医学分子生物学 研究生 第2版PDF电子书下载

第一篇 蛋白质 2

第一章 蛋白质分子的折叠和定位 2

第一节 蛋白质分子的折叠 2

一、诠释蛋白质折叠的机制体现了热力学、动力学和能量学理论的和谐统一 2

二、不同的模型从不同的视角描述了蛋白质的折叠过程 4

三、蛋白质的体内折叠同时受到内在因素和外部条件制约 5

四、蛋白质的折叠需要其他辅助分子参与 6

五、膜蛋白的折叠研究具有较大挑战 9

第二节 蛋白质的定位 10

一、蛋白质分子上携带着不同的定位信号 10

二、不同的定位信号引导蛋白质转运到不同的细胞部位 10

第二章 蛋白质的修饰与降解 15

第一节 蛋白质的修饰 15

一、磷酸化修饰 15

二、脂基化修饰 17

三、甲基化修饰 17

四、乙酰化修饰 17

五、类泛素化修饰 18

六、巴豆酰化修饰 19

七、不同翻译后修饰过程的相互协调与影响 19

八、蛋白质修饰的研究策略 20

第二节 蛋白质的降解 21

一、泛素-蛋白酶体系统 21

二、自噬-溶酶体系统 22

三、自噬体系和蛋白酶体系之间的相互联系 25

四、蛋白质降解的研究策略 26

第三章 蛋白质相互作用 27

第一节 蛋白质复合体的形成和意义 27

一、蛋白质复合体是生命分子机器的核心结构 27

二、蛋白质复合体具有多种形式 27

三、细胞内环境有利于蛋白质复合体的形成 28

四、蛋白质复合体形成具有动态特征 28

五、蛋白质复合体伴随进化而趋于复杂 29

六、蛋白质复合体构成保证高效有序生命活动的网络 29

第二节 PPI的结构基础 30

一、PPI界面具有特征化学结构 30

二、蛋白质相互作用结构域识别和募集结合伴侣 32

三、衔接蛋白和支架蛋白是蛋白质复合体的接头和骨架 36

第三节 PPI研究的医学意义和策略 36

一、PPI异常可导致细胞活动失控 37

二、干预PPI的医学意义和挑战 37

三、PPI的研究策略 38

四、系统整合是全面认识蛋白质复合体的保证 39

五、全面阐明PPI亟需技术创新 39

第四章 糖蛋白与蛋白聚糖的结构与功能 41

第一节 糖蛋白的结构与功能 41

一、N-糖链是糖蛋白最常见的糖链 41

二、O-糖链结构丰富多样 44

三、酸性糖链结构特点突出 48

四、糖蛋白糖链结构的调节 49

五、糖蛋白在体内分布广泛 50

第二节 蛋白聚糖的结构与功能 51

一、蛋白聚糖结构变异种类繁多 52

二、蛋白聚糖分布广泛 52

三、蛋白聚糖受生物合成与降解机制调控 52

四、蛋白聚糖具有突出的生物学作用特点 53

第三节 聚糖结构蕴含重要信息 53

一、糖链结构含有生物学信息 53

二、各组织表达不同的聚糖结构形成不同的糖形 54

三、研究生物体所有的糖链结构信息就形成糖组学 54

第五章 蛋白质组学 55

第一节 蛋白质组学发展历程 55

一、蛋白质组学概念 55

二、蛋白质组学的产生和发展 55

第二节 蛋白质组学的研究范畴 56

一、表达蛋白质组 56

二、修饰蛋白质组 57

三、相互作用蛋白质组 58

四、亚细胞蛋白质组 58

五、定量蛋白质组 59

六、蛋白质组与基因组 60

第三节 蛋白质组学在医学研究中的应用 61

一、国际蛋白质组计划 61

二、蛋白质组学是研究疾病标志物的重要手段 62

第二篇 基因组与基因表达 68

第六章 基因组、基因组学与转录组学 68

第一节 基因 68

一、基因是遗传的基本单位 68

二、一个完整的基因包含编码序列和调控序列 69

第二节 基因组 72

一、人类基因组贮存于染色体和线粒体中 72

二、原核基因组贮存于拟核中 73

三、病毒基因组由DNA或RNA构成 74

