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绪论 1

第一部分　药物新剂型的制备 3

1　速释制剂的制备 3

1.1 分散片生产技术 3

1.1.1 项目要求 3

1.1.2 制订生产计划 3

1.1.3 片剂生产工艺流程及环境区域划分示意图 3

1.1.4　对乙酰氨基酚分散片 3

1.1.5 原辅料的预处理 3

1.1.6 配料 9

1.1.7 制粒 9

1.1.8 压片 17

1.1.9 铝塑包装 27

1.1.10　相关知识 28

1.2.4 维生素C泡腾片 30

1.2.3 片剂生产工艺流程及环境区域划分示意图 30

1.2.5 原辅料的预处理 30

1.2.1 项目要求 30

1.2.2　制订生产计划 30

1.2 泡腾片生产技术 30

1.2.6 配料 31

1.2.7 制粒 32

1.2.8 压片 33

1.2.9 包装 34

1.2.10 相关知识 35

1.3 口腔崩解片生产技术 36

1.3.1 项目要求 36

1.3.2 利福平口腔崩解片 36

1.3.3 生产工艺 36

1.3.4 相关知识 37

2.1.3　原辅料的预处理 40

2.1.1 项目要求 40

2.1.2 双氯芬酸钠缓释片 40

2.1 亲水凝胶骨架片生产技术 40

2　缓释制剂的制备 40

2.1.4 制粒 41

2.1.5 湿粒干燥 42

2.1.6 整粒与混合 42

2.1.7 压片 43

2.1.8　相关知识 43

2.2 溶蚀性骨架片生产技术 44

2.2.1 项目要求 44

2.2.2 硝酸甘油缓释片 44

2.2.3 原辅料的预处理 44

2.2.4 制备操作 45

2.2.5 相关知识 45

2.3.5 相关知识 46

2.3.4 制备操作 46

2.3.3 原辅料的预处理 46

2.3.2 复方苯巴比妥钠缓释片 46

2.3.1 项目要求 46

2.3 不溶性骨架片生产技术 46

2.4　膜控缓释小丸生产技术 47

2.4.1 项目要求 47

2.4.2　双氯芬酸钠缓释小丸 47

2.4.3 原辅料的准备和预处理 47

2.4.4 双氯芬酸钠缓释小丸的制备 48

2.4.5 相关知识 53

2.5　膜控缓释片生产技术 56

2.5.1 项目要求 56

2.5.2 处方 56

2.5.3 片芯的制备 56

2.5.4　包薄膜衣 57

2.5.5 相关知识 60

3 控释制剂的制备——渗透泵型控释制剂生产技术 66

3.1 项目要求 66

3.3.4　领料 67

3.3.5　原辅料的验收 67

3.3.3 生产前的准备 67

3.3.6　粉碎、过筛与混合 67

3.3.7 制软材 67

3.3.1 所需主要设备、原辅料及要求 67

3.3 片芯制备 67

3.2 处方 67

3.3.2 操作人员进入片剂制备车间 67

3.4 包衣 68

3.4.4 领料 68

3.4.3　包衣前的准备 68

3.4.2　进入包衣车间 68

3.4.1 所需主要设备、原辅料及要求 68

3.3.12 结束工作 68

3.3.11 压片 68

3.3.10 整粒与混合 68

3.3.9　湿颗粒的干燥 68

3.3.8 制湿颗粒 68

3.4.5 原辅料的验收 69

3.4.6　包衣液的配制 69

3.4.7 用空气悬浮包衣技术包衣 69

3.5.2 渗透泵控释片的特点 70

3.5.1 渗透泵控释片的概念 70

3.5.3 渗透泵控释片的分类和控释原理 70

3.4.9 结束工作 70

3.4.8 打孔 70

3.5 相关知识 70

3.5.4 组成渗透泵片的材料 71

3.5.5 影响渗透泵片释放药物的因素 72

1.1 查阅资料 73

1.2 可行性评价和市场调研 73

1.3 实验仪器设备和实验材料的准备 73

1 药物新剂型的设计 73

第二部分　药物新剂型的研究、申报与审批 73

1.4　制剂处方前的研究 74

1.5 药物剂型实验设计的数学方法 74

1.5.1 正交设计法 74

1.5.2　均匀设计法 75

1.5.3 因子分析法 75

2 实验室研究与小量试制 75

2.1 处方筛选与生产工艺研究 75

2.1.1 亲水性凝胶骨架片的处方和工艺研究 76

