疫苗的质量控制与评价PDF电子书下载

上篇 2

第一章 疫苗质量控制与评价概述 2

第一节 疫苗发展史与疫苗质量的提高 2

一、疫苗的产生与质量控制 2

二、疫苗质量控制的发展及法规建设 6

第二节 WHO、ICH和美国FDA疫苗质量控制指导原则 8

一、WHO疫苗生产和质量控制指南和国际标准品 8

二、人用药品注册技术要求的国际协调会组织 9

三、美国FDA疫苗管理指导原则 9

第三节 中国疫苗的监督管理 9

一、国家法规体系 9

二、疫苗质量的国家技术监督管理机构 10

三、疫苗上市许可和许可证制度 10

四、疫苗上市后免疫接种不良反应收集和不良事件处理 11

五、疫苗的批签发 12

六、国家疫苗质量控制检定实验室及标准 12

第四节 疫苗质量控制 13

一、疫苗不同于化学药物的突出特点 13

二、疫苗的质量控制原则 14

三、不同种类疫苗生产的质量控制要点 22

四、疫苗质量控制方法研究验证 23

五、疫苗检测中标准物质的应用 23

第五节 疫苗质量控制技术的研究进展 24

一、分子水平分析方法在疫苗质量控制中的应用 24

二、种子批的特征描述及其生产过程质量控制的检验方法 25

三、应用质谱分析技术（MS）研究疫苗特征 25

四、疫苗有效性测定替代方法研究进展 27

五、疫苗质量控制中的安全性试验 28

第二章 WHO疫苗质量管理介绍 32

第一节 WHO与疫苗有关的组织机构及职能 33

一、免疫战略咨询专家组 33

二、生物制品标准化专家委员会 34

三、全球疫苗安全咨询委员会 35

四、WHO生物制品标准物质合作中心 36

第二节 WHO关于疫苗的指导原则和技术法规 38

一、WHO发布的通用指导原则 39

二、WHO疫苗规程及进展 41

第三节 WHO对国家疫苗管理机构的要求和评估 42

一、国家疫苗监管体系 42

二、监管体系应当执行的六项职能 42

第三章 国家免疫规划与实施 46

第一节 不断扩展国家免疫规划工作 46

一、扩大国家免疫规划疫苗种类和人群使用范围 46

二、依法实施预防接种 46

三、加强冷链系统建设 47

四、规范预防接种服务 47

五、普及预防接种知识 47

六、免疫规划信息监测 48

七、建立预防接种异常反应监测体系 48

八、疫苗上市后AEFI监测体系和质量通过了WHO的评审 49

第二节 重点疫苗可预防传染病控制成效显著 50

一、维持国内无脊髓灰质炎面临挑战 50

二、实施消除麻疹行动 51

三、乙型肝炎控制成效显著 51

四、流脑发病控制在历史最低水平 53

五、乙型脑炎发病历史最低 53

第三节 应对重大公共卫生事件中的预防接种 54

一、汶川、玉树地震灾后应急接种 54

二、甲流疫苗的研发和接种 54

第四节 专业队伍建设 54

第四章 疫苗的国家批签发 57

第一节 WHO批签发指南基本内容介绍 57

一、WHO批签发指南的目的和意义 57

二、WHO《疫苗国家批签发指南》规定药品管理当局、国家质控实验室和生产企业的职责 58

三、批签发记录审核与检验 58

四、批签发审核及决定是否签发过程 60

五、双边多边互认 60

第二节 国际疫苗批签发概况 60

一、欧盟国家生物制品批签发概况 60

二、美国批签发简介 61

三、其他国家疫苗批签发情况 62

第三节 我国疫苗批签发概况 62

一、我国疫苗批签发的法律、法规、标准和意义 62

二、我国疫苗批签发发展历程和具体实施方法 66

三、质量分析与评价 68

第五章 疫苗生产用菌毒种的质量控制 79

第一节 病毒性疫苗毒种的质量控制 79

一、病毒性疫苗几种病毒种子的定义 79

二、用于疫苗生产的毒种信息资料 80

三、建立研发疫苗用病毒种子体系 81

四、病毒种子的检定 83

第二节 细菌性疫苗菌种的质量控制 86

一、概述 86

二、菌种筛选原则 88

三、菌种的质量控制 88

第六章 疫苗生产用细胞基质质量控制 92

第一节 病毒性疫苗生产用细胞基质发展概述 92

一、病毒性疫苗生产用细胞基质的发展历史 92

二、不同细胞基质用于病毒性疫苗生产的特点 93

第二节 病毒性疫苗生产用细胞基质潜在风险的考虑 95

一、细胞基质的病毒及其他可传播性因子的安全性考虑 95

二、细胞基质的致瘤性及致癌性的安全性考虑 96

三、细胞基质分泌的生长刺激蛋白对疫苗安全性的考虑 97

第三节 良好的细胞操作规范 97

第四节 细胞基质的质量控制方法及其要求 99

一、细胞鉴别检测 99

二、细胞外源因子污染检测 104

三、细胞致瘤性/致癌性检测 110

第七章 疫苗生产过程质量控制 114

第一节 疫苗生产过程质量控制总体要求 114

一、生产用物料质量控制 114

二、生产过程中工艺卫生管理 117

三、生产操作通用要求 118

四、质量控制及评价通用要求 118

五、生产过程变更控制和偏差处理 119

第二节 质量风险管理 122

一、质量风险管理的原则 122

二、质量风险管理基本程序 123

三、风险管理方法 126

四、质量风险管理应用 126

第三节 病毒性疫苗生产过程质量控制 127

一、病毒减毒活疫苗生产过程质量控制 127

二、病毒灭活疫苗生产过程质量控制 128

第四节 细菌性疫苗生产过程质量控制 130

一、细菌活疫苗生产过程质量控制 130

二、类毒素疫苗生产过程质量控制 131

三、细菌多糖疫苗及多糖结合疫苗生产过程质量控制 132

