药物毒性作用的影响 14

四、给药途径对药物毒性作用的影响 14

五、环境因素对药物毒性作用的影响 15

第四节毒理学基本概念 16

一、剂量 16

二、正常值 16

三、对照 16

四、毒物 17

五、毒性 17

六、中毒 17

七、危害性 18

八、安全性 18

九、非损害作用 18

十、损害作用 18

第五节表示毒性的常用参数 19

十一、阈值 19

第二章药物毒代动力学 22

第一节药物毒代动力学研究目的 22

第二节药物毒代动力学研究的内容 23

第三节基本概念 24

第四节微分方程的由来和求解 25

第五节毒代动力学主要参数的含义 27

第六节药物毒代动力学研究的实验设计基本原则 35

第二篇靶器官毒理学 39

第一节肝脏毒物的分类及特点 39

第三章药物对肝脏的毒性作用 39

第二节药物对肝脏的毒性作用 40

第三节药物引起的肝损害类型及机理 42

一、药物引起的肝损害类型 42

二、药物性肝损害机理 42

第四节药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标 45

一、整体实验 45

二、离体实验 47

第一节肾脏的特点 49

第四章药物对肾脏的毒性作用 49

二、肾小球肾炎与肾病综合征 50

第二节药物对肾脏损害的类型 50

一、急性肾小管坏死 50

三、间质性肾炎 51

四、梗阻性肾脏损害 51

五、狼疮样综合征 52

第三节药物对肾脏的毒性作用 52

一、氨基糖甙类 52

三、抗肿瘤药 53

四、造影剂 53

二、解热镇痛药 53

五、中草药 54

第四节药物对肾脏毒性作用的机理 54

一、直接肾毒性作用 54

二、免疫反应 55

三、肾小管管腔阻塞 55

四、血流动力学改变 55

一、尿液的化验与分析 56

第五节药物对肾脏毒性的实验与检测 56

三、肾脏清除功能试验 57

四、形态学和酶组织学检查 57

二、血液分析 57

五、体外研究 58

第五章药物对神经系统的毒性作用 59

第一节神经系统结构与功能 59

第二节神经毒物及其作用特点 60

第三节影响神经系统毒性作用的因素 60

一、药物因素 60

二、生物因素 61

第五节药物对神经系统的毒性作用 62

第四节药物引起的神经系统损害的类型 62

第六节药物引起神经系统损害的机理 64

一、脑损害 64

二、颅神经损害 64

三、神经肌肉损害 64

四、精神症状 65

四、生化检查 66

三、电生理学检查 66

二、形态学检查 66

一、神经学检查 66

第七节药物对神经系统毒性研究的方法 66

五、神经细胞培养 67

六、神经毒理学的动物模型 67

第六章药物对免疫系统的毒性作用 68

第一节机体免疫系统 68

一、机体的免疫细胞 68

二、机体的免疫功能 69

第二节药物对免疫功能的影响 70

一、药物对免疫系统作用特点 70

二、药物对免疫功能影响的改变 71

三、其它免疫功能改变 72

第三节药物对免疫系统的毒性作用及其机理 73

第四节免疫毒性试验的原则 74

一、动物的选择，年龄，给药途径、剂量和时间 74

二、评价免疫毒性的方法 75

第七章药物对血液系统的毒性作用 78

第一节骨髓的造血功能与调节因子 78

一、骨髓的造血功能 78

二、骨髓造血的调节因子 80

第二节药物对血液系统毒性作用及其机理 82

一、造血功能障碍 82

二、血细胞破坏增加 83

三、对血红蛋白的影响 85

第三节血液系统毒性的检测方法 87

第一节胃肠激素与胃肠运动 91

第八章药物对胃肠道的毒性作用 91

第二节药物对胃肠道毒性作用及其机理 93

一、消化道 93

二、胃 94

三、肠道 96

第九章药物对内分泌系统的毒性作用 100

第一节内分泌系统的生理功能 100

第二节药物对内分泌腺的毒性作用及其机理 100

一、甲状腺 101

二、肾上腺 102

三、性腺 103

四、胰腺 103

第三节药物对内分泌腺毒性的检测方法 104

一、垂体－甲状腺系统 105

二、垂体－肾上腺皮质系统 105

三、垂体－性腺系统 106

第十章药物对呼吸系统的毒性作用 108

二、药物沉积机理 109

第一节药物对肺脏的毒性作用的基本原理 109

一、微粒的沉积 109

三、气道反应 110