2.1.2 不溶性骨架片的处方和工艺研究 79

2.1.3　包衣缓释制剂 81

2.2 实验室样品的制备 82

3 放大试验与初步质量研究 82

3.1 放大试验 82

3.2 质量研究 83

4.2　非临床研究 84

5.1 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究 84

5 临床研究 84

4.1 非临床药代动力学研究 84

4　临床前研究 84

5.2 Ⅳ期临床试验与正式生产 85

6　新制剂与新药注册办法 85

6.1 注册分类 85

6.1.1 中药与天然药物 85

6.1.2 化学药品 86

6.2 新药制剂的申报 86

6.2.1 综述资料 86

6.3 新药制剂的主要研究内容 87

6.2.4　临床试验资料 87

6.2.3 药理毒理研究资料 87

6.2.2 药学研究资料 87

第三部分　新剂型、新技术基本知识与研究进展 89

1 固体分散技术 89

1.1 概述 89

1.1.1 固体分散体的定义与特点 89

1.1.2 固体分散体的发展 89

1.2 载体材料 89

1.2.2　难溶性载体材料 90

1.2.1 水溶性载体材料 90

1.2.3　肠溶性载体材料 91

1.3 固体分散体的类型 91

1.3.1 固体溶液 91

1.3.2 简单低共熔混合物 91

1.3.3 共沉淀物 91

1.4 常用固体分散技术 92

1.4.1 熔融法 92

1.4.2 溶剂法 92

1.4.3　溶剂-熔融法 92

1.5.3　X射线衍射法 93

1.5.2 热分析法 93

1.5.4　红外光谱法 93

1.5.5　核磁共振法 93

1.5 固体分散体的物相鉴别 93

1.4.4 研磨法 93

1.5.1 溶解度及溶出速率 93

1.6 固体分散体的速效与缓释原理 94

1.6.1 速效原理 94

1.6.2 缓释原理 94

1.7.1 磺胺噻唑-PVP共沉淀物 95

1.7.2 吲哚美辛滴丸 95

1.7 固体分散体的制备与应用举例 95

2　包合技术 96

2.1 概述 96

2.1.1 包合物的定义与特点 96

2.1.2　包合物的种类 96

2.2 包合材料 97

2.2.1 环糊精 97

2.2.2　环糊精衍生物 97

2.4.1　饱和水溶液法 98

2.4 常用的包合技术 98

2.3.3 药物的极性或缔合作用的影响 98

2.3.1 药物与环糊精的比例 98

2.3　包合作用的影响因素 98

2.3.2 对药物的要求 98

2.5　包合物的验证 99

2.5.4　荧光光谱法 99

2.5.3　核磁共振法 99

2.5.1　X射线衍射法 99

2.5.2　红外光谱法 99

2.4.5 液-液法和气-液法 99

2.4.4 冷冻干燥法和喷雾干燥法 99

2.4.3　超声波法 99

2.4.2　研磨法 99

2.5.5 圆二色谱法 100

2.5.6 热分析法 100

2.5.7 薄层色谱法 100

2.5.8 紫外分光光度法 100

2.5.9　溶出度法 100

2.6 包合技术在药剂学中的应用 100

3.1　概述 101

3.1.1 微型包囊的相关概念 101

3　微型包囊技术 101

3.1.2 药物微囊化的应用特点 101

2.7.1　制备方法 101

2.7.3　注意事项 101

2.7.2 制备操作 101

2.7 包合物的制备举例——薄荷油β-环糊精包合物 101

3.1.3 药物微囊化的发展 102

3.2　囊心物与囊材 102

3.2.1 囊心物 102

3.2.2 囊材 103

3.3.1 物理化学法 104

3.3 药物微囊化方法 104

3.3.2　物理机械法 106

3.3.3 化学法 107

3.4 影响微囊粒径的因素 107

3.5　微囊中药物的释放 108

3.5.1 微囊中药物释放的机制 108

3.5.2 影响微囊药物释放速率的因素 109

3.6　微囊质量的评定 109

3.6.1 微囊的形态与粒径 109

3.7.1　活性炭微囊 110

3.7　微囊制备举例 110

3.6.2 微囊的药物含量与包封率 110

3.6.3　微囊药物的释放速率 110

