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目录 1

第1章 生物技术药物药代动力学总论（汤仲明 宋海峰） 1

1.1 生物技术药物的定义和特点 1

1.1.1 生物技术药物的定义和类别 1

1.1.2 生物技术药物临床前和临床研究的一般特点 1

1.2 生物技术药物是当今药物发展最活跃和最迅速的领域 2

1.2.1 发展历史回顾 2

1.2.2 近年来的飞速发展 2

1.2.3 2000年以来的新进展 3

1.2.4 本书作者对生物技术药物药代动力学研究概貌 6

1.3 药代动力学在新一代生物技术药物发展中的地位和作用 6

1.3.1 通过rDNA技术修饰蛋白获得药代动力学性质更好的药物 6

1.3.2 通过PEG化获得药代动力学性质更好的药物 8

1.3.3 增加唾液酸糖基化获得药代动力学性质更好的新一代红细胞生成素 9

1.3.4 抗体药物发展中药代动力学性质的重要变化 9

1.3.5 生物等效性研究在生物技术药物产品更新中的作用 10

1.3.6 药代动力学／药效学研究在优化给药方案中的作用 11

1.4 生物技术药物的药代动力学 12

1.4.1 药代动力学研究一般简介 12

1.4.2 生物技术药代动力学研究计划的制定和实验设计 12

1.4.3 生物技术药物药代动力学研究内容 14

1.4.4 生物技术药物药代动力学研究的方法学 19

1.4.5 开展生物技术药物药代动力学研究所需的条件 30

1.4.6 质谱技术在生物技术药物研究中的潜在应用（戴舒佳） 34

参考文献 38

2.1.2 生物技术药物临床前药代动力学研究的关键问题 39

2.1.1 生物技术药物临床前药代动力学研究的目的和内容 39

2.1 生物技术药物临床前药代动力学和毒代动力学研究（刘秀文） 39

第2章 生物技术药物药代动力学的研究开发、申报和审评 39

2.1.3 生物技术药物临床前药代动力学研究实例 40

2.1.4 生物技术药物临床前毒代动力学研究 54

2.2 生物技术药物的临床药代动力学研究（汤仲明） 55

2.2.1 生物技术药物临床药代动力学研究的目的、内容和实例 56

2.2.2 生物技术药物临床药代动力学研究的目的和内容小结 57

2.2.3 生物技术药物临床药代动力学研究的方法学 57

2.2.4 生物技术药物临床药代动力学研究实例 60

2.3 生物技术药物的生物等效性研究（汤仲明） 68

2.3.1 生物等效性评价的统计模型 69

2.3.2 生物等效性评判标准 69

2.3.4 国外研究情况简介 70

2.3.3 平均生物等效性 70

2.3.5 本实验室进行生物等效性评价的情况 78

2.3.6 结论 82

2.4 申报和审评生物技术药物的药代动力学研究资料问题（汤仲明） 82

2.4.1 特异性和针对性 83

2.4.2 选择相关动物／模型 83

2.4.3 审查测定生物基质中受试物浓度的方法 84

2.4.4 对药代动力学研究的内容申报和审评 85

2.4.5 抗体生成对蛋白药物药代动力学的影响 85

2.4.6 生物技术药物研究结果的申报和审评 86

2.4.7 对生物技术药物研究结论的申报和审评 86

2.4.8 对生物技术药物研究批准标准的建议 87

参考文献 87

3.1.2 药代动力学在胰岛素药物发展中的作用 89

3.1.1 引言 89

3.1 各种胰岛素制剂的药代动力学 89

第3章 蛋白多肽激素类和小肽类药物的药代动力学（汤仲明） 89

3.1.3 胰岛素制剂类别和特点 90

3.1.4 各种胰岛素制剂的药代动力学简介 91

3.2 促性腺素释放激素类（GnRH）的药代动力学 100

3.2.1 GnRH的一般特性 100

3.2.2 GnRH类的作用机制 100

3.2.3 GnRH类的治疗适应证 100

3.2.4 测定生物样品中GnRH类浓度的方法 101

3.2.5 GnRH类药物药代动力学研究实例 101

3.3 重组人生长激素的药代动力学 105

3.3.1 生长激素的一般特性 105

3.3.2 生长激素的作用机制 105

3.3.3 生长激素的治疗适应证 106

3.3.4 测定生物样品中生长激素的方法 107

3.3.5 根据生长激素的药代动力学推算人的剂量 107

3.3.6 重组人生长激素产品的药代动力学实例 107

3.4 其他垂体分泌蛋白激素类的药代动力学 114

3.4.1 一般描述 114

3.4.2 作用机制 114

3.4.3 治疗适应证 115

3.4.4 产品药代动力学的实例 115

3.5 其他小肽或激素的药代动力学 122

3.5.1 重组鲑鱼-降钙素的药代动力学 122

3.5.2 重组人甲状旁腺激素（1—34）的药代动力学 123

3.5.3 重组脑钠肽Nesiritide的药代动力学 125

3.5.4 HIV-1与CD4+细胞融合的抑制剂合成肽Enfuvirtide的药代动力学 127