第八章 生物制品辅料和添加剂的质量控制原则 135

第一节 生物制品辅料的种类 136

一、稳定剂 137

二、冷冻干燥保护剂 140

三、灭活剂、脱毒剂 146

四、防腐剂 148

五、疫苗培养液（基） 153

第二节 生物制品辅料和添加剂的质量控制 158

一、国际药用辅料监管 158

二、我国药用辅料监管 160

三、我国药用辅料质量标准 161

四、生物制品辅料质量控制原则 162

第九章 疫苗佐剂的研究与质量控制 166

第一节 佐剂的历史和现状概述 166

一、佐剂的发展历史 166

二、佐剂的作用机制 167

第二节 佐剂的分类和几种常见佐剂 168

一、佐剂的分类 168

二、常用佐剂和近期研究较多的佐剂介绍 168

第三节 佐剂的质量控制 171

一、佐剂的理化检查 171

二、佐剂的杂质分析 171

三、佐剂/抗原结合物的检定 172

四、佐剂的稳定性 172

第四节 佐剂的安全性评价 172

一、佐剂的非临床研究 172

二、佐剂的临床研究 173

第五节 选用佐剂的原则 173

一、理想佐剂的标准 173

二、疫苗佐剂存在的问题 174

三、佐剂的选择原则 174

第十章 疫苗标准物质研制和应用 176

第一节 概况 176

一、生物标准物质的历史 176

二、生物标准物质的效价单位 178

三、生物标准物质的分类与命名 180

第二节 生物药品标准物质的基本条件 182

一、建立生物标准物质的优先原则 182

二、生物标准物质的基本条件 182

第三节 生物标准物质研制的技术要求 183

一、生物标准品候选原料的选择和适用性 183

二、生物标准物质的批生产 184

三、生物标准品的协作研究 185

四、生物标准品的稳定性研究 188

第四节 生物标准物质的管理 189

一、国际生物标准物质的管理 189

二、国内生物标准物质的管理 190

第五节 疫苗检测用标准物质的研究介绍 191

一、EV71疫苗抗原标准品的研究实例 191

二、百日咳疫苗效力标准品的研究实例 192

三、疫苗中Vero细胞残余DNA标准品的研究实例 192

第十一章 实验动物在疫苗质量控制和评价中的应用 195

第一节 疫苗质量控制和评价用实验动物 195

一、实验动物在疫苗质量控制和评价中应用的意义 195

二、疫苗质量控制与评价用动物 196

三、开发与利用具有应用潜质的资源动物 199

第二节 疫苗质量控制与评价对实验动物的要求 200

一、基本要求 200

二、特殊要求 201

第三节 疫苗质量评价用实验动物的选择 203

一、相关性原则 203

二、个性原则 203

三、标准化原则 203

四、3R原则 204

第四节 疫苗质量评价中的动物实验 204

一、动物实验的基本要求 204

二、用于疫苗质量评价的动物实验 206

第五节 遗传修饰动物在疫苗质量控制与评价中的应用 208

一、遗传修饰动物在疫苗质量控制和评价中的意义 208

二、遗传修饰动物模型在疫苗质量控制和评价中的应用 209

三、遗传修饰动物的局限性 213

第六节 实验动物在人体效力实验无法开展情况下在疫苗质量控制中的作用 213

一、动物法规框架下实验动物的特殊作用 213

二、动物法规框架下上市审批的具体要求 214

三、动物法规框架下质量控制的其他问题 214

第十二章 疫苗稳定性研究 216

第一节 概述 216

一、疫苗稳定性的内容及其重要性 216

二、疫苗稳定性研究的目的 216

第二节 疫苗稳定性研究的应用范围及考虑要点 217

一、应用范围 217

二、考虑要点 218

第三节 疫苗稳定性研究的统计学考虑因素 219

第四节 统计结果处理 220

第五节 疫苗稳定性的评价 221

一、疫苗稳定性试验的主要类型 221

二、不同种类疫苗的稳定性评价 221

第十三章 新型疫苗研发中的质量控制要点 232

第一节 新型疫苗的研发策略 232

一、基因工程亚单位疫苗 232

二、载体疫苗 233

三、嵌合疫苗 234

四、合成肽疫苗 235

五、细胞疫苗 235

第二节 新型疫苗的质量控制 235

一、重组病毒载体疫苗的毒种分离和检定 236

二、抗原的组成形式分析 236

三、疫苗效力与保护性作用评价 237

四、载体疫苗的稳定性 240

五、新型疫苗的安全性 240

六、新型疫苗的其他质量控制要点 240

第三节 例证——HIV病毒载体疫苗的质量控制 240

一、抗原的组成分析（制备工艺） 241

二、重组病毒疫苗的生产工艺 241

三、安全性评价 241

四、特殊要求 242

第十四章 疫苗非临床安全性评价原则 243

第一节 概述 243

一、前言 243

二、非临床安全性评价的必要性 243

三、疫苗类产品的主要安全性担忧 244

四、疫苗是否需要安全性评价、实验的类型和实验的设计 245

五、国内的注册要求和国内外相关指导原则 245

六、疫苗临床前毒理学研究与其他实验室研究的关系 246

七、疫苗毒理学评价选择树 247

第二节 重复给药毒性试验设计的一般原则和基本要求 248

一、动物的选择 249

二、剂量、给药途径 249

三、给药组别 250

四、观测指标 250

五、其他毒性试验项目 252

第三节 其他需要考虑的情况 253

一、佐剂、赋形剂和防腐剂 253

二、疫苗的剂型与给药辅助设备 253

三、减毒活疫苗、结合疫苗、单组分疫苗和DNA疫苗 254