3.7.2　液状石蜡微囊 111

4 口服速释制剂 112

4.1 概述 112

4.1.1 口服速释制剂定义与研究进展 112

4.1.2 口服速释制剂的特点 113

4.1.3 口服速释制剂的种类 113

4.2 自乳化口服释药系统 113

4.2.1 自乳化口服释药系统定义与特点 113

4.2.2 影响自乳化口服释药系统中药物口服吸收的因素 114

4.2.3 处方组成 114

4.2.4　制备实例 114

5.1.1 口服缓控释制剂的定义 115

5.1 概述 115

5 口服缓控释制剂 115

4.3.2　制备工艺 115

4.3　速液化咀嚼片 115

4.2.6 自乳化口服释药系统目前存在的问题与发展前景 115

4.2.5 质量评价 115

4.3.1 速液化咀嚼片的辅料 115

5.1.2 缓控释制剂的种类 116

5.1.3 口服缓控释制剂的特点 116

5.1.4 口服缓控释制剂的发展 116

5.2.1 缓控释制剂设计时应考虑的问题 117

5.2.2 药物的物理化学性质对缓控释制剂设计的影响 117

5.2 口服缓控释制剂的设计 117

5.2.3 药物的动力学性质对缓控释制剂设计的影响 118

5.3 口服缓控释制剂的制备原理与方法 121

5.3.1 控制溶出速度来控制药物释放 122

5.3.2 控制扩散过程控制药物释放 122

5.3.3 溶出过程和扩散过程同时控制药物释放 125

5.3.4 离子交换树脂型缓控释制剂 125

5.3.5 非pH依赖型控释制剂 126

5.3.6 渗透泵型控释制剂 126

5.3.7 延长胃肠转运时间的缓释制剂 127

5.4 口服缓控释制剂的体外释放度评价 129

5.4.1 溶出介质 130

5.4.2 溶剂pH对释放度的影响 130

5.4.3 搅拌速率 131

5.4.4 取样时间点的设计 131

5.4.5　释药机制的分析 131

5.5 口服缓控释制剂的体内过程评价 132

6.1 概述 133

6 靶向制剂 133

5.6.3 单点相关关系 133

5.6.2 参数相关 133

5.6.1 整个相关 133

5.6 体内外相关性 133

6.1.1 靶向制剂的分类 134

6.1.2 制备靶向制剂的目的 134

6.1.3 靶向制剂的研究进展 135

6.1.4 靶向性评价 135

6.2　被动靶向制剂 136

6.2.1 脂质体 136

6.3.1 修饰的药物载体 138

6.3 主动靶向制剂 138

6.2.3 纳米球、纳米囊 138

6.2.2　微球 138

6.2.4　注射用乳剂、微乳 138

6.3.2 前体药物 139

6.4　物理靶向制剂 139

6.4.1 磁性靶向制剂 139

6.4.4　pH敏感脂质体 140

6.5 多功能靶向制剂 140

6.4.3 热敏靶向制剂 140

6.4.2　栓塞靶向制剂 140

7　透皮给药系统 141

7.1 概述 141

7.1.1 透皮给药系统的定义 141

7.1.2 透皮给药系统的特点 141

7.1.3 透皮给药系统的组成与种类 141

7.2　透皮给药系统的设计 142

7.2.1 开发透皮吸收制剂要考虑的因素 142

7.2.2 透皮给药系统吸收的影响因素 143

7.3.1 透皮给药制剂的常用材料 144

7.3　透皮给药制剂的制备 144

7.3.2 透皮贴剂的生产工艺 146

7.4 药物聚合物薄膜的通透性和经皮渗透性的实验方法 151

7.4.1 体外渗透性实验薄膜 152

7.4.2　体外通透性及渗透性实验 152

7.4.3　体内渗透性的测定 153

7.5 透皮给药制剂的评价 154

7.5.1 透皮贴剂释放速率、透皮速率和释放度测定法 155

7.5.2 黏贴性能的测定 155

7.5.3 透皮吸收贴剂含量与生物利用度的测定 156

8 脉冲式给药系统 157

8.1 脉冲式给药系统的释药原理 157

8.1.1　磁性触发式释药 157

8.1.2　超声波触发式释药 158

8.1.3 温度控制释药 158

8.2 脉冲式给药系统的特点 158

8.3 脉冲式给药系统的类型 158

8.3.1 按用药途径分类 158

8.3.2　按控制释药机理分类 159

参考文献 161