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前言页 1

目 录 1

绪论 1

第一篇 组合合成 9

第一章组合高效有机合成法的发展及应用 9

1.1 简介 9

1.2非编码的组合合成 10

1.2.1微量分析 10

1.2.2解析 11

1.3编码组合合成 13

1.3.1化学编码 14

1.3.2非化学编码及直接的分类 18

1.4.1 合成taxoid,epothilone和muscone化学库 23

1.4非化学编码在组合合成中的应用 23

1.4.2 tyrphostin库的合成 28

1.4.3条码微反应器：一个低聚核苷酸合成例子 31

1.5总结 31

第二章多样性导向的有机合成在组合化学中的应用 37

2.1有生物活性天然产物的组合合成 37

2.2组合化学库合成的基本策略 38

2.3新型高效合成苯并呋喃、黄酮类化合物骨架的策略 40

2.3.1一种新型高效合成2,3－二取代苯并呋喃的策略及其在固相合成中的应用 40

2.3.2一种新型高效合成黄酮骨架类化合物的策略 48

2.3.3一种新型高效合成benzo［b］furo［3,4-d］furan-1-ones的策略 51

2.3.4一种新型高效合成2－取代－3－芳酰基苯并呋喃类化合物的策略 54

2.3.5新型高效合成4－取代香豆素类化合物的策略 58

2.4总结 63

3.2基本液相组合化学 73

3.1前言 73

第三章采用液相和均相方法设计、合成化学库 73

3.3多组分反应 77

3.4固相载体参与的液相合成：试剂树脂和清洁树脂 78

3.5均相合成 82

3.6结论 85

第四章化学合成库中的固相载体和连接桥以及固载化试剂 88

4.1 固相载体 88

4.1.1聚苯乙烯树脂 88

4.1.2 TentaGel（TG）树脂 89

4.1.3其他固相载体 90

4.2连接桥 90

4.2.1对酸及亲电试剂敏感的连接桥 91

4.2.2对碱和亲核试剂敏感的连接桥 101

4.2.3对光敏感的连接桥 107

4.2.4对氧化敏感的连接桥 108

4.2.5对还原敏感的连接桥 109

4.2.6过渡金属催化开裂的连接桥 111

4.2.7对酶敏感的连接桥 112

4.3用于液相合成的固载化试剂 113

4.3.1净化剂 114

4.3.2固定在高分子聚合物上的试剂 116

［附录］各种缩写符号 122

第五章Mimotopes的SynPhase TM固相合成技术及其在组合化学中的应用 133

5.1简介 133

5.2 SynPhase固相载体的性能与特点 134

5.3 SynPhase固相载体在固相多肽合成中的应用 136

5.4 SynPhase固相载体在有机小分子固相合成中的应用 141

5.5连接桥分子在SynPhase固相载体上的应用 150

5.6标签技术在SynPhase固相合成中的应用 154

5.8结束语 158

5.7其他 158

第二篇 高通量分析及纯化 165

第六章组合化学合成中的分析方法 165

6.1前言 165

6.2可行性研究过程中的分析方法 165

6.2.1固相载体上的分析方法 165

6.2.2解离后分析 170

6.3分析方法的可行性和预实验 171

6.3.1结构确认 171

6.3.2纯度测定 172

6.3.3产率分析 173

6.4结束语 174

7.1 高通量的LC/MS方法和仪器 176

7.1.1 FIA-MS与LC/MS 176

第七章质谱和液相色谱－质谱技术在组合化学中的应用 176

7.1.2高通量的LC/MS系统 178

7.1.3“通用的”HPLC方法 180

7.1.4 LC-TOF和MUX-LCT 184

7.2化学合成条件探索阶段的开放式LC/MS系统 185

7.3用于组合化学库质量控制的LC/MS 188

7.4 LC/MS系统在混合物解析中的应用 191

7.5用于新药发现过程中的一些新的质谱技术 194

7.5.1精确质谱的测量 194

7.5.2利用MS对化合物的纯化 197

第八章组合化学中的高通量分析与高通量纯化技术 202

8.1高通量分析 203

8.1.1快速梯度HPLC系统 203

8.1.2新型快速分离色谱柱——硅胶棒色谱柱 205

8.1.3多通道LC-MS系统 208

8.1.4定量分析系统 210

8.1.5高通量定性定量分析系统 214

8.2高通量纯化 215

8.2.1平行闪电式纯化系统 216

8.2.2平行制备型HPLC系统 218

8.2.3质谱导引自动纯化系统 219

第三篇 组合合成与生物筛选的整合 225

第九章“一珠一化合物”组合化学法 225

9.1 前言 225

9.2多肽化学库的合成 227

9.2.1配制氨基酸溶液 227

9.2.2线性多肽化学库的合成 228

9.2.3合成二硫键环化化学库 230

9.2.4合成Lys和Glu侧链环化肽化学库 231

9.3化学库的筛选 233

9.3.1受体连接到酶上的酶联显色筛选 234

9.3.2用酶联第二抗体报告未标记的受体与树脂上化合物之间的相互作用 235

9.3.3显色法和同位素标记法交叉筛选合成化学库 236

9.3.4筛选蛋白质激酶底物 238

第十章“一珠一化合物”组合化学方法筛选抗万古霉素耐药菌活性 241

化合物 241

10.1 实验部分 241

10.1.1实验材料 241

10.1.2 固相合成biotinylated-linker-L-Lys(Ac)-D-Ala-D-lactate(BKal)和3-(4-hydroxyphenyl)propionic acid amide-Linker-L-Lys(Ac)-D-Ala-D-lactate(HKal)探针化合物 242

10.1.3固相合成biotinylated-linker-L-Lys(Ac)-D-Ala-D-Ala(BKaa)和3-(4-hydroxyphenyl)propionic acid amide-linker-L-Lys(Ac)-D-Ala-D-Ala(HKaa)探针化合物 243