第四节 减毒活疫苗的临床前安全性评价（神经毒力试验 254

一、动物筛选 255

二、给药时的注意事项 255

三、临床症状的观察 256

四、动物的饲养管理 256

五、实验室要求以及人员的防护 256

六、病理学方面的特殊要求 256

七、疫苗病毒滴度的确定 256

八、其他 257

第五节 DNA疫苗非临床安全性评价 257

一、概述 257

二、临床前安全性评价的案例解析 259

第十五章 疫苗免疫应答的检测与评价 264

第一节 体液免疫和细胞免疫技术在疫苗评价中的意义和作用 264

一、疫苗研发中的意义和作用 264

二、疫苗剂量和免疫程序探讨中的意义和作用 265

三、疫苗临床效果评价中的意义和作用 265

四、疫苗质量控制中的意义和作用 265

第二节 疫苗评价中的体液免疫应答检测 266

一、体液免疫应答检测技术 266

二、体液免疫应答检测技术方法及原理 266

第三节 疫苗评价中的细胞免疫应答检测 270

一、体内细胞免疫检测技术 270

二、体外细胞免疫检测技术 270

第十六章 疫苗注册的药学审评要点 275

第一节 疫苗评价中的风险效益分析原则 275

一、应急审评时的风险效益分析 276

二、随着科学技术的发展，风险效益分析点在不断调整 276

三、与常规研发思路不同点尚需充分论证 279

第二节 疫苗注册药学方面的一般要求 281

一、疫苗注册药学方面的评价意义价值 281

二、生产用菌毒种的质量控制 281

三、生产用细胞的质量控制 282

四、生产工艺及生产过程中的质量控制 283

五、产品质量分析和检定方法 284

六、拟订注册标准 284

七、稳定性研究 285

八、其他 285

第三节 新的病毒灭活疫苗的研制方案的思考 285

一、生产用毒株 285

二、需建立的检定方法和标准 287

三、灭活疫苗可能引起的免疫病理反应 288

第十七章 疫苗临床试验的质量管理 290

第一节 疫苗临床研究法规的相关要求 291

一、药物临床研发的通用法规和国际准则 291

二、疫苗相关法规和指导原则要求 292

第二节 疫苗临床试验的伦理学考虑 294

第三节 疫苗临床试验的质量控制 295

一、执行GCP是质量控制的基础 295

二、临床资料收集和数据管理 297

三、疫苗批间一致性的临床研究 298

第四节 疫苗临床试验的设计与评价 298

一、疫苗临床试验的总体考虑 299

二、疫苗临床方案设计的方法学 299

三、有效性评价 302

四、安全性评价 305

五、上市前风险评估和利弊权衡 307

第五节 疫苗上市前和上市后风险管理和药物警戒 308

第十八章 疫苗临床试验的现场组织与实施 311

第一节 我国药物临床试验的历程 311

一、我国药物临床研究管理的发展 311

二、疫苗临床研究的特殊性 311

三、疫苗临床研究的一般要求 312

第二节 疫苗临床试验的组织机构、人员和设备设施 312

一、疫苗临床试验组织机构 312

二、疫苗临床试验的基本设施和设备 314

三、疫苗临床试验的研究者 315

第三节 疫苗临床试验质量管理 319

一、疫苗临床试验质量保证体系的建立 320

二、疫苗临床试验质量保证体系文件的制订 321

三、疫苗临床试验质量控制运行 322

第四节 疫苗临床试验现场实施 323

一、试验前的准备 323

二、试验的启动 323

三、现场实施 323

四、试验用疫苗管理 324

五、生物学样本的管理 324

六、临床试验数据管理 325

七、试验的暂停或终止 325

八、不良事件的处理和报告 325

九、试验完成 326

十、数据安全委员会 326

十一、临床试验的总结 326

第五节 疫苗临床试验的设计 326

一、疫苗临床试验设计 326

二、不同阶段临床试验设计 327

第六节 疫苗临床试验的伦理审查 330

一、伦理委员会的组建 330

二、伦理委员会组成 330

三、疫苗临床试验伦理审查申请受理 331

四、疫苗临床试验伦理审查程序 331

第七节 疫苗临床试验统计分析 334

第八节 疫苗临床试验项目过程的文件管理 337

一、管理性 337

二、技术性 337

三、操作性 337

四、记录性 337

第十九章 疫苗上市后不良反应监测及评价 340

第一节 疫苗上市后不良反应监测的概况 340

一、疫苗上市后不良反应监测的必要性 340

二、美国疫苗上市后不良事件监测概况 342

三、我国疫苗上市后不良反应监测工作进展 343

第二节 上市后疫苗不良反应监测的基本概念与方法 346

一、基本概念 346

二、疫苗不良事件发生原因 346

三、疫苗不良事件分类 349

四、不良反应监测方法介绍 350

第三节 上市后疫苗不良反应报告要求及程序 352

一、疑似预防接种异常反应报告 352

二、境外发生的严重不良反应报告 352

三、定期安全性更新报告 353

第四节 不良反应病例报告的因果关联性评价 354

一、因果关联性评价准则 354

二、系统的因果关联性评价内容 354

三、因果关联性评价程度分级 356

四、因果关联性评价应注意的问题 356

五、Brighton协作组病例定义 357

第五节 疫苗常见的不良反应 360

一、卡介苗 360

二、脊髓灰质炎减毒活疫苗 360

三、乙型肝炎疫苗 361

四、百白破联合疫苗 361

五、麻疹减毒活疫苗 361

六、人用狂犬病疫苗 362

