抗生素生产工艺学PDF电子书下载

第一篇 绪论 1

第一章 抗生素概述 1

第一节 抗生素是怎样的物质 1

一、抗生素的定义 1

二、抗生素的形成及其生物学意义 1

三、医疗用抗生素应具备的条件 2

第二节 抗生素的发展简史 2

一、抗生治疗和抗生素的发现 2

二、我国抗生素生产概况 4

第三节 抗生素的分类 4

一、根据抗生素的生物来源分类 4

二、根据抗生素的作用分类 5

五、根据抗生素的化学结构分类 6

四、根据抗生素的生物合成途径分类 6

三、根据抗生素的作用机制分类 6

第四节 抗生素的应用 7

一、抗生素剂量表示法 7

二、抗生素在医疗上的应用 7

三、抗生素在农业和畜牧业上的应用 10

第五节 抗生素研究的范畴及趋向 10

一、生物学和生物化学方面的研究 11

二、化学方面的研究 12

三、生化工程方面的研究 12

第二章 抗生素工业生产概况 14

第一节 抗生素工业的性质及沿革 14

一、抗生素工业的性质 14

二、抗生素工业的沿革 14

二、孢子制备 15

三、种子制备 15

第二节 抗生素生产的工艺过程 15

一、菌种 15

四、发酵 16

五、提取和精制 16

六、成品检定 17

七、成品分装 17

第二篇 抗生素的生物合成 18

第三章 种子制备和菌种保藏 18

第一节 种子制备 18

一、孢子制备的工艺过程及工艺条件 18

二、影响孢子质量的因素及孢子质量的控制 19

三、种子制备的工艺过程 21

四、种子质量的控制措施 22

五、接种量的控制 23

六、种子异常的分析 24

二、常用的保藏方法 25

第二节 菌种保藏 25

一、菌种保藏的基本原理 25

三、菌种保藏的注意事项 27

第四章 菌种选育 29

第一节 自然选育 30

第二节 诱变育种 31

一、诱变剂的作用原理 31

二、诱变育种工作中的几个有关问题 41

第三节 杂交育种 47

一、青霉菌杂交育种 47

二、放线菌杂交育种 50

第四节 菌种选育的新动向 51

一、原生质体融合 51

二、控制育种 52

三、基因工程 53

一、碳源 54

第五章 培养基 54

第一节 培养基的成分 54

二、氮源 55

三、无机盐及微量元素 56

四、前体 57

第二节 培养基的种类及其选择 58

一、培养基的种类 58

二、培养基的选择 59

第三节 影响培养基质量的因素 60

一、原材料质量的影响 60

二、水质的影响 61

三、灭菌的影响 62

四、其它影响因素 62

第六章 灭菌 64

第一节 培养基和发酵设备的灭菌原理及方法 64

一、湿热灭菌的原理 65

二、培养基灭菌温度的选择 67

三、培养基和发酵设备的灭菌 69

第二节 空气过滤除菌 71

一、介质除菌的机理 71

二、空气过滤除菌的工艺过程 75

三、空气过滤介质 76

四、空气过滤器的操作要点 77

第三节 防止染菌要点 77

一、对空气系统的要求 78

二、对蒸汽的要求 78

三、对设备的要求 78

四、对工艺操作的要求 78

第四节 无菌检查与染菌的处理 79

一、无菌检查 79

二、染菌(包括噬菌体)的处理 80

第七章 氧的供需及其对发酵的影响 83

第一节 微生物对氧的需求及影响需氧量的因素 83

一、微生物对氧的需求 83

二、影响微生物需氧量的因素 84

第二节 培养液中氧的传递和传质方程式 85

一、氧在液体中的溶解特性 85

二、氧传递的各项阻力 87

三、氧传递方程式 88

第三节 影响供氧的因素 89

一、影响氧传递推动力的因素 89

二、影响体积传递系数KLa的因素 90

第四节 氧的供需与产物形成的关系 94

一、提高发酵设备的氧传递能力的可能性 95

二、培养液中最低溶氧浓度的确定 95