3.5.5 重组人胰高血糖素类多肽-1（7—36）的药代动力学 128

参考文献 129

第4章 细胞因子类药物的药代动力学（刘秀文宋海峰） 130

4.1 历史回顾与一般描述 130

4.1.1 已批准上市的细胞因子药物及其治疗适应证 130

4.1.2 细胞因子生理学作用的几种模式 131

4.1.3 对细胞因子名称和功能的新认识 131

4.2 各种细胞因子的药代动力学 131

4.2.1 白介素类的药代动力学 131

4.2.2 各种生长因子的药代动力学 137

4.2.3 其他细胞因子类的药代动力学 149

参考文献 169

5.2.1 干扰素α 171

5.2.2 干扰素β 171

5.1 历史回顾和一般描述 171

5.2 干扰素的生物学和治疗作用机制 171

第5章 干扰素类药物的药代动力学（程远国 汤仲明） 171

5.2.3 干扰素γ 172

5.3 测定生物基质中干扰素的方法 172

5.4 药代动力学在新一代PEG化干扰素药物发展中的作用 173

5.5 各种批准上市的干扰素α药物 173

5.5.1 各种干扰素α产品的药代动力学 173

5.5.2 各种干扰素β的药代动力学 182

5.5.3 干扰素γ的药代动力学 186

5.5.4 干扰素ω的药代动力学 187

参考文献 189

6.1.1 血液凝固通路的各种蛋白 190

第6章 凝血因子、纤溶酶原激活剂和其他凝血相关药物的药代动力学（窦桂芳 孟志云） 190

6.1 凝血因子的药代动力学研究 190

6.1.2 血友病治疗和凝血因子FⅧ的发展历史 191

6.1.3 凝血因子药代动力学研究的重要性 191

6.1.4 血浆中凝血因子的测定方法和优缺点 192

6.1.5 凝血因子药代动力学实验设计的基本要求 193

6.1.6 批准上市的凝血因子和其他与凝血相关类药物产品的药代动力学特点 195

6.2 纤溶酶原激活剂或其他溶栓药物的药代动力学 204

6.2.1 概述 204

6.2.2 纤溶酶原激活剂的药代动力学特点 205

6.2.3 组织型纤溶酶原激活剂的药代动力学 206

6.2.4 链激酶和甲氧苯酰化链激酶的药代动力学 211

6.2.5 尿激酶和单链尿激酶（尿激酶原）的药代动力学 212

6.3.1 抗血栓形成药Drotrecogin-α（激活的）蛋白C的药代动力学 223

6.3 与凝血和血栓相关的其他药物的药代动力学 223

6.3.2 抗血栓形成药蛋白C的药代动力学 224

6.3.3 重组水蛭素r-hirudin［Leu1,Thr2］-63-desulfohirudin的药代动力学 225

6.3.4 重组水蛭素序列变异体1的药代动力学 227

6.3.5 重组水蛭素序列变异体2（rHV-2）的动物药代动力学 228

6.3.6 特异和可逆性凝血酶抑制剂AngiomaxTM（Bivalirudin）的药代动力学 228

6.3.7 增血流药物尿源性激肽释放酶的动物药代动力学 229

6.3.8 抑制血小板的聚集药环七肽注射用Eptifibatide的药代动力学 230

参考文献 231

第7章 造血生长因子类药物的药代动力学（宋海峰 刘秀文） 233

7.1 引言 233

7.2 概述 233

7.3.1 G-CSF的药代动力学 235

7.3 各种造血生长因子的药代动力学 235

7.3.2 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的药代动力学 239

7.3.3 巨噬细胞集落刺激因子的药代动力学 243

7.3.4 干细胞因子的药代动力学 245

7.3.5 红细胞生成素的药代动力学 246

7.3.6 血小板生成素的药代动力学 252

7.3.7 白介素3的药代动力学 256

7.3.8 白介素11的药代动力学 258

参考文献 259

第8章 抗体类药物的药代动力学（汤仲明） 261

8.1 引言 261

8.2 药代动力学在发展抗体药物中的作用 261

8.3.2 治疗性单克隆抗体的出现和其一般特性 262

8.3.3 免疫球蛋白分类、结构和药代动力学的一般特性 262

8.3.1 杂交瘤技术的发现 262

8.3 历史回顾和抗体的一般特性 262

8.3.4 批准上市的鼠源性单抗药物和人抗鼠抗体反应 263

8.4 抗体药物药代动力学的研究方法 264

8.5 治疗或预防性嵌合体、人源化和人抗体药物 264

8.5.1 治疗NHL嵌合体单抗Rituximab的药代动力学 264

8.5.2 预防肾移植排斥抗体Diclizumab非临床和临床药代动力学 266

8.5.3 抗肿瘤人源化Trastuzumab单抗临床药代动力学 270

8.5.4 重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白rhuTNFR：Fc的药代动力学 273