七、季节性流感疫苗 362

八、甲型H1N1流感疫苗 362

第二十章 生物制品生产与检验的生物安全保障 367

第一节 生物制品生产与质量控制实验室生物安全概况 367

第二节 生物制品生产与质量控制实验室生物安全风险分析 367

一、不同类型生物制品风险分析 367

二、生产过程中风险分析 368

三、生产设施风险分析 369

四、菌毒种管理风险分析 369

五、消毒与废弃物风险分析 370

六、血液制品风险分析 370

七、生产和质量控制与实验动物的风险分析 370

八、人员素质与培训风险分析 371

第三节 国外生物制品生产与质量控制实验室生物安全的现状 371

一、人员 372

二、厂房和设备 372

三、生产 373

四、动物房和饲养 373

第四节 国内生物制品生产与质量控制实验室生物安全的现状及发展趋势 373

第五节 生物制品生产与质量控制实验室生物安全的对策和建议 376

第二十一章 质量控制实验室的管理 377

第一节 实验室质量管理体系介绍 377

一、实验室质量管理的基本理念 377

二、质量管理体系的建立、维护与提高 378

三、我国现行计量认证和实验室认可工作介绍 379

第二节 疫苗质控实验室的基本要求 379

一、机构设置和人员要求 379

二、硬件要求 380

三、文件要求 381

第三节 质控实验室质量保证体系运行中应注意的问题 381

一、仪器设备 381

二、材料 382

三、检验方法 382

四、检测环境 383

五、样品处理 383

六、原始记录及检验报告 383

七、检验结果的质量保证 384

八、检验用软件的管理 384

九、质量保证系统 385

第二十二章 疫苗检测方法的验证 386

第一节 疫苗检测方法的特点和来源 386

一、疫苗检测方法的特点 386

二、疫苗检测方法的来源 386

三、疫苗生物效价（生物学活性）检测的特殊性 387

第二节 检测方法验证的定义和需验证的内容 388

一、检验方法验证释义 388

二、验证的内容 389

第三节 疫苗生物学活性（效价）测定方法的验证 397

下篇 402

第二十三章 乙型脑炎灭活疫苗质量控制 402

第一节 概述 402

一、疫苗发展简史 402

二、疫苗的免疫效果 403

三、疫苗接种的不良反应 403

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞 404

一、生产用毒种的特性及质控要点 404

二、生产用细胞 405

第三节 生产工艺简述 405

一、生产工艺特点 405

二、生产流程 406

三、疫苗生产过程的质量控制 406

第四节 疫苗质量检验 407

一、疫苗成分、理化特性及免疫原性 407

二、质量控制要点及质量标准 407

三、检验方法 409

第五节 检验方法的验证、评价和新进展 411

第二十四章 乙型脑炎减毒活疫苗质量控制 413

第一节 概述 413

一、疫苗发展简史 413

二、疫苗几个重要发展阶段 414

三、疫苗的免疫效果 415

四、疫苗接种的不良反应 418

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞 419

一、生产用毒种的特性及质控要点 419

二、生产用细胞 422

第三节 生产工艺简述 423

第四节 疫苗质量检验 424

一、检测方法的改进 424

二、病毒滴度参考品的建立和应用 424

三、疫苗质量控制标准和检测项目逐步提高和规范 425

四、现行药典的质量标准 426

五、现行检测方法原理和操作阐述 427

六、成品质量控制要点 428

第五节 乙脑减毒株SA14-14-2相关的研究进展 429

一、灭活疫苗 429

二、嵌合疫苗 429

三、联合疫苗的研究 431

四、构建乙型脑炎减毒株SA14-14-2全长cDNA感染性克隆，获得恢复病毒 431

第二十五章 肾综合征出血热疫苗质量控制 434

第一节 概述 434

一、疫苗发展简史 434

二、疫苗的免疫效果及疫苗接种的不良反应 437

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞 438

一、生产用毒种的特性及质控要点 438

二、生产用细胞 440

第三节 生产工艺简述 442

一、生产工艺简述及流程图 442

二、疫苗生产过程的质量控制 444

第四节 疫苗质量检验 446

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 446

二、质量控制要点及质量标准 446

三、检验方法 447

第五节 疫苗研究及质量控制的进展 448

一、新血清型病毒的检测和疫苗开发 448

二、评价疫苗效力试验方法改进 449

三、疫苗效力试验用参考品的研发 449

第二十六章 狂犬病疫苗质量控制 451

第一节 概述 451

一、疫苗发展简史 451

二、疫苗的免疫效果 453

三、疫苗接种的不良反应 454

第二节 生产用种子批和生产工艺 455

一、生产用毒种的特性及质量控制要点 455

二、生产工艺简述 456

三、疫苗生产过程的质量控制要点 458

第三节 疫苗质量检验 460

一、疫苗的成分、理化特性及质控要点 460

二、检验方法 462

第四节 药典收录以外的方法介绍 465

一、狂犬病病毒抗原含量 465

二、核酸类佐剂物质的检测 465

