新药临床研究实用手册 设计、执行和分析PDF电子书下载

1 新药临床研究与开发 1

1.1 新药研究过程的不同阶段 2

1.1.1 Ⅰ期临床研究(最初/药代动力学) 4

1.1.2 Ⅱ期临床研究(试验疗效/安全性) 6

1.1.3 Ⅲ期临床研究(新药报批之前) 6

1.1.4 ⅢB期临床研究(已送呈新药审批但未获通过 7

1.1.5 Ⅳ期临床研究(产品被批准注册上市销售之后) 7

1.2 研究者手册 8

2.1.1 新药分类 10

2.1.2 临床研究审批过程 10

2 临床研究法规 10

2.1 中国大陆的临床研究法规 10

2.1.3 临床药理基地 12

2.1.4 新药注册和临床研究 12

2.1.5 伦理委员会审批 13

2.2 台湾省的临床研究审批过程 13

2.2.1 人体试验审查委员会审批 13

2.3.1 药物进出口证 14

2.3 香港地区的临床研究审批过程 14

2.2.2 药品临床试验申请 14

2.3.2 伦理委员会批准 15

2.3.3 临床试验/药物测试证明书 15

2.3.4 药物进出口证 15

3 药品临床试验管理规范 17

3.1 世界医学大会和《赫尔辛基宣言》 18

3.2 国际医学科学组织委员会 19

3.3 美国药物管理发展 20

3.5 药品临床试验管理规范 21

3.4 纽伦堡法案 21

3.5.1 世界卫生组织临床研究管理规范 23

3.5.2 欧洲的临床研究管理规范 23

3.5.3 亚洲的临床研究管理规范 23

3.5.4 注册人用药品技术规格国际协调会议 24

3.5.4.1 组织结构 24

3.5.4.2 目的 25

3.5.4.3 协调内容 25

3.5.4.4 工作进程 25

4.3 研究项目的可行性 27

4.2 研究项目的科学性 27

4.1 立题、选题 27

4 临床研究的筹划 27

4.4 研究效益 29

4.5 申办者研究——挑选研究员 29

4.6 多中心研究 31

4.6.1 多中心研究的好处 31

4.6.2 多中心研究的困难 32

4.6.3 管理 32

4.7 研究员——资源、经费 33

4.8 研究合同 36

5 临床研究立题和目的 38

5.1 目标取向 38

5.2 立题 38

5.3 设定研究目的 39

6 临床研究设计 41

6.1 医学科研分类 41

6.1.1 纵向、追踪观察研究 42

6.1.1.1 临床研究 42

6.1.1.2 回顾性/个案对照研究 42

6.1.2 横断面研究 43

6.1.1.3 前瞻性/定群研究 43

6.2 临床研究设计 44

6.2.1 基本平行设计 44

6.2.2 基本交叉设计 44

6.3 对照 45

6.4 比较 46

6.4.1 组间比较 46

6.4.2 配对比较 46

6.4.3 自身比较 46

6.5 设盲 46

6.5.1 盲法种类 47

6.5.2 设盲方法 48

6.5.3 解盲/破盲 48

6.6 随机取样 49

6.6.1 随机分组种类 50

6.6.1.1 简单随机 50

6.6.1.2 区组随机 50

6.6.1.3 分层取样 51

6.6.2 随机编码方法 51

6.6.2.1 随机数字表法 51

6.6.3.1 信封 53

6.6.3.2 中央随机编码系统 53

6.6.3 随机执行方法 53

6.6.2.2 计算机输出 53

7 研究对象：样本含量与纳入/排除标准 55

7.1 确定样本含量 55

7.2 设定条件 56

7.2.1 设定检验假设 56

7.2.2 研究设计 56

7.3.1 序贯设计 57

7.3 常用方法 57

7.2.5 单侧和双侧检验 57

7.2.4 期望检验效能、把握度 57

7.2.3 检验水准 57

7.3.2 定量样本 59

7.3.2.1 两样本均数比较(Ⅰ) 59

7.3.2.2 两样本均数比较(Ⅱ) 60

7.3.2.3 比较基线平均变化(Ⅰ) 60

7.3.2.4 比较基线平均变化(Ⅱ) 60

7.3.2.5 样本率(Pt)与总体率(Po)(二项分布)的比较 61

7.3.2.6 两样本率(二项分布)比较——卡方(χ2)检验 61

7.4 纳入/排除标准 62

7.3.2.7 两样本率(二项分布)比较——泊松(Poisson)分布 62

8 疗效指标和研究流程 64

8.1 研究反应指标 64

8.1.1 指标特质 64

8.1.2 指标标准分类 65

8.1.3 常用指标 65

8.1.4 安全性指标 65

8.2 研究流程 65

8.2.1 一般治疗阶段分期 65

8.2.2 研究流程表 66

9.2 知情同意书内容 68

9 知情同意书 68