8.5.5 治疗B细胞慢性淋巴细胞瘤的人源化单抗Alrmtuzumab的药代动力学 273

8.5.6 预防RSV引起严重下呼吸道疾病单抗Palivizumab的药代动力学 274

8.5.7 预防用急性器官排斥嵌合体单抗Basitiximab的药代动力学 275

8.5.8 治疗用单抗Infliximab的药代动力学 275

8.5.10 抗TNF-α人单抗Adali mumab的药代动力学 276

8.5.9 抗血小板聚集Abciximab单抗片段的药代动力学 276

8.5.11 治疗银屑病Alefacept免疫抑制二聚体融合蛋白的药代动力学 277

8.5.12 皮下注射用Omalizumab的药代动力学 278

8.6 偶联抗肿瘤药物或免疫毒素类抗体药物的药代动力学 278

8.6.1 注射用Gemtuzumab ozogamicin的药代动力学 279

8.6.2 免疫毒素抗体BMS-191352的药代动力学 280

8.6.3 抗-Tac（Fv）-PE38免疫毒素抗体的药代动力学 281

8.7 放射诊断用的放射性标记抗体 282

8.7.1 CEA-Scan：与其他标准诊断方法合用检测复发和／或转移结肠癌 282

8.7.2 ProstaScintTM：诊断前列腺癌和转移物 282

8.7.3 Verluma：诊断患小细胞性肺癌晚期疾病病人 282

8.7.4 MYOSCINT？,Imciromab Pentetate心肌损伤放射诊断用抗体 283

8.7.6 LeukoScan：诊断怀疑骨髓炎可疑病例 284

8.7.5 99mTc标记Votumumab：诊断结肠或直肠癌复发和／或转移 284

8.8 治疗用放射性标记抗体（Radioimmunotherapy,RIT，放射免疫治疗） 285

8.8.1 抗CD2090Y-标记鼠单抗Ibritumomab Tiuxetan的药代动力学 285

8.8.2 抗CD20单抗Tositumomab和131I-Tositumomab Tiu xetan的药代动力学 286

8.9 抗体药物的药代动力学特点 288

8.9.1 抗体药物的药代动力学特点 288

8.9.2 半衰期长 288

8.9.3 存在明显的PK/PD关系和治疗目标浓度 289

8.9.4 血药浓度水平高 289

8.9.5 抗体药物有明显靶向性，但从临床实用结果仍不满意 289

8.9.6 各类抗体药物药代动力学研究各自的特点 289

参考文献 290

9.1.1 重组巨噬细胞靶向β-葡糖脑苷脂酶的药代动力学 292

9.1 酶类和酶抑制剂类药物的药代动力学（汤仲明） 292

第9章 其他新生物技术药物的药代动力学 292

9.1.2 α-半乳糖苷酶的药代动力学 293

9.1.3 重组α-半乳糖苷酶的药代动力学 295

9.1.4 重组Rasburicase尿酸氧化酶的药代动力学 296

9.1.5 重组α-L-艾杜糖醛酸酶的药代动力学 298

9.1.6 聚乙二醇化天冬酰胺酶的药代动力学 299

9.1.7 重组溶葡球菌酶对动物局部烧伤模型中的药代动力学 300

9.1.8 人α1-蛋白酶抑制剂及其药代动力学 302

9.2 毒素和免疫毒素的药代动力学（孟志云窦桂芳） 306

9.2.1 肉毒杆菌毒素A型纯制神经毒素复合物的药代动力学 306

9.2.2 白喉毒素融合蛋白的药代动力学 307

9.2.3 假单胞杆菌外毒素融合蛋白类免疫毒素的药代动力学 310

9.2.4 蓖麻毒素类免疫毒素的药代动力学 313

9.2.5 白树素类免疫毒素的药代动力学 314

9.3 治疗性疫苗及其药代动力学（程远国 陈知航） 314

9.3.1 治疗性疫苗的概念及分类 314

9.3.2 治疗性疫苗的研究现状及趋势 315

9.3.3 治疗性疫苗的药代动力学 321

9.3.4 已经上市的治疗性疫苗的药代动力学 324

9.3.5 部分正在进行临床试验的治疗性疫苗的动物药代动力学 325

9.4 反义寡核苷酸的药代动力学（宋海峰 尚明美） 330

9.4.1 反义寡核苷酸概述 330

9.4.2 药代动力学 331

参考文献 338

中文索引 339

英文索引 346