抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇PDF电子书下载

第一章 概述 1

第一节 紫杉醇和多烯紫杉醇 1

第二节 紫杉醇和多烯紫杉醇的制备方法 2

一、紫杉醇需求与药源的矛盾 2

二、紫杉醇类抗癌药物的制备方法 2

三、多烯紫杉醇的制备方法 4

第三节 紫杉醇和多烯紫杉醇的研究领域 5

参考文献 5

一、紫杉醇分离纯化的困难 6

第一节 紫杉醇分离纯化研究现状 6

第二章 紫杉醇分离纯化工艺 6

二、紫杉醇的分离工艺概述 8

三、紫杉醇粗提工艺 8

四、紫杉醇的纯化工艺 11

五、分离纯化紫杉醇的工艺过程 11

第二节 正相色谱过程为核心的紫杉醇分离纯化工艺 16

一、实验物系 16

二、样品预处理 17

三、分离纯化工艺 23

一、实验物系 24

二、工艺过程 24

第三节 反相色谱过程为核心的紫杉醇分离纯化工艺 24

三、小试结果 26

四、工艺过程的副产物 26

第四节 紫杉烷类物质结构对色谱过程的影响 26

一、母核结构对紫杉烷类物质色谱过程的影响 27

二、侧链结构对紫杉烷类物质色谱过程的影响 27

三、紫杉醇分离纯化的优化策略 27

第五节 紫杉醇制备色谱过程的动力学模型 27

一、普遍化色谱速率模型 28

二、参数估计 30

三、模型方程数值解 31

四、模拟结果与分析 33

五、紫杉醇和三尖杉宁碱色谱过程的模拟和优化 35

主要符号表 38

参考文献 40

第三章 紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成 42

第一节 用于紫杉醇半合成的二萜骨架原料 42

一、萜骨架原料巴卡亭Ⅲ和10-DAB的分布 42

二、巴卡亭Ⅲ和DAB的选择性保护与去保护方法 42

第二节 紫杉醇侧链的合成方法 44

一、光学活性紫杉醇侧链的合成方法 44

二、紫杉醇侧链前体物的合成方法 47

一、光学活性的完整侧链与母核间的成酯反应 51

二、非光学活性的侧链前体物与母核的成酯反应 51

第三节 侧链与二萜母核间的酯化反应 51

第四节 半合成紫杉醇和多烯紫杉醇工艺过程 54

一、工艺流程及重要反应方程式 54

二、半合成紫杉醇的重要反应及控制要点 58

三、多烯紫杉醇的合成要点及结构确认 61

参考文献 63

第四章 植物细胞培养生产紫杉醇 65

第一节 概述 65

一、红豆杉细胞培养生产紫杉醇的潜力 65

二、提高紫杉醇产量的策略 65

三、生化反应器中的植物细胞培养 66

四、培养方式的选择 67

第二节 红豆杉细胞培养条件的优化 68

一、糖的作用及培养过程中的变化规律 68

二、pH对红豆杉细胞培养的影响 68

三、不同糖源配伍对细胞生长和生产的影响 68

四、糖的渗透势效应 69

五、总氮浓度及NH+1/NO3配比的影响 69

六、磷源的影响 69

七、前体物对细胞生长与生产的影响 69

第三节 红豆杉细胞两液相培养 70

一、两液相培养对细胞生长和紫杉醇生物合成的影响 71

二、两液相培养中提高紫杉醇产量的策略探讨 72

二、硝酸银 73

第四节 诱导子对紫杉醇合成的影响 73

一、水杨酸 73

三、甲基苯莉酮酸 74

四、花生四烯酸 74

五、柠檬酸铵 75

六、多诱导子协同配伍效应 75

第五节 稀土对红豆杉细胞的诱导作用 80

一、稀土对紫杉烯合成酶基因转录的影响 80

二、稀土对红豆杉细胞蛋白质合成的影响 81

三、稀土诱导东北红豆杉细胞发生凋亡 86

四、稀土对红豆杉细胞紫杉醇生产的影响 88

一、对初生代谢的影响 90

第六节 真菌诱导子对红豆杉细胞的生物学影响 90

二、对次生代谢的影响 92

第七节 真菌诱导红豆杉细胞的信号转导 95

一、Tyr蛋白激酶和G蛋白在氧迸发过程中的作用 95

二、磷酸酯酶C在氧迸发过程中的作用 96

三、离子在氧迸发过程中的作用 96

四、细胞氧迸发与紫杉醇合成的关系 96