9.1 目的 68

9.3 一般知情同意书 70

9.4 特别知情同意书——Ⅰ期健康自愿者 71

9.5 特别知情同意 72

9.6 签署知情同意书过程 72

10 研究/试验方案 74

10.1 偏离方案 75

10.2 方案内容 75

10.2.1 标题页 75

10.2.6 目的 76

10.2.5 前言/背景(立题的依据) 76

10.2.7 研究设计 76

10.2.3 摘要 76

10.2.4 目录 76

10.2.2 研究协作人员名单和签署表 76

10.2.7.1 样本含量，观察例数 77

10.2.7.2 纳入/排除标准 77

10.2.7.3 用药方案 77

10.2.7.4 研究程序的安排(具体管理和执行计划) 78

10.2.7.5 疗效指标 78

10.2.9 数据搜集、统计分析方法 79

10.2.8 伦理道德 79

10.2.7.7 提早退出 79

10.2.7.6 不良反应/剂量调节 79

10.2.10 协作单位与分工 80

10.2.10.1 协作单位 80

10.2.10.2 研究者职责 80

10.2.10.3 保密和记录的保存 80

10.2.10.4 监视计划/研究的管理和/或稽查/视察 80

10.2.10.5 经费预算 80

10.2.10.6 发表研究结果的规定 80

10.2.13 修正方案 81

10.2.12 附件 81

10.2.11 流程图 81

10.2.10.7 研究地点与起止时间 81

11 病例报告表 82

11.1 病例报告表的一般要求规格 82

11.2 一般病列报告表 84

11.2.1 标准页面 84

11.2.2 特殊页面 85

11.3 填写协议 86

11.4 校对 86

11.7 监察员查阅项目 87

11.6 研究者职责 87

11.5 研究进行期间的修正 87

12 安全报告与严重不良反应事件 88

12.1 不良反应事件 89

12.1.1 药物不良反应 89

12.1.2 非预期的不良药物反应 90

12.1.3 严重不良事件 90

12.2 国际监察组织 90

12.2.1 世界卫生组织 91

12.2.2 国际医学科学组织委员会 91

12.3 侦察和报告不良反应事件 92

12.2.3 地方监察组织 92

12.3.1 需要报告的不良反应事件 93

12.3.2 不良事件的“严重性” 93

12.3.3 事件与研究药物的“相关性” 94

12.3.4 报告严重不良反应事件 94

12.3.4.1 严重不良反应事件报告内容 94

12.3.4.2 报告时限 95

12.3.4.3 跟进严重不良反应事件 96

12.4 提早披露研究信息 96

13 原始资料 97

13.2 临床研究的原始记录要求 98

13.1 原始资料库 98

14 研究药物管理 100

14.1 研究药物的准备 100

14.2 标签 101

14.3 存放条件 102

14.4 研究药物文件 102

14.4.1 一般文件 102

14.4.2 特别文件 102

14.5 管理 103

14.7.2 延长失效期 106

14.7.1 再供应 106

14.6 随机密码 106

14.7 特别处理 106

15 研究监察 107

15.1 监察员 107

15.2 访视 108

15.2.1 研究前访视 109

15.2.2 研究开始访视 110

15.2.3 常规访视 112

15.2.5 研究结束访视 114

15.2.4 电话监察 114

15.3 访视装备 115

15.4 监察特殊情况 116

15.4.1 偏离方案 116

15.4.2 早期退出 117

16 数据库处理 118

16.1 报告和分析计划 118

16.2 数据处理和复核 119

16.2.1 数据输入 119

16.2.2 编码 119

16.2.3 复核数据、发出存疑数据更正表 120

16.3 统计分析 121

16.4 数据库处理 122

16.5 临床研究总结报告 122

16.5.1 原则 123

16.5.2 临床研究总结报告大纲 123

17 制药行业的合作组织 127

17.1 药业公司 127

17.2 申办者 128

17.3 合同研究组织 128

17.4 中心管理机构 129

17.6 品质保证、稽查和查核 130

17.5 政府机构 130

17.6.1 稽查 131

17.6.2 视察/查核 133

18 研究者职责 135

18.1 具备条件 135

18.2 研究前准备 136

18.3 研究的执行 137

18.4 准确填写病例报告表 138

