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1 导论 1

致谢 3

2 研究蛋白质定向、转位和转运的方法 4

2.1 引言 4

2.2 细胞内研究：对整个细胞和亚细胞器的脉冲跟踪研究 4

2.2.1 细菌 4

2.2.2 真核细胞 6

2.2.3 小结：细胞内研究 8

2.3 遗传学方法 8

2.3.1 细菌 8

2.3.2 真核细胞 11

2.3.3 小结：遗传学方法 12

2.4 研究转运和运输体外方法 12

2.4.1 转运进入膜囊泡 12

2.4.2 光致交联和荧光技术用于检测转运过程 15

2.4.3 蛋白质转运的重新构建 18

2.4.4 蛋白质向脂囊泡中的转运 19

2.4.5 利用经透化处理的细胞检测核运输 19

2.4.6 高尔基体运输系统的重建 19

2.4.7 小结：体外转运和运输的研究 20

2.5 细胞生物学技术 20

小结：细胞生物学技术 21

2.6 致谢 21

2.7 参考文献 21

2.8 推荐读物 26

3 定向序列 27

3.1 概要 27

3.2 信号肽在20世纪70年代早期被发现 27

3.3 定向分泌蛋白的信号肽 27

3.3.1 Sec信号肽具有三个不同的区域 28

3.3.2 细菌脂蛋白具有不同的c区 28

3.3.3 Tat信号肽在n区含有一个RR基序 29

3.3.4 信号肽被各种蛋白酶降解 29

3.4 含有碱性残基串的核输入、输出信号 29

3.5 线粒体输入信号介导蛋白质通过双层线粒体膜 29

3.5.1 基质输入信号形成带正电荷的两性α螺旋 29

3.5.2 分选到膜间隙的蛋白质依赖于双重分选信号 30

3.6 两种过氧化物酶体输入信号 30

3.7 叶绿体基质和类囊体输入信号 30

3.7.1 基质定向信号（“转运肽”）缺乏酸性氨基酸但富含羟基化氨基酸 31

3.7.2 类囊体输入定向肽类似于细菌的信号序列 31

3.8 蛋白质的定位可以被准确预测 31

3.8.1 利用定向信号的预测效果较好，但只能检测到部分信号 31

3.8.2 “综合”预测方法可以预测许多不同的亚细胞定位，但在整体预测准确性方面表现不佳 32

3.8.3 蛋白质定位有时可通过“系统发育谱”进行预测 32

3.9 参考文献 32

4 细菌蛋白质的输出 36

4.1 引言 36

4.2 蛋白质向细菌转运酶的定向转运 37

4.2.1 共翻译转运和翻译后转运 38

4.2.2 SRP和SecB途径在移位酶处交汇 41

4.2.3 小结：细菌蛋白质转运中的移位酶 42

4.3 移位酶——一种多亚基整合膜蛋白复合体 42

4.3.1 SecA水解ATP为细菌蛋白质输出提供能量 42

4.3.2 异源三聚体SecYEG复合体形成蛋白引导通道核心 43

4.3.3 蛋白质的有效输出需要第二种异源三聚体整合膜蛋白复合体 45

4.3.4 蛋白质转运机制在细菌、古细菌和真核生物中的保守性 46

4.3.5 折叠氧化还原蛋白的转运 47

4.3.6 小结：移位酶——一种多亚基整合膜蛋白复合体 47

4.4 蛋白质输出的能量学 47

4.4.1 ATP驱动蛋白质转运的机制 48

4.4.2 质子动力势驱动转运的机制 49

4.4.3 小结：蛋白质输出的能量学 50

4.5 历史注释 50

4.5.1 历史注释1 50

4.5.2 历史注释2 50

4.5.3 历史注释3 51

4.6 参考文献 51

4.7 推荐读物 54

5 在内质网膜上蛋白质的分选 56

5.1 引言 56

5.2 一般原理 56

5.3 蛋白质向内质网膜的定向转运 57

小结：蛋白质向内质网膜的转运 58

5.4 蛋白质跨越内质网膜的转运 59

5.4.1 转移位点的特性被揭示：转运体 59

5.4.2 小结：蛋白质跨越内质网膜的转运 61