第三节 基因组学 74

一、结构基因组学的主要任务是基因序列测定 74

二、功能基因组学系统探讨基因的活动规律 76

三、比较基因组学鉴别生物基因组间的相似性与差异性 77

四、HGP实现了人类基因组的破译和解读 78

五、ENCODE的目标是识别入类基因组所有功能元件 79

第四节 转录组学 80

一、转录组学“全景式”分析基因表达谱 80

二、微阵列、SAGE和MPSS是转录组学研究的主要技术 81

三、转录组测序和单细胞转录组分析是转录组学的核心任务 81

第五节 基因组学与转录组学在医学上的应用 82

一、疾病基因组学鉴定致病基因与疾病易感性 82

二、药物基因组学预测药物反应性并指导个体化用药 82

三、疾病转录组学阐明疾病发生机制并推动新诊治方式的进步 83

第七章 基因组复制及DNA的损伤与修复 85

第一节 真核生物基因组复制和调控 85

一、真核生物DNA复制的基本过程 85

二、真核生物DNA复制的调节 89

第二节 DNA损伤与修复 91

一、DNA损伤修复系统有多种类型 92

二、DNA损伤反应 95

第三节 损伤修复缺陷与疾病 98

一、DNA损伤修复缺陷与疾病密切相关 98

二、线粒体DNA损伤与疾病 99

第八章 基因表达的表观遗传调控 101

第一节 DNA甲基化与基因表达的表观遗传调控 101

一、DNA的甲基化修饰主要发生在CpG位点 101

二、不同的DNA甲基转移酶具有不同的特点 101

三、DNA甲基转移酶定位到染色质的途径 102

四、DNA甲基化对基因转录的抑制作用 103

五、DNA去甲基化过程 105

第二节 组蛋白修饰与基因表达的表观遗传调控 107

一、组蛋白乙酰化对基因表达的表观遗传调控 107

二、组蛋白甲基化对基因表达的表观遗传调控 110

三、组蛋白磷酸化对基因表达的表观遗传调控 112

四、组蛋白泛素化对基因表达的表观遗传调控 112

五、组蛋白SUMO化对基因表达的表观遗传调控 113

六、组蛋白不同化学修饰之间的相互调节 113

七、组蛋白密码 113

八、染色质共价修饰复合体的形成及其特点 113

九、组蛋白修饰酶定位到染色质上特异位点的主要途径 113

十、组蛋白修饰酶活性的调节 114

第三节 染色质重塑与基因表达的表观遗传调控 114

一、染色质重塑复合体的种类与功能 114

二、染色质重塑复合体对核小体位置和结构的调节 115

三、染色质重塑复合体定位到特异染色质区域的主要途径 116

第九章 真核基因表达的转录调控 117

第一节 转录起始的调控 117

一、基础转录装置决定了转录起始点 117

二、顺式作用元件是调控转录起始的重要序列 118

三、转录激活因子可促进基因转录 120

四、转录抑制因子可抑制基因转录 123

第二节 转录过程的调控 124

一、TFⅡE和TFⅡH介导的DNA解链促使RNA聚合酶Ⅱ向前移动 124

二、RNA聚合酶Ⅱ CTD的磷酸化促进转录延长 125

三、CTD的进一步磷酸化可结束一些启动子不成功的转录起始 126

四、CTD参与调节RNA的转录后加工 126

五、polyA信号决定转录终止 126

第三节 转录后调控 127

一、mRNA 5′-端加帽和脱帽由相应的酶和其他蛋白质调控 127

二、剪接过程受调控元件和调控因子的调控 128

三、mRNA 3′-端加尾受polyA信号和多种蛋白因子的调控 129

四、mRNA的转运及细胞质定位受多种序列元件和蛋白因子调控 130

五、mRNA的稳定性受多种因素调控 131

六、无义突变所触发的监督系统可降解异常的mRNA 132

第十章 非编码RNA与基因表达及其调节 134