三、增加现有最大生产力的可能性 96

第五节 溶解氧、摄氧率及氧传递系数的测定 101

一、发酵液中溶解氧的测定 101

二、摄氧率的测定 102

三、氧传递系数(KLa)的测定 102

第八章 发酵过程的控制 105

第一节 发酵过程中的代谢变化 105

一、与代谢变化有关的参数 105

二、代谢变化和代谢曲线 107

第二节 基质浓度的变化及其控制 109

一、碳源浓度的变化及其控制 109

二、氮浓度的变化及其控制 113

三、磷酸盐浓度对代谢的影响及其控制 115

四、前体浓度对代谢的影响及其控制 116

五、发酵液中所含物质的浓度对代谢的影响及其控制 117

一、溶解氧浓度的变化 118

第三节 溶解氧浓度的变化及其控制 118

二、溶解氧浓度的控制 120

第四节 温度的变化及其控制 121

一、影响发酵温度的因素 121

二、温度的控制 123

第五节 pH的变化及其控制 126

一、pH的变化 126

二、pH的控制 127

第六节 泡沫的消长规律及其控制 127

一、泡沫的消长规律 128

二、泡沫的控制 130

第七节 发酵终点的判断及异常发酵的处理 134

一、发酵终点的判断 134

二、异常发酵的处理 135

一、研究抗生素生物合成机制的常用方法 137

第九章 抗生素的生物合成与产生菌代谢的调节机制 137

第一节 抗生素产生菌的代谢与调节 137

二、次级代谢产物和初级代谢产物的关系 139

三、抗生素产生菌的几种主要代谢调节机制 141

四、细胞生长期和抗生素生产期的相互关系 144

第二节 主要抗生素的生物合成机制和代谢调节 146

一、青霉素、头孢菌素的生物合成机制和代谢调节 146

二、链霉素的生物合成机制和代谢调节 152

三、四环类抗生素的生物合成机制和代谢调节 160

第十章 发酵动力学及连续发酵 168

第一节 发酵动力学 168

一、分批发酵 168

二、连续发酵 172

第二节 抗生素连续发酵的实施 179

一、抗生素连续发酵中的稀释度、串联罐数及其容积比 179

二、抗生素连续发酵中待解决的问题 181

一、重复补料分批培养的动力学 182

第三节 青霉素半连续发酵 182

二、青霉素重复补料分批培养的实例 185

第三篇 抗生素的化学提炼 187

第十一章 抗生素提取和精制概论 187

第一节 各种提取方法 187

第二节 各种精制方法 188

第三节 抗生素理化性质表示法 190

第十二章 发酵液的过滤和预处理 194

第一节 发酵液的预处理 194

第二节 发酵液的过滤 195

一、影响过滤速度的因素 195

二、改善过滤性能的方法 196

三、滤饼的重量比阻 196

第三节 不过滤提取 198

四、过滤设备的改进 198

第十三章 溶煤萃取法提取抗生素 200

第一节 分配定律 200

一、分配定律的导出 200

二、弱电解质在有机溶剂--水相间的分配平衡 201

第二节 萃取方式和理论收得率的计算 203

一、单级萃取 203

二、多级错流萃取 203

三、多级逆流萃取 204

第三节 乳化和去乳化 206

一、乳浊液的形成 207

二、乳浊液的稳定条件和乳浊液的类型 207

三、乳浊液的破坏 209

四、常用的去乳化剂 209

第四节 影响萃取操作的一些因素 210

第五节 溶媒的回收 211

第十四章 离子交换法提取抗生素 214

第一节 离子交换树脂的基本概念及其分类 214

第二节 离子交换树脂的合成 217

一、苯乙烯-二乙烯苯型磺酸基树脂 218

二、苯乙烯-二乙烯苯型胺基树脂 219

三、丙烯酸-二乙烯苯型羧基树脂 220

四、酚醛型树脂 221

五、多乙烯多胺-环氧氯丙烷树脂 222

第三节 离子交换树脂的理化性能和测定方法 222