10.1.4固相合成diacetyl-L-Lys-D-Ala-D-lactate(DKal) 243

10.1.5碘化HKal和HKaa 243

10.1.6以BKal和125I-HKal作为探针正交筛选“一珠一化合物”化学库 244

10.1.7利用19种天然L－构型氨基酸（半胱氨酸除外）在TentaGel树脂上合成“一珠一化合物”肽库 245

10.1.8多肽化合物的合成及纯化 245

10.1.9活性肽骨架的非肽衍生化 245

10.1.10易感性抑菌实验 246

10.2结果与讨论 247

10.3结论 254

第十一章液相法合成1,5－二烷氨基－2,4－二硝基苯化学库及从该库中筛选鉴定新的抑菌化合物 256

11.1前言 256

11.2实验结果 256

11.2.1化学库的设计和合成 256

11.2.2偶联反应的高效性 258

11.2.3从化学库中筛选抑菌剂 261

11.3讨论 264

11.4实验部分 264

11.4.1化学库的合成 264

11.4.3固相合成活性化合物 265

11.4.4抑菌实验 265

11.4.2液相合成单一化合物 265

11.4.5最小抑制浓度（MIC）和最小被抑制细菌的浓度（MBC） 266

第十二章“集束网袋”组合合成法的发明以及胞壁酰二肽模板化合物 267

化学库的合成 267

12.1固相合成胞壁酰二肽衍生物 267

12.2“集束网袋”组合合成法以及胞壁酰二肽模板化合物化学库的 270

合成 270

12.2.1制作“集束网袋” 270

12.2.2 MDP类似物与促吞噬肽衍生物的共轭物的合成 271

12.2.3二肽N端及C端接枝各种羧酸的MDP类似物的合成 271

12.2.4 MDP的环肽类似物的合成 272

12.2.5结果与讨论 272

12.2.6结论 279

12.3以胞壁酰二肽为模板化合物化学库的构建及筛选 280

12.3.1第一代以胞壁酰二肽为模板骨架的化学库设计及合成 280

12.3.3化学库的初步筛选结果——体外激活巨噬细胞及吞噬小鼠肿瘤细胞的能力 282

12.3.2第二代以胞壁酰二肽为模板化合物化学库的设计及合成 282

第十三章系统研究水蛭素活性C端的构效关系 285

13.1前言 285

13.2实验 286

13.2.1材料 286

13.2.2多肽合成 286

13.2.3纤维蛋白原凝固实验 287

13.2.4酰胺水解实验 287

13.3结果和讨论 288

13.3.1多肽合成 288

13.3.2活性多肽的筛选 289

13.3.3化学库的合成 292

13.3.4化学库的纤维蛋白原的裂解凝固实验 292

13.3.5酰胺水解实验 295

13.4结论 297

第十四章人脑乙酰胆碱酯酶的抗原表位研究 300

14.1前言 300

14.2材料与方法 300

14.2.1材料和试剂 300

14.2.2人脑AChE的分离纯化及鉴定 300

14.2.3小鼠抗人脑AChE抗血清的制备和纯化 301

14.2.4人脑AChE抗原肽库的构建 301

14.2.5人脑AChE抗原表位的识别 301

14.2.6人AChE抗原表位的计算机辅助预测 302

14.2.7兔抗电鳐电器官AChE多克隆抗体的制备及纯化 302

14.2.8电鳐电器官AChE多克隆抗体与人脑AChE的抗原合成十肽的免疫交叉反应性 302

14.3结果 303

14.3.1纯化的人脑AChE的鉴定 303

14.3.2鼠抗人脑抗血清的纯化及鉴定 304