第一节 非编码RNA与蛋白质编码基因表达的关系 134

一、组成性表达的非编码RNA直接或间接参与蛋白质编码基因的表达 134

二、调节性非编码RNA调控蛋白质编码基因的表达 135

第二节 调节性非编码RNA的表达 137

一、eRNA和pncRNA从相应的DNA序列转录 137

二、长链非编码RNA可从不同的DNA序列转录 137

三、大部分miRNA是由特定的基因编码 139

四、内源性siRNA是从不同的双链RNA加工产生 141

第三节 非编码RNA调控mRNA合成 142

一、非编码RNA参与调控染色质结构 142

二、非编码RNA调控转录因子的作用 144

三、非编码RNA影响RNA聚合酶Ⅱ的转录功能 145

四、IncRNA影响mRNA的转录后加工和运输 146

第四节 非编码RNA调控蛋白质合成 146

一、miRISC结合靶mRNA而抑制翻译 146

二、IncRNA干扰mRNA的翻译 147

三、非编码RNA促进mRNA降解而抑制翻译 147

四、IneRNA结合mRNA而促进翻译 148

五、miRNA前体可竞争结合阻遏蛋白而促进翻译起始 149

六、长链非编码RNA吸收miRNA而促进翻译 149

第三篇 基本生命活动的分子调控 152

第十一章 细胞增殖的分子调控 152

第一节 细胞增殖调控及相关蛋白 152

一、细胞周期检查点是细胞增殖调控的关键位点 152

二、细胞周期调控蛋白控制细胞增殖的进行或终止 154

第二节 细胞增殖的调控机制 156

一、生长因子可刺激细胞增殖 156

二、多条信号转导通路参与细胞增殖的调控 157

三、癌基因和抑癌基因是调控细胞增殖的基因 160

四、细胞内外环境的改变是调控细胞增殖的基础 160

第三节 细胞增殖异常与疾病 161

一、细胞增殖能力降低可导致机体出现多种病理变化 161

二、细胞异常增殖可导致细胞增生性疾病 163

第十二章 细胞分化的分子调控 165

第一节 细胞分化与个体发育 165

一、细胞分化首先经历了细胞谱系的特化和决定 165

二、细胞分化的能力在胚胎发育过程中逐渐受到限制 166

三、终末分化细胞的细胞核仍具有全能性 167

第二节 特异性基因的差异表达与细胞分化 167

一、特异性基因的时空表达决定细胞的分化状态及功能 168

二、细胞外信号可通过信息传递影响细胞的分化 170

第三节 胚胎干细胞的分化全能性 172

一、胚胎干细胞可被诱导向三个胚层细胞分化 172

二、维持胚胎干细胞全能性的机制非常复杂 173

第四节 分化细胞的转分化 174

一、已经分化的细胞可以发生转分化 174

二、已经分化的细胞可以重新获得分化的全能性 175

三、细胞重编程为再生医学提供了新的机遇 176

第五节 细胞分化异常与疾病 176

一、肿瘤细胞是异常分化的细胞 176

二、心脏前体细胞的缺失导致心脏发育不全 178

第六节 细胞分化模型 178

一、胚胎干细胞是研究细胞分化全能性的良好模型 178

二、骨骼肌前体细胞可以用来研究细胞增殖与分化的转换 178

三、表皮干细胞是研究细胞微环境的良好模型 179

四、造血干细胞是成功应用于临床治疗的典范 180

第十三章 细胞凋亡的分子调控 181

第一节 细胞凋亡及其生理意义 181

一、细胞凋亡是在一定的生理或病理条件下细胞有序的主动死亡 181

二、细胞凋亡对多细胞生物具有重要的生理意义 181

第二节 细胞凋亡相关的酶和分子 182

一、多种酶类和分子参与了凋亡的执行和诱导 182

二、一些蛋白酶和分子可以抑制细胞凋亡 186

三、一些细胞因子也参与了细胞凋亡 188

第三节 细胞凋亡的信号途径和调控 189