18.5 研究结束后管理 138

19.2 研究员档案 140

19 研究档案库 140

19.1 填写及保存原则 140

19.3 申办者档案 141

20 临床道德伦理 143

20.1 有道德的临床研究 143

20.2 不道德的临床研究 144

20.3 个人与大众道德 144

20.4 伦理委员会、人体试验委员会 145

20.4.1 伦理委员会 146

20.4.2 书面制定工作程序、功能 146

20.4.3 研究批核标准 147

20.5 提早披露研究结果 148

20.6 利益冲突 149

21 市场临床研究 150

21.1 Ⅳ期临床研究/市场研究 150

21.2 目的 150

21.2.1 有效性和效能 151

21.2.2 安全性监察 151

21.2.3 健康生活质量 152

21.3 研究设计特性 152

21.5 讨论 153

21.4 受试者入选/剔除标准 153

22 健康生活质量 154

22.1 背景 154

22.2 健康生活质量问卷 155

22.2.1 通用健康生活质量问卷 155

22.2.2 专用问卷 155

22.3 健康生活质量问卷设计 155

22.4 研究设计 157

22.5 完成问卷方式 157

22.6 测量方法 157

22.6.2 标准赌博 158

22.6.1 基本评分制 158

22.6.3 时间交换 159

22.7 讨论 160

22.8 预防偏倚的建议 160

22.9 参考文献 161

23 欺诈、偏倚、偏离方案、混杂因素 162

23.1 欺诈 162

23.2 偏倚 163

23.3 偏离方案 165

23.3.2 受试者依从性欠佳 166

23.3.1 错误招收受试者 166

23.3.3 早期退出 167

23.3.4 方案偏离的统计法 168

23.4 混杂因素 168

24 撰写医学研究报告 169

24.1 投稿标准 169

24.2 生物医学杂志的统一技术规格 171

25 基础生物统计学 199

25.1 资料数据分类 200

25.1.1 计量资料，定量资料 200

25.2 变数、参数和统计量 201

25.1.2 计数资料，定性资料 201

25.1.3 等级资料，有序分类资料，半定量资料 201

25.3 正态分布 202

25.4 可信区间和特异点 203

25.5 概率、显著性检验和假设检验 204

25.6 疗效差别的可信区在统计推断中的应用 207

26 医学统计分析方法 209

26.1 可分析例 209

26.2 统计描述 210

26.4 统计分析方法 211

26.3 数据调整 211

26.4.1 一个样本均数的检验 213

26.4.2 两个独立样本均数的检验 213

26.4.2.1 正态总体，不同方差 213

26.4.2.2 配对均数检验 214

26.4.3 比较样本率：卡方检验(χ2) 214

26.4.4 四格表的检验法 215

26.4.5 一个构成比的检验：近似正态法(U检验) 216

26.4.6 比较两个独立组别的构成比 216

26.4.7 基他统计法 216

26.6.1 计量资料 217

26.5 多中心研究 217

26.6 交叉设计分析方法 217

26.6.2 计数资料 218

26.7 复核阴性结果 218

26.8 相关因素及其应用 219

26.9 检验和诊断检验 220

26.10 荟莘分析，汇后分析 221

26.10.1 荟莘分析 222

26.10.2 Cochrane Database of Systemic Reviews(CDSR) 222

27 文献查阅 223

27.1.3 方法 224

27.1.2 临床问题 224

27.1 疗效文章的阅读 224

27.1.1 序言 224

27.1.4 统计结果 225

27.1.4.1 基线 225

27.1.4.2 统计分析结果 225

27.1.5 结论 225

27.2 推演 226

28 医学文献检索 227

参考文献 229

附录Ⅰ 中国——新药临床研究申请 230

附录Ⅱ 台湾省——药品临床试验申请 233

附录Ⅲa 香港地区临床试验/药物测试申请 240

附录Ⅲb 香港地区——药物进口证 243

附录Ⅳ 《赫尔辛基宣言》(2000年爱丁堡修订本) 246

附录Ⅴ 中国——药品不良反应报告表 253

附录Ⅵ 台湾省——药物不良反应通报 257

附录Ⅶ CIOMS表 260

附录Ⅷa FDA——严重不良反应报告：自发性报告 262

附录Ⅷb FDA——严重不良反应报告：制造、分销商强制性报告 264

附录Ⅸ FDA——财务披露 266