药物中间体化学PDF电子书下载

1绪论 1

1.1药物中间体的概念及内涵 1

1.2药物中间体是精细化工的重要组成部分 2

1.3药物中间体国外研究现状 4

1.3.1医药中间体国外发展现状与发展趋势 4

1.3.2农药中间体国外发展现状与发展趋势 8

1.4药物中间体国内发展现状 9

1.4.1医药中间体国内发展现状 9

1.4.2农药中间体国内发展现状 13

1.4.3兽药中间体国内现状 14

1.5药物中间体国内研究及发展方向 14

参考文献 18

2药物中间体的合成设计 21

2.1逆向合成路线设计及其技巧 21

2.1.1逆向合成法常用术语 21

2.1.2逆向切断的基本原则 22

2.1.3逆向切断技巧 23

2.1.4官能团的保护 26

2.1.5导向基的应用 27

2.2合成设计路线的评价标准 29

2.2.1原料和试剂的选择 29

2.2.2反应步数和反应总收率 30

2.2.3中间体的分离与稳定性 31

2.2.4反应设备要求 31

2.2.5安全度 31

2.2.6环境保护 31

2.3单官能团化合物的C—X键切断设计 32

2.3.1羰基化合物RCOX的合成设计 32

2.3.2卤代烃、醚和硫醚的合成设计 32

2.3.3胺的合成设计 34

2.4双官能团化合物的C—X键切断设计 36

2.4.1 1，1-双官能团化合物的C—X键切断 37

2.4.2 1，2-双官能团化合物的C—X键切断 37

2.4.3 1，3-双官能团化合物的C—X键切断 39

2.5单官能团化合物的C—C键切断设计 40

2.5.1醇的C—C键切断 40

2.5.2羰基化合物的C—C键切断 42

2.5.3烯烃的C ＝C键切断 45

2.6双官能团化合物的C—C键切断设计 45

2.6.1 Diels-Alder反应 45

2.6.2 1，3-双官能团化合物和α，β-不饱和羰基化合物的C一C键切断 46

2.6.3 1，5-双官能团化合物的C—C键切断 50

2.6.4 1，2-双官能团化合物的C—C键切断 52

2.6. 51，4-双官能团化合物的C—C键切断 54

2.6.6 1，6-双官能团化合物的合成设计 57

参考文献 59

3环合反应 61

3.1概述 61

3.2形成六元碳环的环合反应 62

3.2.1 Diels-Alder反应 62

3.2.2 Robinson成环反应 63

3.2.3芳香族化合物的还原反应 63

3.2.4金属有机化合物催化的环合反应 63

3.2.5取代苯分子内的Friedel-Crafts反应 64

3.3形成吡咯衍生物的环合反应 64

3.3.1形成吡咯环的环合反应 64

3.3.2形成氢化吡咯环的环合反应 66

3.3.3形成环状四吡咯环的环合反应 68

3.3.4形成苯并吡咯环的环合反应 72

3.4形成唑类衍生物的环合反应 74

3.4.1形成唑环的环合反应 74

3.4.2形成氢化唑及其酮类化合物的环合反应 75

3.4.3形成苯并单唑环的环合反应 76

3.5形成吡啶衍生物的环合反应 77

3.5.1形成吡啶及氢化吡啶环的环合反应 78

3.5.2形成苯并吡啶环的环合反应 80

3.6形成含两个及两个以上杂原子的六元杂环及其稠环体系的环合反应 82

3.6.1形成二嗪和苯并二嗪环的环合反应 83

3.6.2形成？嗪和噻嗪环的环合反应 85

3.6.3形成嘌呤和蝶啶环的环合反应 86

3.6.4形成三嗪环的环合反应 88

参考文献 90

4硝化反应 92

4.1概述 92

4.2硝化反应的类型 92

4.3芳烃及其硝化特征 93

4.3.1芳烃的芳香性 93

4.3.2芳烃的难硝化性 93

4.3.3芳烃的难氧化性 94

4.4硝化剂及其应用 94

4.4.1硝酸硝化剂 94

4.4.2硝硫混酸硝化剂 95

4.4.3硝酸-醋酐-醋酸或硝酸-醋酸硝化剂 95

4.4.4超酸硝化剂 96

4.4.5其他硝化剂 96

4.5硝酰阳离子（NO+ 2）理论 97

4.5.1硝酰阳离子结构与光谱 97

4.5.2硝酰阳离子的生成反应 98