三、Vero细胞DNA残留量其他检测方法 466

四、人用狂犬病疫苗效价测定（NIH法）的替代方法研究 466

第二十七章 黄热减毒活疫苗质量控制 471

第一节 概述 471

一、疫苗发展简史 471

二、疫苗的免疫效果 472

三、疫苗接种的不良反应 473

第二节 生产用病毒种子批和鸡胚 474

一、生产用毒种 474

二、生产用鸡胚 479

第三节 生产过程质量控制 479

一、生产工艺特点 479

二、生产工艺流程 480

三、生产过程质量控制 480

第四节 疫苗质量检验 483

一、疫苗成分、理化特性及免疫原性 483

二、质量控制要点及质量标准 483

三、检验方法 483

第五节 检验方法的验证、评价和新进展 490

一、效价试验国际协作验证 490

二、新方法的应用探索 490

第二十八章 登革热疫苗质量控制 493

第一节 概述 493

一、疫苗发展简史 493

二、现有候选疫苗的免疫效果 494

三、现有候选疫苗的不良反应 495

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞 495

一、生产用毒种的特性及质控要点 495

二、疫苗生产用细胞的质量控制 499

第三节 疫苗生产和检定 501

一、疫苗生产过程的质量控制 501

二、成品的质量控制 502

第四节 发展中的新型疫苗研究 503

一、载体疫苗 503

二、登革热嵌合体病毒疫苗 504

第五节 结语 505

第二十九章 森林脑炎疫苗质量控制 507

第一节 概述 507

一、疫苗发展简史 507

二、疫苗的免疫效果 507

三、疫苗接种的不良反应 508

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞 508

一、生产用毒种的特性及质控要点 508

二、生产用细胞 510

第三节 生产工艺简述 512

一、生产工艺特点描述 512

二、生产的流程图 512

三、疫苗生产过程的质量控制 513

第四节 疫苗质量检验 515

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 515

二、疫苗质量控制要点及质量标准 515

三、检验方法 516

四、终产品的质量控制要点 519

第五节 检验方法的验证、评价和新进展 519

第三十章 甲型肝炎疫苗质量控制 522

第一节 概述 522

一、疫苗发展简史 522

二、疫苗的免疫效果 523

三、疫苗接种的不良反应 525

第二节 生产用种子批和生产工艺 525

一、生产用毒种的特性及质控要点 525

二、生产工艺简述 526

三、疫苗生产过程的质量控制 526

第三节 疫苗质量检验 527

一、甲型肝炎减毒活疫苗 527

二、甲型肝炎灭活疫苗 527

第四节 检验方法的验证、评价和新进展 529

第三十一章 乙型肝炎疫苗质量控制 531

第一节 概述 531

第二节 疫苗工艺特点及生产质控要素 533

一、CHO细胞乙肝疫苗 533

二、重组酵母乙肝疫苗 536

第三节 疫苗质量控制和评价 539

一、疫苗原液比活性、疫苗效力评价 539

二、疫苗的免疫规划管理 541

三、疫苗临床效果 541

四、适用人群、免疫程序和剂量 542

五、副作用 544

六、发展方向 545

七、存在的问题 545

第四节 乙肝疫苗的质量控制与评价体系的进一步完善 546

第五节 甲乙型肝炎联合疫苗 547

一、甲乙型肝炎联合疫苗的历史和现状概述 547

二、甲乙型肝炎联合疫苗的质量控制和评价 548

第三十二章 戊型肝炎疫苗质量控制 554

第一节 概述 554

一、疫苗抗原优势中和表位的发现 555

二、疫苗抗原功能结构域的晶体结构 555

三、疫苗抗原的理化特性 556

四、疫苗抗原的生物学特性 556

第二节 疫苗的质量控制和标准 557

一、疫苗制备过程的质控和标准 557

二、疫苗原液、成品的质控和标准 559

三、质控参比品的研究 560

第三节 基因工程疫苗的质控新方法 561

一、透射电子显微镜 562

二、动态光散射技术 563

三、分析型超速离心法 564

四、差示扫描量热技术 564

五、高效毛细管电泳技术 565

六、圆二色光谱法 566

七、生物传感器法 567

第四节 检验方法 570

一、疫苗的抗原含量测定 570

二、疫苗的免疫原性测定 572

三、残留物检测 574

四、疫苗安全性试验 575

第五节 疫苗的临床试验 575

第三十三章 轮状病毒疫苗质量控制 578

第一节 概述 578

一、轮状病毒简介 578

二、轮状病毒流行病学 578

三、轮状病毒疫苗研制简史 578

四、现行轮状病毒疫苗的接种途径和适用人群 580

五、现行轮状病毒疫苗的免疫效果 580

六、现行轮状病毒疫苗接种的不良反应 581

第二节 生产用种子批和生产工艺 581

一、基本概念 581

二、病毒种子批 582

三、制造基本要求 583

四、参考品 583

五、生产用细胞基质 583

六、疫苗基本生产程序和质量控制 584

第三节 我国LLR疫苗的生产和质量控制 586

一、生产用毒种的特性及质控要点 586

二、生产工艺简述 587

三、疫苗安全性 589

第四节 检验方法的验证、评价与新进展 589

一、病毒滴度检测方法 589