四、肺水肿 111

五、呼吸道损伤 111

第二节药物对呼吸系统的毒性作用 112

六、肺毒性的介质 112

第四节呼吸药给药器具的安全性评价 114

一、非水性液体制剂 114

第三节常用呼吸药 114

二、水性制剂 115

三、干粉制剂 115

四、改变制剂的包装及包装材料 115

五、与呼吸药赋形剂改变有关的问题 115

一、角膜与结膜 116

第一节药物对眼的毒性作用及其机理 116

第十一章药物对眼的毒性作用 116

二、虹膜与眼房水 117

三、晶体 118

四、视网膜与脉络膜 120

五、视神经 121

第二节检测方法 122

四、结果判断与评价 123

三、实验方法 123

一、实验动物的选择 123

二、眼刺激试验程序 123

第一节药物的光毒反应 125

第十二章药物引起的光毒毒性作用 125

第二节光毒反应的分子机理 128

第三节光毒反应的防治 129

第四节光毒反应的检测模型 129

第三篇药物毒性评价 135

第十三章新药临床前药物毒理学评价 135

第一节临床前药物毒理学评价的意义 136

第二节临床前药物毒理学评价的内容 137

一、国外情况 137

二、我国《新药审批办法》的要求 138

第三节影响新药毒性试验的因素 138

二、实验动物的内在因素 139

一、与受试药物有关的因素 139

三、改变机体反应性的外界因素 140

第四节新药临床前药物毒理学评价面临的问题 140

一、采用新技术和新方法评价药物 141

二、免疫毒理学评价问题 141

三、替代法的研究 142

四、新剂型的毒理学评价问题 143

五、生物技术药物的毒理学问题 143

六、基因治疗的潜在风险性 144

七、生物芯片技术的开发与应用 144

二、LD50测定的意义及统计学原理 146

第十四章急性毒性试验 146

一、基本概念 146

第一节概念和意义 146

第二节试验设计原则及方法 151

三、非致死性毒性反应及其转归 151

一、一般程序和基本要求 152

二、实验动物 152

三、剂量水平的选择 154

四、剂量组数及动物数 155

五、剂型与给药 156

六、试验时限与量限 156

七、观察指标 157

八、非啮齿类动物的急性近似致死量及最大耐受量测定 158

第三节LD50计算方法 159

一、孙氏改进寇氏法（点斜法） 159

二、Bliss法 161

第十五章长期毒性作用及其试验方法 162

第一节基本概念和目的 162

一、定义 162

第二节实验设计原则及方法 163

一、一般原则和要求 163

二、目的与意义 163

二、实验动物 164

三、给药期限 165

四、剂量水平的选择 166

五、限度试验 168

六、给药方法 168

七、观察及测定指标 168

八、恢复期观察 174

第十六章局部毒性试验 178

第一节皮肤毒性试验 178

一、皮肤急性毒性试验 179

二、滴鼻剂和吸入剂的急性毒性试验 179

四、皮肤长期毒性试验 180

三、应用于直肠、阴道制剂的急性毒性试验 180

第二节刺激试验 182

一、皮肤刺激试验 182

二、眼刺激试验 182

三、滴鼻剂和吸入剂刺激试验 186

四、应用于直肠、阴道制剂刺激实验 186

第三节致敏作用（反应） 187

二、实验方法 189

一、实验材料 189

第四节皮肤致敏实验 189

第十七章致突变作用的研究及其实验方法 192

第一节突变作用的研究史 192

第二节突变作用的基本概念 193

一、突变作用的物质基础 193

二、基因突变与染色体畸变 194

三、致突变物 195

四、致突变因素 195

五、突变后果 195

六、抗突变作用 197

第三节突变作用的分子机理 198

一、直接作用于DNA 198

二、干扰有丝分裂 199

第四节药物的致突变性及检测条件 200

第五节致突变试验检测方法 201

一、微生物回复突变试验 202

二、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 208

三、啮齿动物微核试验 211

四、哺乳动物培养细胞基因突变试验 214

五、果蝇伴性隐性致死试验 215

六、啮齿类动物显性致死试验 216

八、程序外DNA合成（UDS）试验 217