一、依赖caspase的细胞凋亡是凋亡的主要途径 189

二、细胞凋亡还可以不依赖caspase的方式发生 194

第四节 凋亡调控异常与疾病 194

一、细胞凋亡不足是引起肿瘤的重要原因之一 194

二、细胞凋亡过度是心血管疾病的重要原因 195

三、根据病情合理调控细胞凋亡可以治疗疾病 195

第十四章 应激的分子调控 197

第一节 应激原与应激反应 197

一、多种因素可作为应激原诱发应激反应 197

二、全身性应激是高度有序的反应过程 198

三、应激原可以直接诱发细胞水平的应激反应 199

四、应激原可通过细胞器诱发应激反应 200

第二节 应激反应的非特异性分子事件 200

一、急性期蛋白是应激中产生的非特异性防御蛋白 200

二、热激蛋白是在应激状态下保护细胞的蛋白成分 201

第三节 不同应激原诱导的特异性分子事件 203

一、活性氧类诱导复杂的氧化应激反应 203

二、低氧引发低氧诱导因子介导的细胞应激反应 204

三、DNA损伤诱导多层次细胞应激反应 205

四、未折叠蛋白诱导内质网应激反应 206

五、不同应激原诱导的细胞应激存在交叉联系 208

第四节 生理和病理状态下的应激反应 208

一、应激参与生理过程的调节 208

二、应激与疾病的发生密切相关 210

第十五章 代谢的分子调控 213

第一节 代谢调节的基本规律 213

一、能量供需平衡调节代谢 213

二、代谢产物调节代谢 214

三、底物调节代谢 214

四、生物节律调节代谢 214

第二节 物质代谢调节的重要信号通路 215

一、AMPK信号通路调节代谢 216

二、P13K-Akt信号通路调节代谢 217

三、瘦蛋白信号通路调节代谢 219

四、雌激素受体信号通路调节代谢 222

五、HIF-1α信号通路调节代谢 223

第三节 代谢组学 224

一、代谢组学的概念 225

二、代谢组学研究的优势 225

三、代谢组学研究的策略 225

第四篇 分子医学专题 230

第十六章 基因和基因组异常与疾病 230

第一节 基因与基因组异常 230

一、基因与基因组异常具有多种类型 230

二、自然发生或外源诱导等原因都可引起基因与基因组异常 231

三、基因与基因组异常的检测根据基因结构异常的类型而分门别类 232

第二节 基因与基因组异常的分子结局 232

一、基因与基因组异常可导致基因功能丧失 232

二、基因与基因组异常导致基因功能获得 234

第三节 基因与基因组异常的临床结局 234

一、常染色体的基因异常可导致严重疾病的发生 235

二、性染色体和线粒体的基因异常所致疾病与性别有关 235

三、很多常见复杂疾病是多基因和环境因素共同作用的结果 236

第四节 疾病基因的定位和克隆 236

一、连锁分析和关联分析是定位疾病相关基因的重要手段 236

二、疾病基因的物理作图和克隆是获知特定基因变异的基础 238

第十七章 蛋白质分子异常与疾病 240

第一节 蛋白质分子结构异常与疾病 240

一、蛋白质一级结构异常与分子病 240

二、蛋白质折叠异常与错折叠疾病 241

第二节 蛋白质修饰异常与疾病 242

一、蛋白质甲基化修饰异常与疾病 242

二、蛋白质乙酰化修饰异常与疾病 243

三、蛋白质糖基化修饰异常与疾病 244

第三节 蛋白质质量控制异常与疾病 245

一、泛素化-蛋白酶体途径异常与疾病 245

二、自噬-溶酶体途径异常与疾病 246

第四节 蛋白质相互作用异常与疾病 246

第十八章 代谢异常与疾病 248

第一节 蛋白质功能障碍是代谢异常发生的基本分子基础 248

第二节 代谢异常可在多水平通过多途径引起 249