二、RV疫苗中污染猪圆环病毒（PCV）的风险评估 590

三、RV疫苗中PCV的检测方法的使用和改进 592

第三十四章 麻疹、风疹、腮腺炎减毒活疫苗质量控制 594

第一节 麻疹减毒活疫苗 594

一、概述 594

二、生产用病毒种子批和生产用细胞 596

三、生产工艺简述 599

四、疫苗质量检验 602

第二节 流行性腮腺炎减毒活疫苗 606

一、概述 606

二、生产用病毒种子批和生产用细胞 608

三、生产工艺简述 611

四、疫苗质量检验 611

第三节 风疹减毒活疫苗 615

一、概述 615

二、生产用病毒种子批和生产用细胞 618

三、生产工艺简述 622

四、疫苗质量检验 624

五、终产品的质量控制要点 627

第四节 含有麻疹疫苗的联合疫苗 627

一、含有麻疹疫苗的联合疫苗种类和发展简史 627

二、含有麻疹疫苗的联合疫苗的免疫效果和不良反应 628

三、联合疫苗的生产和质量控制 629

四、联合疫苗检测方法的验证、评价和进展 630

第三十五章 流感及大流行流感疫苗质量控制 634

第一节 概述 634

一、流感病毒简介 634

二、疫苗的发展及现状 635

三、疫苗的保护效果及评价 636

四、疫苗质量控制的发展 638

五、流感疫苗和吉兰-巴雷综合征 638

第二节 生产用种子批的制备及质量控制 639

一、毒种的来源、历史 639

二、种子批系统 640

三、种子批质量控制 640

四、流感及大流行流感疫苗毒种的特殊要求及评价 641

第三节 疫苗生产及质量控制 641

一、生产用鸡胚的质量控制 641

二、生产工艺简述 642

三、生产过程中质量控制 642

第四节 成品疫苗质量控制 645

一、疫苗的成分、理化特性与免疫原性 645

二、成品疫苗的质量控制 645

第三十六章 水痘减毒活疫苗质量控制 654

第一节 概述 654

一、疫苗发展简史 654

二、疫苗的免疫效果 655

三、疫苗接种的不良反应 656

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞 657

一、生产用毒种的特性及质控要点 657

二、生产用细胞 659

第三节 生产工艺简述 662

一、生产工艺特点描述 662

二、生产工艺流程图 662

三、生产过程的质量控制 662

第四节 疫苗质量检验 664

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 664

二、疫苗质量控制要点及质量标准 665

三、检验方法 666

四、疫苗安全性试验 667

第五节 检验方法的验证、评价和新进展 669

第三十七章 脊髓灰质炎疫苗质量控制 673

第一节 概述 673

一、疫苗发展简史 673

二、疫苗的免疫效果 675

三、疫苗接种的不良反应 676

第二节 生产用病毒种子批制备 677

一、生产用毒种的特性及质量控制 677

二、生产用细胞基质 679

第三节 生产工艺简述 682

一、生产工艺特点描述 682

二、生产的流程图 682

三、疫苗生产过程的质量控制 682

第四节 疫苗质量检验 685

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 685

二、疫苗质量控制要点及质量标准 686

三、检验方法 692

四、终产品的质量控制要点 695

第五节 脊灰疫苗及其检测方法的新进展 696

一、脊灰疫苗检测技术新进展 696

二、脊灰疫苗研究新进展 698

第三十八章 脑膜炎球菌疫苗质量控制 701

第一节 概述 701

一、疫苗发展简史 701

二、疫苗的免疫效果 702

三、疫苗接种的不良反应 703

第二节 生产用种子批和生产工艺 704

一、生产用菌种的特性及质控要点 704

二、生产工艺简述 704

三、疫苗生产过程的质量控制 705

第三节 疫苗质量检验 709

一、脑膜炎球菌多糖疫苗的质量控制 709

二、脑膜炎球菌结合疫苗的质量控制 713

三、检验方法 715

第四节 检验方法的研究进展 717

一、核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）谱技术 717

二、多糖特异性抗体IgG亚类的测定 717

第三十九章 肺炎球菌疫苗质量控制 720

第一节 概述 720

第二节 疫苗质量控制 721

一、肺炎球菌多糖疫苗和肺炎球菌结合疫苗的物质基础 721

二、肺炎球菌疫苗的质量控制要点 722

第三节 疫苗的安全和有效性 731

第四节 核磁共振波谱（1 H-NMR）等新技术在肺炎球菌疫苗质量控制中的应用 734

第四十章 b型流感嗜血杆菌结合疫苗质量控制 735

第一节 概述 735

一、疫苗发展简史 735

二、疫苗的免疫效果 737

三、疫苗的不良反应 739

四、疫苗的价效分析 739

五、将Hib结合疫苗引入EPI 739

第二节 PRP-TT结合疫苗生产用种子批和生产工艺 740

一、生产工艺概述 740

二、PRP-TT结合疫苗生产用菌种的特性及质控要点 741

三、PRP-TT结合疫苗的生产工艺 741

四、PRP-TT结合疫苗生产工艺控制和生产过程质量控制 742

第三节 b型流感嗜血杆菌PRP-TT结合疫苗成品质量控制 743

一、疫苗的质量控制要点 743

二、检验方法 744