第四节 离子交换过程的理论基础 225

一、离子交换平衡方程式 225

二、离子交换速度 228

三、离子交换过程的运动学 230

第五节 离子交换过程的选择性 232

三、溶液的酸碱度 233

二、离子的化合价 233

一、离子的水化半径 233

四、交链度、膨胀度和分子筛 234

五、树脂与交换离子之间的辅助力 235

六、有机溶媒的影响 236

第六节 大网格离子交换树脂 236

第七节 偶极离子吸附 237

第八节 树脂和操作条件的选择及应用举例 238

一、如何选择树脂及操作条件 238

二、应用举例 238

第九节 软水和无盐水的制备 239

一、软水制备 239

二、无盐水制备 240

三、有机物污染问题 240

四、再生方式 241

一、离子交换膜 242

第十节 离子交换膜和电渗析技术 242

二、膜电位 243

三、电渗析制备无盐水 243

四、极化和沉淀 244

第十五章 吸附法提取抗生素 247

第一节 吸附过程的理论基础 247

一、基本概念 247

二、吸附的类型 247

三、吸附力的本质 248

四、吸附等温线 250

五、影响吸附过程的因素 251

第二节 大网格聚合物吸附剂 252

一、大网格聚合物吸附剂的类型和结构 252

二、大网格聚合物吸附剂的合成 254

三、大网格聚合物物理性能的测定 255

四、大网格聚合物吸附剂的应用 257

第十六章 色谱法及其在抗生素上的应用 260

第一节 色谱法的分类 260

第二节 色谱法的基本概念 261

一、分配系数 262

二、阻滞因数或Rf值 262

三、洗脱容积Ve 263

四、色谱法的塔板理论 263

五、色带的变形和“拖尾” 264

第三节 柱色谱法的装置和操作 265

一、柱 265

二、装柱 265

三、加试样 266

四、展开 266

一、氧化铝 267

第四节 吸附色谱法 267

五、分部收集器 267

二、硅胶 268

三、活性炭 269

四、溶剂 270

五、应用举例 270

第五节 分配色谱法 270

一、载体 271

二、应用举例 271

第六节 纸色谱法 271

一、滤纸 272

二、展开剂 272

三、操作方法 272

四、在抗生素中的应用 274

第七节 离子交换色谱法 275

二、软板的制备 276

第八节 薄层色谱法 276

一、硬板的制备 276

三、展开和显带 277

四、应用举例 277

第九节 凝胶色谱法 278

一、基本原理 278

二、葡聚糖凝胶的构造和性质 278

三、操作方法 280

四、应用举例 280

第十节 逆流分配法 281

第十一节 电泳法 283

一、装置 283

二、原理 283

三、应用举例 285

第一节 结晶过程的实质 286

第十七章 抗生素的结晶 286

第二节 过饱和溶液的形成 287

一、过饱和溶液的形成方法 287

二、工业生产实例 288

第三节 晶核的形成 288

第四节 晶体的生长 290

第五节 提高晶体质量的途径 291

一、晶体的大小 292

二、晶体的形状 293

三、晶体的纯度 293

四、晶体的结块 293

五、重结晶 294

第一节 β-内酰胺类抗生素的结构和特性 295

一、命名 295

第四篇 主要抗生素的生产工艺 295

第十八章 β-内酰胺类抗生素 295

二、物理性质 296

三、立体结构 297

四、β-内酰胺环的反应性能 297

第二节 青霉素的理化性质 297

一、稳定性 299

二、溶解度 300

四、降解反应 301

三、紫外光谱 301

五、过敏反应 305

第三节 青霉素生产菌种及发酵 306

一、菌种 306

