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第一章 阿片受体与阿片肽 1

第一节 阿片受体研究概况 1

一、阿片类物质与阿片受体 1

二、阿片受体及其亚型的发现 2

三、阿片受体的克隆 5

四、阿片受体主要类型及结构特征 6

第二节 阿片肽研究概况 8

一、阿片肽的发现 8

二、阿片肽结构特点和分布特征 10

三、内源性阿片肽 11

四、外源性阿片肽 14

第三节 阿片肽的生理病理功能 15

一、镇痛镇静作用和对神经系统的作用 15

二、阿片肽和阿片受体的心血管调节 18

三、阿片肽参与内分泌调节 20

四、阿片肽参与免疫调节 22

五、阿片肽其他生理作用 25

第四节 基因治疗与阿片受体研究进展 26

一、转阿片肽基因治疗慢性疼痛 26

二、转阿片肽基因镇痛研究 30

三、阿片肽和阿片受体研究进展 32

参考文献 36

第二章 阿片受体生化及分子药理学 39

第一节 阿片受体主要亚型的生化药理学 39

一、μ型阿片受体 39

二、δ型阿片受体 44

三、K型阿片受体 47

四、阿片样受体（ORL1） 49

五、阿片受体共表达分子药理学 50

第二节 阿片受体信号转导与激活系统 52

一、阿片受体与第二信使和离子通道 52

二、阿片受体信号系统 54

三、阿片受体信号转导机制 57

四、阿片肽与糖尿病血小板受体信号通路研究 60

五、信号转导相关细胞和化学生物学研究进展 63

第三节 阿片受体调节作用机制及应用 66

一、阿片受体相互调节作用 66

二、阿片受体脱敏作用机制 71

三、阿片k受体和ORL1受体二聚化的初步研究 75

四、脑内阿片受体PET成像及其在痛与镇痛研究中的应用 77

第四节 阿片受体与免疫系统及功能调节 81

一、阿片类物质对免疫系统的作用 81

二、阿片受体与免疫功能调节 83

三、阿片受体参与神经免疫-内分泌调节 85

四、蛋氨酸脑啡肽免疫调节作用 87

参考文献 89

第三章 阿片类药物与药理作用 94

第一节 麻醉性镇痛药分类及研究概况 94

一、麻醉性镇痛药及其拮抗药概述 94

二、药物靶标和靶向制剂 96

三、神经痛药物作用靶点及作用机制 97

第二节 阿片类药物作用特点 102

一、阿片受体选择性及异源性 102

二、阿片类药物不良反应的性别差异 103

三、阿片类镇痛药体外对精子运动的影响 105

第三节 阿片类药物作用机制 106

一、神经病理性疼痛的受体机制 107

二、阿片类药物诱导心理渴求机制 111

三、阿片类药物与痛觉敏化及其分子生物学机制 113

四、免疫源性阿片物质镇痛机制 119

第四节 阿片类药物药理作用的相关影响因素 125

一、反义寡聚核苷酸对阿片类药物药理作用的影响 125

二、单核苷酸多态性与阿片类药物癌痛治疗 128

三、人参皂苷对阿片类药物作用的影响 130

参考文献 132

第四章 阿片类药物成瘾性及药物治疗 135

第一节 阿片类药物耐受性与依赖性及成瘾性 135

一、药物耐受性与依赖性及成瘾性 135

二、蛋白激酶C在吗啡耐受中的关键作用 140

三、阿片受体与尼古丁成瘾的神经递质基础 142

第二节 阿片类药物依赖性相关的非阿片受体 143

一、与阿片类药物依赖性相关的非阿片受体 143

二、阿片类药物依赖性相关的非阿片受体作用机理 150

第三节 阿片类药物依赖机制研究及种属差异 152

一、阿片类药物依赖及戒断的受体后信号转导机制 152

二、阿片类药物精神依赖的机制研究 154

三、依赖性药物药理效应的种属差异 156

第四节 抗阿片成瘾药物 159

一、阿片成瘾现状与危害及其神经生物学机制 159

二、防阿片复吸药物 161

三、阿片类毒品麻醉品药理特征及滥用防治 167

参考文献 172

第五章 阿片受体激动剂与拮抗剂 175

第一节 阿片受体激动剂 176

一、吗啡衍生物及其药理作用 176

二、苯基哌啶类 179

三、二苯甲烷类 184

四、蒂巴因-东罂粟碱类 184

第二节 阿片受体拮抗剂 185

一、几种典型的阿片受体拮抗剂 185

二、阿片受体选择性拮抗剂的两种结构类型 195

第三节 阿片受体部分激动剂（混合型激动拮抗剂） 199

一、丁丙诺啡 200