第四节 Hib结合疫苗研发和质控技术的发展趋势 745

一、联合疫苗的研制和推广 745

二、质控方法发展趋势 746

第四十一章 变态反应原制品质量控制 750

第一节 概述 750

一、变态反应原制品的主要类型和特性 750

二、变态反应原制品的临床应用 752

第二节 生产工艺和质量控制 753

一、生产工艺 753

二、质量控制 753

第三节 变应原制品的标准化及其进展 756

第四十二章 伤寒Vi多糖疫苗质量控制 760

第一节 概述 760

一、疫苗发展简史 760

二、我国伤寒Vi多糖疫苗的研制 761

三、疫苗的免疫效果 761

四、疫苗接种的不良反应 762

第二节 生产用种子批和生产工艺 762

一、生产用菌种的特性及质控要点 762

二、生产工艺简述 763

三、疫苗生产过程的质量控制 764

第三节 疫苗质量检验 765

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 765

二、疫苗的质量标准 765

三、检验方法 766

第四节 检验方法的验证、评价和新进展 768

一、疫苗原液分子大小测定的评价 768

二、疫苗抗原含量测定的研究 768

三、O-乙酰基含量测定的研究 768

第五节 新疫苗研究进展 768

一、伤寒Vi多糖蛋白结合疫苗 769

二、新口服减毒活疫苗 769

第四十三章 痢疾疫苗质量控制 771

第一节 概述 771

一、疫苗发展简史 771

二、疫苗的免疫效果 772

三、疫苗接种的不良反应 773

第二节 生产用种子批和生产工艺 773

一、生产用菌种的特性及质控要点 773

二、生产工艺简述 775

三、疫苗生产过程的质量控制 776

第三节 疫苗质量检验 777

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 777

二、质量控制要点及质量标准 777

三、检验方法和依据 778

四、参考品 779

第四节 新进展 779

第四十四章 霍乱疫苗质量控制 782

第一节 概述 782

一、疫苗发展简史 782

二、疫苗的研制及免疫效果 783

三、疫苗接种的不良反应 792

第二节 生产用种子批和生产工艺 794

一、生产用菌种的特性及质控要点 794

二、生产工艺简述 796

第三节 疫苗质量检验 798

一、疫苗的质量标准及检定方法 798

二、疫苗质量控制要点 799

三、疫苗规程的主要特点、个别项目的起草依据 799

四、疫苗质量检验方法及验证 800

第四十五章 结核病疫苗质量控制 805

第一节 概述 805

一、卡介苗的发展简史 805

二、卡介苗的免疫效果 806

三、卡介苗接种的不良反应 807

第二节 生产用种子批和生产工艺 808

一、生产用菌种的特性及质控要点 808

二、BCG生产工艺简述 810

三、BCG生产过程的质量控制 811

第三节 疫苗质量检验 811

一、BCG的成分及其理化特性和免疫原性 811

二、BCG质量控制要点及质量标准 812

三、检验方法 813

第四节 BCG检验新方法的研究和验证 814

一、BCG活菌数检测方法的研究 814

二、BCG安全性试验方法研究 816

三、BCG鉴别试验方法的改进 817

第五节 新型结核病疫苗的评价研究 819

一、结核病新型疫苗研究方向 819

二、新型结核病疫苗的免疫学评价方法研究进展 820

三、新型结核病疫苗的效力评价模型和方法研究 820

四、新型结核病疫苗的安全性评价模型和方法研究 821

五、新型结核病疫苗临床评价的重点和难点 822

第四十六章 鼠疫、炭疽、布氏菌疫苗质量控制 826

第一节 概述 826

一、疫苗发展简史 826

二、疫苗的免疫效果 827

三、疫苗接种的不良反应 829

第二节 生产用种子批和生产工艺 829

一、生产用菌种的特性及质控要点 829

二、生产工艺简述 830

三、疫苗生产过程的质量控制 830

第三节 疫苗质量检验 831

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 831

二、质量控制要点及质量标准 832

三、检验方法 833

四、检验方法的验证 834

第四节 检验方法的验证、评价和新进展 837

一、国外研究进展 837

二、国内研究进展 838

第四十七章 钩端螺旋体疫苗质量控制 844

第一节 概述 844

一、疫苗发展简史 844

二、疫苗现状和应用 845

三、疫苗的免疫效果 846

四、常见不良反应 846

第二节 生产用种子批和生产工艺 847

一、生产用菌种的特性及质控要点 847

二、生产工艺简述 850

第三节 疫苗质量检验 853

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 853

二、质量标准及质量控制要点 853

三、检验方法 855

第四节 检验方法的验证 855

第五节 疫苗研究新进展 856

第四十八章 百白破联合疫苗质量控制 858

第一节 百日咳疫苗的质量控制 858

一、概述 858

二、生产用种子批和生产工艺 862

三、疫苗质量检验 865

四、新检验方法的验证、评价和进展 875

第二节 白喉类毒素的质量控制 881

一、概述 881

二、生产用种子 883