二、发酵工艺要领 307

三、影响青霉素发酵的因素 308

四、青霉素生物合成的理论产量 311

第四节 青霉素的提取和精制 313

五、青霉菌的代谢与青霉素生物合成的调节 313

一、发酵液的过滤和预处理 314

二、萃取和精制 314

三、萃取过程的计算 317

四、结晶 319

第十九章 氨基糖苷类抗生素 321

第一节 总论 321

第二节 链霉素的理化性质 323

第三节 链霉的菌种和发酵 329

一、生产菌种 329

二、发酵工艺 330

第四节 链霉素的提取和精制 333

一、发酵液的过滤及预处理 333

二、吸附和解吸 333

三、精制 335

第二十章 四环类抗生素 337

第一节 四环类抗生素的理化性质 337

一、结构和物理性质 337

二、化学性质和降解反应 339

第二节 四环类抗生素的发酵工艺 343

一、生产菌种 344

二、种子制备 344

三、发酵 345

第三节 四环类抗生素的提取和精制 348

一、发酵液的预处理 348

二、沉淀法 348

三、溶媒萃取法 349

四、离子交换法 349

五、提高四环素成品纯度的方法 350

第一节 总论 352

第二十一章 大环内酯类抗生素 352

第二节 红霉素的理化性质 355

第三节 红霉素的生物合成 357

一、红霉内酯的生物合成 357

二、糖的生物合成 358

三、红霉素生物合成的最后步骤 359

第四节 红霉素的生产工艺 361

一、菌种 361

二、发酵工艺 361

三、提取和精制 363

第二十二章 多肽类抗生素 366

第一节 多肽类抗生素的分类和特征 366

一、短杆菌肽 366

二、短杆菌素 366

四、缬氨霉素 367

三、放线菌素 367

第二节 多粘菌素的理化性质 369

第三节 多粘菌素的菌种和发酵 371

一、菌种 371

二、发酵工艺要点 371

三、生物合成机制 372

四、生物合成与产芽孢的关系 373

第四节 多粘菌素的提取和精制 374

第二十三章 半合成抗生素 376

第一节 抗生素的结构改造及半合成抗生素的发展 376

第二节 半合成青霉素 377

一、青霉素的化学结构与改造部位 377

二、6-氨基青霉烷酸(6-APA) 377

三、几类重要的半合成青霉素 380

四、半合成青霉素的制法 384

一、头孢菌素的化学结构与改造部位 386

第三节 半合成头孢菌素 386

二、头孢菌素C及7-氨基头孢霉烷酸 388

三、几类重要的半合成头孢菌素 389

四、半合成头孢菌素的制法 391

第四节 半合成氨基糖苷类抗生素 393

一、细菌对卡那霉素的耐药机制 393

二、按耐药菌的钝化酶原理设计的几类半合成卡那霉素 394

三、丁胺卡那霉素及其有关衍生物 395

四、其它半合成氨基糖苷类抗生素 396

第五节 半合成四环类抗生素 397

一、四环类抗生素的结构特点及改造部位 397

二、几类重要的半合成四环类抗生素 398

第六节 其它半合成抗生素 400

一、半合成利福霉素 400

二、半合成林肯霉素 402

三、其它抗生素的结构改造 403

第二十四章 抗生素工业的综合利用与环境保护 407

第一节 抗生素工业“三废”的性质 407

第二节 抗生素工业废渣和废水的利用 407

第三节 抗生素工业废水的处理技术 409

一、沉降法 409

二、中和法 410

三、凝聚法 410

四、活性污泥法 410

五、生物过滤法 413

六、生物转盘法 413

七、接触氧化法 414

八、厌气处理法 414

第二十五章 抗生素的药理 416

第一节 抗生素的药物代谢动力学 416

第五篇 抗生素的药理和质量检定 416

一、吸收 417

二、分布 418

三、转化 419