五、诱导子信号转导途径的生物学模型 96

六、诱导子信号转导过程的物理模型 97

七、数学模型的建立 98

一、果糖补料与真菌诱导协同作用对细胞的影响 105

第八节 真菌诱导子促进紫杉醇合成新工艺的探索 105

二、固定化真菌与红豆杉细胞非耦合共培养生产紫杉醇 107

第九节 真菌诱导子生物学作用的结构化动力学模型 108

一、实验基础 108

二、结构化动力学模型的建立 109

符号说明 116

参考文献 117

第五章 紫杉醇结构与活性的关系 118

第一节 母环上的结构修饰 118

一、C-1位羟基上的结构修饰 118

二、C-2位的结构修饰 121

三、C-4位的结构修饰 123

四、C-4和C-5位氧杂环丁烷部分的结构改造 124

五、C-6、C-7位的结构修饰 125

六、C-10位的结构修饰 126

七、C-9的结构修饰 127

八、C-19的结构改造 127

九、A环和B环的结构改造 127

第二节 侧链上的结构修饰 129

一、C-13侧链简化的类似物 129

二、C-13侧链的立体化学 131

三、3 -苯基的结构修饰 134

四、3 -N上的结构修饰 136

五、2 -羟基的结构修饰 139

一、药物分子设计概述 140

第三节 紫杉醇及其类似物的三维定量构效关系 140

二、三维药物分子设计的方法 141

三、紫杉醇衍生物三维定量构效关系模型的建立 141

参考文献 148

第六章 紫杉醇的生物合成 150

第一节 紫杉醇的生物合成途径 150

一、紫杉醇骨架的生物合成 150

二、紫杉醇侧链的生物合成 153

三、紫杉醇的生物合成 154

二、紫杉二烯环化酶 157

第二节 紫杉醇生物合成途径中的关键酶 157

一、GGPP合成酶 157

三、细胞色素P-450单体氧化酶 158

四、3-羟基-3-戊二酰基辅酶A还原酶 159

五、乙酰基转移酶 159

第三节 紫杉醇生物合成的影响因素 159

一、基因型 160

二、环境因素 160

参考文献 160

二、现行制剂存在的问题 162

一、紫杉醇的水溶性 162

第一节 水溶性与现行制剂存在的问题 162

第七章 水溶性和剂型 162

二、现行多烯紫杉醇制剂与制备 163

第二节 紫杉醇新剂型 164

一、脂质体 164

二、药质体 165

三、环糊精包合 166

四、注射用乳剂 166

五、大分子结合物给药系统 167

六、聚合物微粒(微囊、微球等)、毫微粒 167

七、局部给药 170

第三节 水溶性紫杉醇前药研究进展 171

一、小分子修饰的紫杉醇前药 171

二、水溶性高分子支载的紫杉醇前药 176

第四节 水溶性紫杉醇前药的合成 177

一、水溶性紫杉醇前药的设计思想 177

二、高聚物的选择 177

三、前药的合成路线及控制要点 178

四、水溶性紫杉醇前药的评价 182

参考文献 184

二、多烯紫杉醇作用机理 186

一、紫杉醇作用机理 186

第一节 紫杉醇和多烯紫杉醇作用机理 186

第八章 紫杉醇和多烯此杉醇的临床前研究 186

第二节 紫杉醇和多烯紫杉醇药代动力学研究 187

一、紫杉醇药代动力学研究 187

二、多烯紫杉醇药代动力学研究 188

第三节 体内活性 189

一、紫杉醇体内活性 189

二、多烯紫杉醇体内活性 193

第四节 体外活性 193

一、紫杉醇体外活性 193

参考文献 195

二、多烯紫杉醇体外活性 195

第九章 紫杉醇和多烯紫杉醇临床研究 197

第一节 紫杉醇和多烯紫杉醇的一期临床研究 197

一、紫杉醇一期临床研究 197

二、多烯紫杉醇一期临床研究 198

第二节 紫杉醇和多烯紫杉醇的二期临床研究 199

一、紫杉醇一期临床研究 199

二、多烯紫杉醇二期临床研究 200

第三节 紫杉醇和多烯紫杉醇的三期临床研究 202

一、紫杉醇三期临床研究 202

二、多烯紫杉醇三期临床研究 202

参考文献 204