5.5 转运体的组成和结构 62

5.5.1 转运体的主要组成 62

5.5.2 转运体的辅助组分及其化学计量 63

5.5.3 转运体水孔的特性 64

5.5.4 小结：转运体的组成和结构 65

5.6 内质网膜上转运体的功能 65

5.6.1 哺乳动物细胞中的共翻译转运 65

5.6.2 酵母中的共翻译和翻译后转运 67

5.6.3 新生肽的加工和折叠 68

5.6.4 膜蛋白的整合 68

5.6.5 反向转运和蛋白质降解 70

5.6.6 小结：内质网膜转运体的功能 70

5.7 转运的调节 70

5.7.1 核糖体-转运体的合作和协调 71

5.7.2 动力学 71

5.7.3 方向性和能量需求 71

5.7.4 转运体的装配、修饰和翻转 72

5.7.5 小结：转运的调节 73

5.8 结论 73

5.9 历史注释 74

5.9.1 历史注释1 74

5.9.2 历史注释2 74

5.9.3 历史注释3 74

5.10 参考文献 75

6 膜蛋白向细菌和内质网膜的插入 79

6.1 膜蛋白 79

小结：膜蛋白 79

6.2 从胞质到膜 80

小结：从胞质到膜 81

6.3 直接插入膜与通过移位酶介导插入膜 81

小结：直接的膜插入与移位酶介导的膜插入 83

6.4 跨膜螺旋的膜锚定和定向 83

6.4.1 单次跨膜蛋白 83

6.4.2 小结：单次跨膜蛋白 87

6.4.3 多次跨膜蛋白 87

6.4.4 小结：多次跨膜蛋白 90

6.5 跨膜螺旋的分子内和分子间捆绑 90

小结：跨膜螺旋的分子内和分子间捆绑 91

6.6 历史注释 91

6.6.1 历史注释1 91

6.6.2 历史注释2 91

6.6.3 历史注释3 91

6.7 参考文献 92

6.8 推荐阅读 96

7 原核和真核生物中二硫键的形成 97

7.1 二硫键：纽带键 97

小结：二硫键：纽带键 98

7.2 体内二硫键的形成 99

7.2.1 大肠杆菌周质中二硫键的形成 99

7.2.2 真核生物二硫键的形成 105

7.3 对二硫键形成的全面总结 108

7.4 参考文献 108

7.5 推荐阅读 111

8 蛋白质的解折叠反应 112

8.1 引言 112

8.2 UPR的输出 112

8.2.1 UPR重构分泌途径以克服内质网胁迫 112

8.2.2 与内质网有关的降解 114

8.2.3 小结：UPR的输出 115

8.3 酵母中的UPR信号通路 115

8.3.1 利用遗传学方法鉴定信号组分 115

8.3.2 Irelp是未折叠蛋白感受器 116

8.3.3 当内质网受到胁迫时HAC1 mRNA被剪接 117

8.3.4 Irelp和tRNA连接酶组成一种非传统的剪接装置 119

8.3.5 在未受胁迫的细胞中Haclp的翻译被减弱 120

8.3.6 小结：酵母中的UPR信号通路 121

8.4 哺乳动物中的UPR信号通路 121

8.4.1 哺乳动物细胞UPR中的效应物 122

8.4.2 内质网中未折叠蛋白引起的生理反应 124

8.4.3 小结：哺乳动物中的UPR信号通路 126

8.5 结论 127

8.6 致谢 128

8.7 参考文献 128

9 蛋白质输出途径的质量控制：内质网与胞质中蛋白酶体间的联系 132

9.1 引言 132

9.2 内质网质量控制机制 134

小结：内质网质量控制机制 136

9.3 ERAD机制 136

9.3.1 去糖基化是降解前必需的步骤吗？ 141

9.3.2 小结：ERAD机制 141

9.4 通过内质网质量控制途径进行的酶调节 141

小结：通过内质网质量控制途径进行的酶调节 142

9.5 其他质量控制途径 142

小结：其他质量控制途径 143

9.6 蛋白质质量控制和疾病：ERAD被投机利用 143