四、排泄 419

第二节 抗生素的毒副作用 420

一、毒副反应 420

二、变态反应 421

三、二重感染 422

第三节 抗生素的给药途径 423

一、以发挥吸收作用为主的给药途径 423

二、以发挥局部作用为主的给药途径 424

第四节 细菌对抗生素的耐药性 425

一、耐药性的遗传机制 425

二、耐药性的生化机制 426

第一节 抗生素产品中有害杂质的生物检查法 429

第二十六章 抗生素产品的质量检定 429

第二节 抗生素的生物效价测定法 430

一、管碟法测定的设计原理及计算方法 431

二、管碟法的实验设计方法 434

三、管碟法精确测定抗生素效价的基本条件 437

四、管碟法实验操作时应注意的事项 439

第二十七章 抗生素的作用机制 441

第一节 影响细胞壁生成的抗生素 441

一、细菌细胞壁的化学组成 441

二、肽多糖的化学结构与生物合成 442

三、抑制肽多糖生物合成的抗生素 445

第二节 影响细胞膜功能的抗生素 448

一、影响细菌细胞膜功能的抗生素 448

二、影响真菌细胞膜功能的抗生素 449

第三节 抑制核酸生物合成的抗生素 449

一、核酸的化学组成与分子结构 450

二、核酸的生物合成 451

三、影响DNA模板功能的抗生素 452

四、抑制RNA合成的抗生素 454

第四节 抑制蛋白质合成的抗生素 455

一、蛋白质的生物合成 455

二、抑制蛋白质合成起始过程的抗生素 457

三、抑制蛋白质合成延长过程的抗生素 457

第六篇 新抗生素的筛选 462

第二十八章 新抗生素产生菌的获得 462

第一节 土壤样品的采集 462

第二节 土壤微生物的分离 463

一、控制杂菌生长的方法 463

三、分离方法 464

四、培养与挑菌 464

二、分土培养基的配制 464

第三节 链霉菌的分类与鉴定 465

一、菌种的分类群 465

二、菌种鉴定 465

第二十九章 新抗生素产生菌筛选的基本方法 469

第一节 抗细菌抗生素产生菌的筛选 469

一、常规筛选方法 469

二、其它筛选方法 469

第二节 抗真菌抗生素产生菌的筛选 470

一、常规筛选方法 470

二、其它筛选方法 470

第三节 抗肿瘤抗生素产生菌的筛选 471

一、实验动物肿瘤模型体内筛选法 472

二、肿瘤细胞的体外筛选法 473

三、非肿瘤系统的体外筛选法 474

二、组织培养法 478

一、噬菌体法 478

第四节 抗病毒抗生素产生菌的筛选 478

三、体内筛选法 479

四、干扰素诱导剂的筛选 479

第三十章 新抗生素的提取、鉴别和临床前的药理学试验 480

第一节 新抗生素理化性质的探索 480

一、抗生素的稳定性试验 480

二、纸色谱试验 480

三、纸电泳 480

第二节 新抗生素粗制品的制取与精制 481

一、发酵液的预处理 481

二、新抗生素的提取和精制 482

第三节 新抗生素临床前的药理学试验 482

一、毒性试验 482

二、抗生素在体内的吸收、分布与排泄 483

一、常用抗生素的抗菌谱 485

附录 485

二、各种水解蛋白的组成，% 486

三、黄豆饼粉的组成 486

四、某些植物油的组成 486

五、药用培养基(Pharma media)的组成 487

六、玉米浆的平均化学组成 487

七、玉米浆中氨基酸的类别及含量 487

八、国产离子交换树脂的性能 488

九、国内外离子交换树脂相应牌号对照表 490

十、离子交换膜的性能 492

十一、国产葡聚糖凝胶的规格和性能 492

十二、适用于结晶的互溶溶媒对 493

十三、链霉菌属分类群检索表(十四个类群) 494

十四、拮抗性放线菌十五个种组(类群)表 494

十五、按形态和细胞壁结构划分科属检索表 495