14.3.3多肽合成 304

14.3.4人脑AChE抗原表位的识别 305

14.3.5人AChE抗原表位的预测 307

14.3.6兔抗电鳐电器官AChE抗血清的纯化及鉴定 308

14.3.7抗电鳐电器官AChE多克隆抗体与人脑AChE的抗原十肽的免疫反应性 309

14.4讨论 312

第四篇 筛选与生物靶点 319

第十五章抗艾滋病毒化疗药物的体外筛选 319

15.1前言 319

15.2实验部分 326

15.2.1材料 326

15.2.2评价药物抗HIV-1活性的方法 327

15.2.3评价两个药物抗HIV-1的协同活性的方法 330

15.2.4淋巴细胞增生测定 333

16.1新药发现和筛选的一般特点 336

16.1.1现代制药工业的特点 336

第十六章新药发现和筛选的药靶选择 336

16.1.2新药的来源和研发过程 339

16.1.3新技术和新方法可能改变新药的来源和研发方式 340

16.1.4互补的方法是最“合理”的药物设计方法 341

16.2后基因组时代新药研发的特征和对策 342

16.2.1选择正确的药靶是新药研发过程中最关键的决定 342

16.2.2药靶的分类和选择药靶的标准 345

16.2.3药靶的检验和确认 347

16.3细胞膜G蛋白偶合受体作为药靶 348

16.3.1作为药靶的G蛋白偶合受体家族的结构特点 349

16.3.2 G蛋白偶合受体信号传递通道和分子药靶 350

16.3.3细胞跨膜G蛋白偶合受体亚型为药靶 353

16.3.4以偶联化的G蛋白偶合受体或受体亚型为药靶 354

16.3.5为孤立性G蛋白偶合受体寻找配基 355

16.4细胞膜离子通道蛋白作为药靶 358

16.4.1离子通道的一般结构和功能特点 359

16.4.2离子通道基因突变引起离子通道病 360

16.4.3细胞膜离子通道蛋白作为药靶 369

16.5细胞膜生长因子受体和信号传递通道成分作为药靶 372

16.5.1生长因子及其受体的结构特点 372

16.5.2信号传导通道，信号功能和潜在药物作用部位 373

16.5.3以生长因子受体及其信号传导通道成分为药靶——广谱或选择性药靶 375

16.5.4生长因子受体信号传导通道作为药靶——链式考虑 376

16.5.5重要的信号传导通道成分作为药靶 378

16.6细胞核受体作为药靶 381

16.6.1细胞核受体的一般结构特点 382

16.6.2细胞核受体作为新药发现的药靶 384

16.6.3为孤立性细胞核受体寻找配基 385

16.7功能性蛋白质作为药靶 387

16.7.2治疗性单克隆抗体 388

16.7.1蛋白酶同工酶 388

16.7.3以肿瘤抗原为药靶：抗肿瘤免疫疫苗 393

16.7.4以功能性蛋白分子为药靶：核酸相似物和脱氧核糖核酸诱饵的治疗作用 397

16.8核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）作为药靶 400

16.8.1核糖核酸药靶 400

16.8.2脱氧核糖核酸药靶 405

第十七章高通量药物筛选 413

17.1前言 413

17.2高通量筛选的样品制备 415

17.3高通量药物筛选模型的建立 416

17.3.1体外生化检测 417

17.3.2细胞水平的检测 445

17.4自动化及相关数据处理系统 460

17.4.1仪器自动化 460

17.4.2数据处理及分析 464

17.5展望 464