一、基因变异导致代谢异常 250

二、表观遗传学变化导致代谢异常 251

三、异常细胞信号导致代谢异常 252

四、翻译后加工运输障碍导致代谢异常 252

五、蛋白质降解异常导致代谢异常 253

六、病原生物感染导致代谢异常 253

第三节 复杂因素导致代谢异常 253

第四节 肿瘤细胞的代谢改变 254

一、肿瘤的发生与代谢有关 255

二、代谢再编程是实现肿瘤细胞代谢改变的重要途径 256

三、癌基因通过代谢再编程引起肿瘤代谢改变 256

四、抑癌基因失活通过代谢再编程引起肿瘤代谢改变 256

五、一些代谢关键酶活性变化通过代谢再编程引起肿瘤代谢改变 257

第十九章 癌基因和抑癌基因异常与疾病 259

第一节 癌基因理论的建立 259

第二节 癌基因异常与疾病 260

一、癌基因异常活化诱导肿瘤发生 260

二、癌基因异常活化诱导非肿瘤性疾病发生 263

第三节 抑癌基因异常与疾病 264

一、抑癌基因的发现 264

二、抑癌基因异常失活同样可导致肿瘤发生 265

三、抑癌基因异常失活同样可导致非肿瘤性疾病发生 266

第四节 非编码RNA对癌基因和抑癌基因的调控 266

一、miRNA对癌基因和抑癌基因的调控 266

二、lncRNA对癌基因和抑癌基因的调控 267

第二十章 基因工程与基因工程药物 269

第一节 基因工程药物的表达体系 269

一、基因工程原核表达体系 269

二、基因工程真核表达体系 270

第二节 基因工程药物制备的下游策略 272

一、基因工程菌的发酵培养 272

二、重组蛋白质的分离纯化及鉴定 273

第三节 基因工程药物实例 273

一、基因工程激素类药物 273

二、基因工程细胞因子类药物 274

三、基因工程疫苗 276

四、基因工程抗体药物 277

第二十一章 基因诊断 282

第一节 基因诊断常用的分子生物学技术 282

一、核酸分子杂交技术 282

二、PCR及其衍生技术 282

三、单链构象多态性分析和异源双链杂交技术 284

四、限制性酶谱分析技术 284

五、DNA序列测定技术 285

第二节 基因诊断的基本策略和在医学中的应用 285

一、基因诊断的基本策略 285

二、基因诊断在临床医学中的应用 286

三、基因诊断在法医学上的应用 288

第二十二章 基因治疗 289

第一节 基因治疗概述 289

一、基因治疗的概念 289

二、基因治疗的分类 289

第二节 基因治疗的基本程序 290

一、目的基因的选择和制备 290

二、基因导入方式的选择 290

三、靶细胞的选择 292

四、转染细胞的筛选和导入基因的鉴定 293

五、基因治疗临床试验的审批 293

第三节 基因治疗的主要策略和方法 293

一、基因标记 293

二、基因干预 294

三、基因置换 294

四、基因添加 294

第四节 基因治疗的临床应用 294

一、腺苷脱氨酶缺陷病的基因治疗 294

二、血友病B的基因治疗 295

三、地中海贫血的基因治疗 295

第五节 基因治疗存在的问题与展望 295

第二十三章 生物医学信息学应用 297

第一节 生物信息学数据库与在线资源 297

一、数据库的种类 297

二、数据库的信息检索 297

三、常用数据库介绍 299

第二节 序列分析基础 300

一、核酸序列特征分析 300

二、蛋白质序列特征分析 301

三、蛋白质结构分析与预测 301

四、序列比对 303

第三节 高通量数据与基因富集分析 303

一、基因组序列分析 303

二、蛋白质组学分析 304

三、微阵列技术与数据分析 304

四、基因功能预测与基因富集 305

中英文名词对照索引 308