4.5.3硝酰阳离子与芳烃反应机理 102

4.5.4硝酰阳离子与芳烃的副反应 106

4.5.5硝酰阳离子与芳烃反应动力学 107

4.6芳烃的两相硝化 110

4.7芳烃区域选择性硝化（定向硝化）理论与技术 111

4.7.1芳烃区域选择性催化硝化（定向硝化）国内外研究现状 111

4.7.2硝化反应选择性的定性解释 114

4.7.3芳烃选择性硝化反应中的前线轨道理论 115

4.7.4甲苯的硝酸-离子交换树脂选择性硝化 115

4.7.5分子筛在甲苯区域选择性硝化中的应用研究 116

4.7.6固体酸催化剂在芳烃区域选择性硝化中的应用研究 116

4.7.7分子印迹聚合物催化技术在芳烃选择性NO2硝化中的应用研究 116

4.7.8氟两相技术在芳烃选择性硝化中的应用研究 117

4.8绿色硝化理论与技术 118

4.8.1绿色硝化的意义 118

4.8.2绿色硝化技术的现状与发展 119

4.8.3 NO2-O3硝化芳烃的反应机理与动力学研究 120

4.8.4 NO2-O3在硝基氯苯绿色硝化中的应用研究 122

4.8.5固体酸催化剂在硝基苯绿色硝化中的应用研究 123

4.8.6原子经济性在硝基芳烃合成中的应用 125

4.9结构与硝化反应活性 126

4.9.1单环化合物 126

4.9.2.双环及多环化合物 127

4.9.3杂环芳香化合物 127

4.10硝化技术 128

4.10.1配酸技术 128

4.10.2硝化反应器设计及控制 128

4.10.3硝化过程计算机模拟的应用 128

参考文献 130

5磺化反应 133

5.1概述 133

5.1.1磺化与硫酸化反应及其重要性 133

5.1.2引入磺基的方法 133

5.2磺化及硫酸化反应基本原理 133

5.2.1磺化剂及硫酸化剂 133

5.2.2磺化及硫酸化反应历程及动力学 135

5.2.3磺化及硫酸化影响因素 138

5.3磺化方法及硫酸化方法 142

5.3.1磺化方法 142

5.3.2硫酸化方法 146

5.4磺化产物的分离 148

5.4.1加水稀释法 148

5.4.2直接盐析法 148

5.4.3中和盐析法 148

5.4.4脱硫酸钙法 149

5.4.5萃取分离法 149

5.5磺化反应现状及进展 149

5.5.1苯衍生物的磺化 149

5.5.2萘及其衍生物的磺化 154

5.5.3蒽醌磺化 155

5.5.4脂肪烃的磺化 156

参考文献 159

6酰化反应 161

6.1 O-酰化反应 161

6.1.1羧酸为酰化剂 161

6.1.2酸酐为酰化剂 164

6.1.3酰氯为酰化剂 164

6.1.4酯交换法 165

6.1.5烯酮法 166

6.1.6 O-酰化反应在羟基保护中的应用 167

6.2 N-酰化反应 170

6.2.1用羧酸为N-酰化剂 170

6.2.2用酸酐为N-酰化剂 171

6.2.3用酰氯为N-酰化剂 171

6.2.4胺与酯交换 172

6.2.5用其他酰化剂的N-酰化 172

6.2.6 N-酰化反应在氨基保护中的应用 173

6.3 C-酰化反应 178

6.3.1芳环上的C-酰化反应 179

6.3.2烯烃的C-酰化反应 183

6.3.3羰基化合物α-位的C-酰化反应 183

参考文献 186

7加成反应 190

7.1概述 190

7.2亲电加成反应 190

7.2.1卤素对碳碳重键的亲电加成反应 191

7.2.2卤化氢对碳碳重键的亲电加成反应 192

7.2.3顺式加成反应 192

7.2.4环加成反应 194

7.3亲核加成反应 196

7.3.1亲核加成反应的历程 197

7.3.2含未共用电子对物质对碳氧双键的亲核加成反应 198

7.3.3碳负离子对碳氧双键的亲核加成反应 200

7.3.4氢负离子对碳氧双键的亲核加成反应 203

7.3.5对其他重键的亲核加成反应 204

7.4自由基加成反应 206

7.4.1卤素和卤化氢对碳碳双键的自由基加成反应 206

7.4.2自由基加聚反应 207

参考文献 209