三、生产工艺和生产过程质量控制 884

四、白喉类毒素原液、半成品和成品的质量控制 887

五、白喉类毒素的最新研究进展 891

第三节 破伤风疫苗的质量控制 893

一、概述 893

二、生产用种子批和生产工艺 895

三、疫苗质量检验 898

四、检验方法的验证、评价和新进展 901

第四节 百白破联合疫苗的质量控制 903

一、概述 903

二、百白破联合疫苗的生产和质量控制 903

三、百白破联合疫苗的检定 904

第五节 小结和展望 904

第四十九章 以百白破疫苗为基础的多联疫苗质量控制 906

第一节 概述 907

一、发展历程 907

二、应用现状 908

三、免疫效果 909

四、多联疫苗的不良反应 909

第二节 多联疫苗的生产工艺和质量控制 910

一、生产工艺 911

二、质量控制 911

三、添加物或残留物对疫苗的影响 913

第三节 多联疫苗使用中存在的问题和研究进展 914

一、抗原间的相互干扰 914

二、不同疫苗的同时接种 915

三、经济问题 915

第五十章 肠道病毒71型疫苗研制与质量控制 916

第一节 概述 916

第二节 疫苗毒株研究 917

一、安全性 917

二、基因型 917

三、免疫原性 918

四、交叉保护 918

五、遗传稳定性 919

第三节 疫苗质量控制指标研究 919

一、细胞库 920

二、病毒种子库 920

三、原液 921

四、半成品 922

五、成品检测 922

第四节 疫苗评价方法和新进展 924

一、EV71中和抗体的检测 924

二、抗原活性单位的确定 925

三、EV71动物模型的建立 925

第五十一章 乳头瘤病毒疫苗质t控制 929

第一节 概述 929

一、病原学和流行病学 929

二、HPV疫苗的历史和研发现状 931

三、HPV疫苗的临床应用和适用人群 932

四、疫苗的免疫效果 933

五、疫苗接种的不良反应 934

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞 935

一、毒种的来源、历史 935

二、种子批系统 935

三、质量控制 936

第三节 生产工艺简述 937

一、生产工艺特点 937

二、疫苗生产过程的质量控制 938

第四节 疫苗的质量控制 939

一、生产过程质控 939

二、质量控制要点 940

第五十二章 幽门螺杆菌疫苗质量控制 943

第一节 概述 943

一、疫苗发展简史 943

二、幽门螺杆菌疫苗的现状 944

第二节 口服重组幽门螺杆菌疫苗概述 946

一、口服重组幽门螺杆菌疫苗成分、性状、接种对象 946

二、口服重组幽门螺杆菌的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验有效性结果 946

三、口服幽门螺杆菌疫苗接种的安全性结果 947

第三节 口服重组幽门螺杆菌疫苗的检定和质量控制 947

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 947

二、口服重组幽门螺杆菌疫苗的检定 947

三、口服重组幽门螺杆菌疫苗检定项目和标准的说明 949

四、检验方法 950

第五十三章 艾滋病疫苗研制与质量控制 954

第一节 艾滋病疫苗研制所面临的科学挑战 954

第二节 艾滋病疫苗研制所经历的过程 955

第三节 目前国内外艾滋病疫苗研究进展 957

第四节 临床试验用艾滋病疫苗研究和制备中应考虑的问题 958

第五节 艾滋病疫苗的实验室质量控制 959

第六节 艾滋病疫苗免疫学评价的关键技术 964

一、中和抗体的检测方法及标准化研究 964

二、特异性细胞免疫的检测方法及标准化研究 967

第五十四章 SARS灭活疫苗质量控制 974

第一节 概述 974

一、SARS疫苗发展简史 974

二、疫苗免疫效果 976

三、疫苗接种的不良反应 977

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞 977

一、病毒种子名称及来源 977

二、SARS病毒种子批的建立 977

三、SARS病毒灭活疫苗生产用细胞 979

第三节 生产工艺简述 979

一、生产工艺 979

二、SARS病毒灭活疫苗生产过程质量控制 979

第四节 疫苗质量检验 983

一、SARS病毒灭活疫苗的成分、理化特性和免疫原性 983

二、检验方法 984

第五节 结语 987

第五十五章 疟疾疫苗质量控制 989

第一节 概述 989

第二节 疫苗类型及候选抗原 989

第三节 疫苗质量检验 993

第四节 疫苗效力试验评价 997

第五十六章 肿瘤疫苗质量控制 1001

第一节 概述 1001

一、肿瘤疫苗作用机制及分类 1002

二、肿瘤疫苗研究进展及发展趋势 1004

第二节 肿瘤疫苗的质量控制 1009

一、肿瘤疫苗的质量控制考虑要点 1009

二、HSP65-MUC1融合蛋白 1010

三、重组人纽表位肽12 1016

附录一 中检院参与WHO国际生物标准物质的国际协作标定情况汇总 1021

附录二 国际疫苗标准物质目录 1024

附录三 中国国家疫苗生物制品标准品目录 1033

附录四 国外正在研发的疫苗 1035

附录五 中检院疫苗专家参加WHO疫苗指导原则修订会议及国际会议纪要 1077

附录六 常用缩略词目录 1110

索引 1121