七、精原细胞染色体畸变试验 217

第十八章生殖毒性研究 219

第一节一般生殖毒性试验 219

第二节繁殖试验 219

一、试验动物，染毒和繁殖时间 220

二、观察指标 220

三、评价 220

第三节致畸胎作用研究 221

第四节致畸胎研究发展概况 221

第五节致畸作用机理 223

一、遗传因素 224

第六节影响药物致畸的因素 224

二、药物的理化性质 225

三、给药时间与途径 225

四、给药剂量 226

五、种属差异和个体差异 227

六、母体状况 228

第七节致畸试验 228

一、实验动物 228

二、动物受孕及检查方法 228

三、剂量分组，给药方式及时间 229

四、观察 230

五、结果评定 230

第八节致畸研究的新进展 233

第一节研究致癌物的历史 235

第十九章致癌作用的研究 235

第二节药物与肿瘤 236

第三节药物致癌机理 237

一、体细胞突变学说 237

二、非突变学说 240

第四节致癌物的分类 240

一、遗传毒性致癌物 240

二、非遗传毒性致癌物 241

三、暂未确定遗传毒性的致癌物 242

二、通过致突变试验进行致癌物筛检 243

第五节药物致癌作用的危险性评价 243

一、构效关系分析 243

三、动物长期致癌试验 244

第二十章药物依赖性试验与毒品 247

第一节药物依赖性的特征及临床表现 247

第二节药物依赖性的机理 248

第三节药物依赖性人体实验 248

第四节药物身体依赖性动物实验方法 249

一、自然戒断试验 249

二、催促戒断试验 250

四、离体组织试验 251

三、替代试验 251

第五节药物精神依赖性的动物实验方法 252

一、自身给药试验 253

二、自动控制系统 253

三、自身给药试验过程 253

第六节评价药物依赖性的方法 254

第七节毒品 254

一、什么是毒品 254

二、毒品传播简史 256

三、毒品非法生产与非法贩运 257

四、毒品滥用 257

七、现代戒毒模式 258

五、毒品合法化问题 258

六、毒品的危害性 258

第八节戒毒药 259

一、西药戒毒药 259

二、中药戒毒药 260

第二十一章药物毒性实验中的病理学检查 262

第一节病理学检查的目的和意义 262

一、目的和意义 262

二、病理学检查的特点 262

第二节病理检查 263

二、实验动物解剖和一般检查 264

一、病理检查的层次 264

三、取材 265

四、固定 265

五、病理学的观察方法 266

第三节药物致靶器官损伤的基本病变和作用机理 271

第四节药物毒性作用引起各脏器的病理损伤 271

一、药物引起肝脏的损伤 272

二、药物引起肾脏的损伤 275

三、药物引起肺的损伤 276

四、药物引起消化道的损伤 278

七、药物引起肾上腺的损伤 279

五、药物引起心血管的损伤 279

六、药物引起脾脏的损伤 279

八、药物引起神经系统的损伤 280

九、药物引起骨和关节肌肉的损伤 280

十、药物引起眼球的损伤 280

十一、药物引起听觉的损伤 281

十二、药物引起皮肤的损伤 281

第五节药物毒性试验中的病理学检查中须注意的几个问题 281

第二十二章药品非临床安全性研究质量管理规范 283

第一节GLP产生的历史 283

第二节实施GLP目的及实验范围 284

第三节在我国实施GLP的必要性 285

第五节加强中药安全性评价是中药走向世界的需要 286

第六节药品非临床研究管理规范 286

一、总则 286

第四节GLP促进新药评价 286

二、组织机构和工作人员 287

三、实验设施 288

四、仪器设备和实验材料 289

五、标准操作规程 290

六、研究工作的实施 290

八、监督检查和资格认证 292

九、附则 292

七、资料档案 292

附 录 295

实验一 生物样品的采集及实验动物的解剖和脏器系数测定 295

实验二普鲁卡因小鼠腹腔注射LD50的测定 302

实验三眼刺激性试验 305

实验四血清丙氨酸氨基转换酶（ALT）测定 306

实验五血清尿素的测定 308

实验六骨髓细胞染色体畸变试验 310

实验七沙门氏菌回复突变实验 312

实验八小鼠骨髓细胞微核试验 315

实验九体外溶血试验 317

实验十胚胎胎仔检查方法 319