8还原反应 210

8.1催化氢化还原 210

8.1.1非均相催化氢化 211

8.1.2均相催化氢化反应 213

8.2金属还原 215

8.2.1溶解金属反应 215

8.2.2金属氢化物还原 225

8.2.3硼烷和二烷基硼烷 230

8.3其他还原试剂 231

8.3.1 Wolff-Kishner还原法 231

8.3.2二酰亚胺还原法 232

8.3.3烷基氢化锡还原法 232

8.4氯代硝基苯催化氢化 233

8.4.1多相催化剂还原法 234

8.4.2均相催化剂还原 238

参考文献 240

9氧化反应 243

9.1概述 243

9.2催化氧化 243

9.3催化剂及催化反应 245

9.3.1金属和金属离子 246

9.3.2过渡金属氧化物及多氧金属簇（杂多化合物） 247

9.3.3氧化还原分子筛 247

9.4化学氧化 248

9.4.1概况及类型 248

9.4.2无机金属元素化合物 248

9.4.3硝酸 257

9.4.4双氧水 258

9.4.5过氧酸的氧化反应 262

9.4.6其他氧化法 266

9.5芳香醛的控制氧化 268

9.5.1控制氧化合成苯甲醛的理论基础 268

9.5.2 Co（OAc）2／Mn（OAc）2／KBr催化氧化 269

9.5.3 NHPI催化氧化 271

9.5.4仿生催化氧化 273

参考文献 274

10缩合反应 277

10.1概述 277

10.2 Ullmann缩合反应合成联苯的反应机理及其应用 277

10.3脱水缩合 281

10.3.1醛胺缩合 281

10.3.2 Mannich脱水缩合反应 283

10.3.3醛酮缩合反应 287

10.3.4 Perkin缩合反应 289

10.3.5 Knoevenagel缩合反应 290

10.4脱醇缩合 291

10.4.1缩醛与胺及其衍生物的反应 291

10.4.2酯与胺及其衍生物缩合 293

10.4.3 Claisen缩合反应 294

10.5脱卤化氢缩合 294

10.5.1弗里德尔-克拉夫茨（Friedel-Crafts）反应 295

10.5.2乌尔曼（Ullmann）脱卤化氢缩合反应 297

10.6脱氨反应 302

10.6.1桑德迈尔反应历程 302

10.6.2反应类型 303

参考文献 304

11氨解反应 305

11.1氨解反应的基本原理 305

11.1.1脂肪族化合物氨解动力学及反应历程 305

11.1.2芳香族化合物氨解动力学及反应历程 306

11.2影响因素 309

11.2.1胺化剂 309

11.2.2卤化物的活泼性 310

11.2.3溶解度与搅拌 310

11.2.4温度 310

11.3氨解方法 311

11.3.1卤代烃氨解 311

11.3.2醇与酚的氨解 312

11.3.3硝基与磺基的氨解 314

11.3.4芳环上的直接氨解 315

11.3.5羰基化合物的氨解 316

11.4应用实例 317

11.4.1芳胺制备 317

11.4.2脂肪胺的制备 319

11.4.3环胺的制备 321

参考文献 321

12烷基化反应 323

12.1概述 323

12.1.1烷基化反应及其重要性 323

12.1.2烷基化反应的类型 324

12.2烷基化反应的基本原理 325

12.2.1芳环上的C-烷基化反应 325

12.2.2 N-烷基化反应 330

12.2.3 O-烷基化反应 334

12.3相转移烷基化反应 336

12.3.1相转移催化C-烷基化 336

12.3.2相转移催化N-烷基化 336

12.3.3相转移催化O-烷基化 337

12.4典型烷基化生产工艺及烷基化技术新发展 337

12.4.1长链烷基苯的生产 337

12.4.2异丙苯的生产 339

12.4.3异丙苯生产技术最新发展动向 341

12.4.4离子液体在烷基化反应中的应用 343

12.4.5微波促进的烷基化反应 346

参考文献 350

13卤化反应 351

13.1氟化反应 351