9.6.1 毒素通过ERAD到达宿主细胞的细胞质 143

9.6.2 病毒逃避宿主防御的策略 144

9.6.3 囊性纤维化 144

9.6.4 肺气肿 144

9.6.5 恶性黑色素瘤 145

9.6.6 神经退行性疾病 145

9.6.7 小结：蛋白质质量控制与疾病 146

9.7 蛋白质质量控制是必不可少的 146

小结：蛋白质质量控制是必不可少的 147

9.8 历史注释 147

9.8.1 历史注释1 147

9.8.2 历史注释2 148

9.9 致谢 149

9.10 参考文献 149

9.11 推荐读物 156

10 蛋白质向线粒体的转运 157

10.1 概要 157

10.2 引言 157

10.3 线粒体定向序列 159

小结：线粒体定向序列 160

10.4 外膜转运系统 160

10.4.1 输入受体 161

10.4.2 通用输入孔复合体 162

10.4.3 结合链假说 163

10.4.4 小结：外膜转运系统 163

10.5 内膜转运系统 164

10.5.1 前导序列转运酶和蛋白质转运进入基质的能量学 165

10.5.2 载体转运酶 167

10.5.3 小结：内膜转运机制 168

10.6 线粒体前体蛋白转运酶的生成 168

小结：线粒体前体蛋白转运酶的生成 169

10.7 展望 169

10.8 参考文献 169

10.9 推荐读物 174

11 叶绿体蛋白质的输入和分选 175

11.1 引言 175

11.2 叶绿体生成的关卡：蛋白质在被膜处的转运 175

11.2.1 胞质中的运输控制 175

11.2.2 前体蛋白在叶绿体被膜上的转运 179

11.2.3 用能量的观点看待蛋白质在被膜上的转运 179

11.2.4 蛋白质插入外膜和内膜 182

11.3 叶绿体内部类囊体蛋白的定向 183

11.4 类囊体腔蛋白的两种不同定向通路 184

11.4.1 不依赖于Sec的类囊体腔蛋白运输途径的特点 184

11.4.2 小结 186

11.4.3 Tat复合体对折叠蛋白的运输 186

11.4.4 小结 187

11.5 依赖于SRP的类囊体膜蛋白的定向 187

11.6 几种类囊体蛋白通过一种不依赖于SRP的、可能“自发的”途径插入膜中 188

小结 189

11.7 历史注释 189

11.8 参考文献 190

12 蛋白质向过氧化物酶体的输入 195

12.1 过氧化物酶体的发现和功能 195

12.1.1 什么是过氧化物酶体？对它们的研究目的是什么？ 195

12.1.2 过氧化物酶体在代谢中的功能 195

12.1.3 小结：过氧化物酶体的发现和功能 196

12.2 过氧化物酶体的产生 196

12.2.1 过氧化物酶体基质蛋白和膜蛋白的输入信号 196

12.2.2 蛋白质向过氧化物酶体基质的输入 197

12.2.3 小结：蛋白质向过氧化物酶体基质中的输入 202

12.2.4 过氧化物酶体膜蛋白的输入 203

12.2.5 小结：过氧化物酶体膜蛋白的输入 204

12.2.6 过氧化物酶体蛋白输入的独特性质 204

12.3 过氧化物酶体的遗传和形成中间物 205

12.3.1 过氧化物酶体向子代细胞中的遗传 205

12.3.2 过氧化物酶体增殖的代谢调控 205

12.3.3 过氧化物酶体在诱导过程中产生的中间产物 206

12.3.4 小结：过氧化物酶体的遗传和形成中间物 207

12.4 过氧化物酶体与人类疾病 207

小结：过氧化物酶体与人类疾病 208

12.5 致谢 208

12.6 参考文献 208

13 核胞质运输 214

13.1 核运输概述 214

13.2 核孔复合体 215

13.3 输入蛋白β样转运受体 217

13.3.1 Impβ型转运受体的转运循环 218