二、其他阿片受体部分激动剂 204

参考文献 207

第六章 阿片受体配体计算机辅助分子设计 210

第一节 新药研发与计算机辅助分子设计 210

一、计算机辅助药物分子设计概述 210

二、计算机辅助药物分子设计方法的分类 211

第二节 基于配体结构的定量构效关系研究 220

一、芬太尼类化合物量子化学高斯计算 220

二、芬太尼类阿片μ受体激动剂药效团搜索 223

三、芬太尼类化合物三维定量构效关系 227

四、芬太尼类化合物构效关系规律 233

第三节 基于靶结构阿片受体激动剂的CADD研究 239

一、芬太尼类阿片受体激动剂及其作用受体 239

二、芬太尼类镇痛药物作用靶点-阿片μ受体蛋白序列比对及分析 241

三、基于SWISS-MODEL的阿片μ受体三维结构模建 245

四、阿片受体的活性位点预测及分子对接 249

五、芬太尼类化合物与阿片μ受体相互作用的分子动力学模拟 251

第四节 阿片受体拮抗剂分子设计 256

一、计算模型和方法 256

二、结果与讨论 258

第五节 广义电子等排原理 264

一、等瓣类似性 264

二、药物分子设计的广义电子等排原理 266

参考文献 267

第七章 阿片类药物的微波催化合成 272

第一节 微波有机药物化学 272

一、微波有机化学 272

二、微波催化在有机药物合成反应中的应用 274

三、微波催化应用新技术 281

第二节 微波催化芬太尼类化合物合成 284

一、芬太尼类化合物的微波催化合成 284

二、3-甲基芬太尼类化合物的合成 288

三、新型哌啶类杂环化合物的设计合成 290

第三节 不对称合成及组合催化合成 291

一、不对称合成 291

二、微波超声波组合催化羟甲基芬太尼不对称合成 300

三、微波与离子液体组合催化合成药物中间体 300

四、微波紫外光组合催化合成甲硫甲基锂 304

第四节 微波催化在分子生物学方面的应用 306

一、微波催化方法用于诱导GFP蛋白表达实验 306

二、微波催化在分子生物学其他方面的应用 307

参考文献 307

第八章 卡芬细胞活性及盐酸纳洛酮气雾剂 313

第一节 卡芬细胞化学研究 313

一、材料与方法 314

二、结果与讨论 315

三、结论 318

第二节 卡芬气雾剂研制 320

一、卡芬气雾剂处方前研究 321

二、卡芬气雾剂制剂学研究 323

三、卡芬气雾剂质量标准 326

第三节 盐酸纳洛酮气雾剂研制 334

一、盐酸纳洛酮气雾剂处方前研究 335

二、盐酸纳洛酮气雾剂的制剂学研究 340

三、盐酸纳洛酮气雾剂的质量标准 343

四、盐酸纳洛酮气雾剂稳定性 358

五、盐酸纳洛酮气雾剂的鼻黏膜纤毛毒性试验 360

参考文献 361

第九章 阿片受体定点突变及激动剂细胞筛选模型 364

第一节 激动剂细胞筛选模型 364

一、阿片μ受体基因及G蛋白偶联受体信号通路 364

二、报告基因系统 366

三、细胞筛选系统 367

第二节 阿片受体基因克隆与亚克隆 367

一、克隆载体和技术流程 367

二、OPRM1基因克隆方法 372

三、OPRM1基因克隆结果与讨论 376

第三节 基于荧光素酶报告基因的构建 391

一、报告基因构建材料与技术流程 391

二、报告基因构建实验方法 394

三、报告基因设计与合成 395

四、报告基因质粒构建结果 396

第四节 细胞筛选模型的建立和评估 401

一、激动剂筛选模型稳定细胞株的建立 401

二、筛选条件优化及筛选模型评估 402

三、基于荧光素酶报告基因和Gi/Go信号通路细胞筛选模型 405

第五节 阿片受体活性区域定点突变方法 407

一、定点突变方法 407

二、目的片段定点突变引物设计及合成 409

三、定点突变PCR方法 415

四、重组质粒野生型与突变型的构建 416

参考文献 418

附录201 2年诺贝尔化学奖与G蛋白偶联受体 419

一、细胞与感觉 419

二、细胞表面的聪明受体 420

三、G蛋白激活过程与肾上腺素效果的成像 421

四、受体是个难以捉摸的谜 423

五、诱使受体从它们隐藏的位置出来 423

六、基因是新认识的关键 424

七、生命需要灵活性 425

八、中外学者获2012诺奖研究新突破完成GPCR结构拼图 426

后记 429