13.1.1氟原子的特殊生理活性 351

13.1.2亲电氟化 353

13.1.3三氟甲基化和二氟卡宾反应 356

13.1.4重氮化-氟化法 357

13.1.5三元杂环化合物的开环氟化 360

13.1.6利用吸电子基团为离去基团的亲核氟化 361

13.1.7微波促进氟化反应 368

13.2氯化反应 369

13.2.1芳香环上的氯化反应 369

13.2.2芳香环侧链的氯化反应 372

13.2.3氯甲基化反应 373

13.2.4氯取代羟基的氯化反应 374

13.2.5其他氯化反应 375

13.3溴化反应 376

13.4碘化反应 380

13.5卤素交换反应 382

参考文献 383

14手性药物中间体的合成 388

14.1手性药物简介 388

14.1.1手性的重要性 388

14.1.2大规模拆分制备手性药物及中间体 388

14.1.3大规模不对称合成制备手性药物及中间体 389

14.2天然手性原料 391

14.2.1氨基酸 391

14.2.2糖类化合物 392

14.2.3萜类化合物 394

14.2.4其他天然手性原料 396

14.3手性天然化合物催化剂 396

14.3.1氨基酸 397

14.3.2肽 400

14.3.3生物碱 401

14.4生物催化下的不对称合成 402

14.4.1生物催化不对称有机合成简介 402

14.4.2 C—O键的形成与水解反应 404

14.4.3 C—N键形成与水解反应 409

14.4.4 P—O键形成与水解反应 414

14.4.5生物催化C—C键形成 414

14.4.6生物催化还原反应 415

14.4.7生物催化氧化反应 416

参考文献 419

15典型药物中间体合成与工艺 423

15.1选择性硝化制造对硝基乙酰苯胺新工艺研究 423

15.1.1概述 423

15.1.2乙酰苯胺硝化产物异构体比例分析 424

15.1.3实验研究 424

15.1.4实验结果与讨论 426

15.1.5添加剂对乙酰苯胺硝化得率和o／p值的影响 427

15.2氯苯的选择性绿色催化硝化的工艺研究 428

15.2.1概述 428

15.2.2 SO2- 4/ZrO2、SO2- 4/TiO2及其复合物SO2-4／ZrO2-TiO2催化NO2硝化氯苯 428

15.2.3 SO2- 4／WO3-ZrO2催化NO2硝化氯苯 430

15.2.4 SO2- 4／MoO3-ZrO2催化NO2硝化氯苯 431

15.3二氯氟苯合成新工艺 433

15.3.1概述 433

15.3.2二氯氟苯生产工艺 433

15.3.3 2，5-二氯硝基苯氟化的实验研究 434

15.3.4 2，5-二氯硝基苯氟化实验结果与讨论 436

15.4硝基苯甲醛的控制性氧化新工艺研究 441

15.4.1概述 441

15.4.2邻硝基苯甲醛合成工艺研究 442

15.4.3强碱对反应的助催化作用 444

15.4.4邻硝基苯甲醛合成工艺的发展 445

15.5氟代苯甲醛的控制性氧化及微波氟化新技术研究 446

15.5.1概述 446

15.5.2对氯甲苯选择性氧化成对氯苯甲醛研究 447

15.5.3卤素交换法合成对氟苯甲醛 450

15.5.4微波作用下卤素交换制备氟代苯甲醛 453

参考文献 456

16药物中间体分离与结构鉴定 458

16.1色谱技术在药物中间体分析中的应用 458

16.1.1气相色谱 459

16.1.2高效液相色谱 460

16.1.3离子色谱 461

16.1.4高效毛细管电泳 462

16.2元素分析在药物中间体分析中的应用 463

16.2.1元素分析 463

16.2.2相对分子质量测定 464

16.3光谱分析在药物中间体分析中的应用 465

16.3.1红外光谱 465

16.3.2拉曼光谱 467

16.3.3紫外-可见光谱 468

16.4核磁共振及质谱在药物中间体分析中的应用 469

16.4.1核磁共振 469

16.4.2质谱 470

16.5中间体实例解析 471

参考文献 474