13.3.2 由Impβ型转运受体介导的转运事件 220

13.3.3 importinβ 221

13.4 核糖体蛋白的输入 222

13.5 exportin-t 223

13.6 CRM1 223

13.7 转运受体在输入和输出过程中的功能 224

13.8 mRNA的输出 224

13.9 核定位的调节 225

13.10 核孔的功能 226

13.11 致谢 227

13.12 参考文献 228

14 蛋白质向酵母液泡中的转运 236

14.1 引言 236

14.2 羧肽酶Y（CPY）通过分泌途径进行的转运和修饰 237

14.2.1 CPY从分泌途径中分选出来 237

14.2.2 小结：CPY在分泌途径中的转运和修饰 238

14.3 蛋白质的TGN输出途径 239

14.3.1 哺乳动物溶酶体酶分选进入网格蛋白包被的囊泡 240

14.3.2 TGN中网格蛋白在CPY分选过程中的潜在作用 241

14.3.3 与网格蛋白结合的蛋白质 242

14.3.4 ALP/AP-3分选途径 243

14.3.5 GGA蛋白可能介导TGN到PVC蛋白转运途径 244

14.3.6 含有CPY的运输囊泡定向转运到PVC 245

14.3.7 小结：蛋白质的TGN输出途径 246

14.4 核内体到TGN的转运 246

14.4.1 TGN和核内体间循环蛋白的返回信号 247

14.4.2 循环蛋白突变体的循环缺陷 247

14.4.3 retromer复合物 249

14.4.4 PVC衍生囊泡的定向及其与TGN的融合 250

14.4.5 小结：核内体到TGN的转运 250

14.5 蛋白质分选进入晚期核内体腔：多囊泡体途径 251

14.5.1 磷酸肌醇磷脂可能调节MVB的形成 251

14.5.2 小结：蛋白质分选进入成熟核内体腔：MBV途径 253

14.6 核内体和液泡之间的转运 254

14.6.1 与液泡的膜融合 254

14.6.2 C-Vps复合体 255

14.6.3 一种液泡到PVC途径 256

14.6.4 小结：核内体和液泡之间的运输 256

14.7 历史注释 256

14.7.1 历史注释1 256

14.7.2 历史注释2 257

14.8 参考文献 257

15 分泌途径 263

15.1 引言 263

15.2 蛋白质从内质网的输出 263

小结：蛋白质从内质网的输出 265

15.3 通过高尔基体的转运 265

小结：蛋白质通过高尔基体的转运 267

15.4 蛋白质输出到TGN外 268

小结：蛋白质输出到TGN外 268

15.5 蛋白质向内质网和高尔基体的定位 268

小结：蛋白质定位到内质网和高尔基体 270

15.6 细胞骨架在分泌途径发挥的功能和组织过程中的作用 271

小结：细胞骨架在分泌途径发挥的功能和组织过程中的作用 272

15.7 展望 273

15.8 参考文献 273

16 囊泡转运 277

16.1 引言 277

16.2 转运囊泡——关于其是否存在引发的争论 278

16.3 COPI和COPII——包被蛋白在选择载体时的作用 279

16.3.1 COPI 279

16.3.2 COPII 282

16.3.3 小结：COPI和COPII在包被蛋白载体选择中的作用 282

16.4 p24蛋白在囊泡形成中的作用 283

小结：p24蛋白在囊泡形成中的作用 284

16.5 系留因子——RAB蛋白和SNARE蛋白 284

小结：系留因子——Rab蛋白和SNARE蛋白 286

16.6 在体外重新构建囊泡转运 287

16.7 建模和模拟 287

小结：体外重建囊泡转运并进行建模和模拟 289

16.8 历史注释 289

历史注释1 289

16.9 参考文献 289

17 结论和展望 295

致谢 298

索引 299