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第一章 绪论 1

第一篇 靶向给药微球的研究 4

第二章 靶向给药微球的研究内容和方法 4

第一节 微球的制备工艺研究内容及方法 6

一、加热固化法 7

二、加交联剂(催化剂)固化法 7

三、挥发溶媒聚合法 8

四、照射聚合法 9

第二节 微球的物理化学稳定性及临床制剂的研究 9

一、微球的沉降速度 9

二、微球的分散性 10

第三节 微球的体内过程研究 10

一、微球在体内的分布及释药 10

二、微球靶向给药的药代动力学与微球制剂的设计 13

第四节 靶向微球给药新剂型的质量评价内容和方法研究 13

1．微球形态、粒径大小及其分布 13

2．微球的载药量及包封率 14

3．微球的溶胀率和溶胀压测定 15

第三章 白蛋白微球的研究 17

第一节 白蛋白微球的研究进展 17

一、白蛋白的性质、组成和毒性 17

二、白蛋白微球的作用机理 17

三、白蛋白微球的制备方法及对其体内过程的影响 18

四、白蛋白微球的体内研究 18

五、主动靶向的磁性白蛋白微球 19

第二节 白蛋白微球作为肝靶向给药载体的研究 21

一、均匀设计优选微球的制备工艺 21

二、(125)~Ⅰ-白蛋白微球体内行为研究 23

三、讨论 25

第三节 肝靶向去甲斑蝥酸钠白蛋白微球的研究 26

一、去甲斑蝥酸钠(Sodium norcantharidate，Na2NC)的制备 27

二、Na2NC AM载药性能研究 27

四、冷冻干燥的影响 28

三、微球体外释药试验 28

五、(60)~Co辐照灭菌试验 29

六、稳定性试验 29

七、讨论 29

第四节 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究 30

一、米托葸醌白蛋白微球制备工艺研究 30

二、米托葸醌白蛋白微球的有关性质研究 31

三、DHAQ-BSA-MS与DHAQ注射液在动物体内的分布比较研究 33

四、讨论 35

第五节 米托蒽醌白蛋白微球和联糖白蛋白微球的制备及其肝靶向性比较研究 36

一、米托蒽醌白蛋白微球的制备工艺及其性质研究 37

二、联糖白蛋白微球的制备及其性质研究 51

三、DHAQ白蛋白微球和联糖DHAQ白蛋白微球肝靶向性的比较 60

第六节 肺靶向顺铂白蛋白微球的研究 72

一、肺靶向顺铂白蛋白微球制备工艺研究 72

二、肺靶向顺铂白蛋白微球的质量考察 73

三、肺靶向顺铂白蛋白微球动物体内研究 74

四、讨论 76

第七节 颈外动脉栓塞用顺铂白蛋白微球的研究 77

一、顺铂白蛋白微球的制备 77

二、顺铂白蛋白微球的大小、分布与形态 77

三、顺铂白蛋白微球中顺铂的含量测定 78

四、顺铂白蛋白微球的体外释药试验 78

五、稳定性试验 78

六、灭菌试验 79

七、动物实验 79

八、讨论 79

第四章 明胶微球的研究 81

第一节 概述 81

第二节 明胶微球的研究内容与方法 82

一、明胶材料 82

二、靶向性载体明胶微球的制备工艺 83

三、靶向性载体明胶微球的体外释药研究 105

四、靶向性载体明胶微球的体内研究 109

第三节 肺靶向明胶微球的实例 111

一、抗肺癌药米托蒽醌肺靶向明胶微球 111

二、抗结核病药硫酸链霉素肺靶向明胶微球 127

三、抗肺动脉高压的盐酸川芎嗪肺靶向明胶微球 134

第五章 乙基纤维素微球的研究 153

第一节 乙基纤维素微球的研究内容、方法及进展 153

一、制备方法及影响载药量的因素研究 153

二、形态学研究 154

三、体外释药研究 154

四、动脉栓塞试验及临床应用 155

第二节 肝动脉栓塞米托蒽醌乙基纤维素微球的研究 157

一、DHAQ-EC-MS的制备 157

二、DHAQ-EC-MS的质量考察 159

三、DHAQ-EC-MS混悬注射液的制备及稳定性考察 160

五、讨论 161

四、DHAQ-EC-MS肝动脉栓塞的药动学试验 161

第六章 淀粉微球的研究 163

第一节 淀粉微球的研究与应用 163

一、制备工艺的研究 163

二、淀粉微球的载药方式 164

三、淀粉微球的作用机理 165

四、淀粉微球的体内研究及临床应用 165

第二节 肝动脉栓塞米托蒽醌淀粉微球的研究 166

一、肝动脉栓塞米托蒽醌淀粉微球的制备工艺及其特性研究 168

二、肝动脉栓塞用DHAQ-S-MS干混悬剂的制备及其质量研究 180

三、DHAQ-S-MS在动物体内的药代动力学研究 186

四、结论 191

第二篇 靶向给药毫微粒的研究 192

第七章 靶向给药毫微粒的研究内容和方法 192

一、概述 192

二、载药毫微球的制备方法 192

三、载药毫微粒的制备工艺 203

四、毫微粒的体内研究 205

五、结论 210

第八章 肝靶向米托蒽醌毫微球的研究 222

第一节 均匀设计法优选米托蒽醌毫微球的制备工艺 222

一、单因素试验法初选制备条件 222

二、用均匀设计试验法优选DHAQ-PBCA-NS制备条件和工艺 223

三、用优化条件制备的DHAQ-PBCA-NS的质量考察 225

四、讨论 226

第二节 米托蒽醌毫微粒静脉冻干注射剂的研究 227

一、DHAQ-PBCA-NP 冻干注射剂处方及工艺 227

二、DHAQ-PBCA-NP 冻干注射剂的有关性质 227

三、DHAQ-PBCA-NP 冻干注射剂中DHAQ的含量 228

四、DHAQ-PBCA-NP 冻干注射剂的初步稳定性考察 228

五、讨论 229

第三节 米托蒽醌毫微球休释药规律考察 230

一、释药介质与稳定剂的选择 230

四、累积释药量的测定 231

三、标准曲线的制备 231

二、测定波长的确定 231

五、DHAQ-PBCA-NS-FDIn释药规律分析 232

六、讨论 233

第四节 米托蒽醌毫微球在裸小鼠人肝癌模型体内的靶向性研究 233

一、实验材料 233

二、方法与结果 233

三、讨论 237

第五节 米托葸醌毫微粒冻干静脉注射剂的药代动力学研究 238

一、材料和方法 238

二、结果 239

三、讨论 240

第六节 米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球抗肝癌效果的初步观察 242

一、材料和方法 242

二、结果 242

三、讨论 242

二、结果 245

第七节 肝靶向米托蒽醌毫微球的急性毒性研究 245

一、材料与方法 245

三、讨论 246

第九章 肝靶向阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒的研究 248

第一节 阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒制备条件优化 248

一、仪器与药品 249

二、均匀设计与实验方法 249

三、形态观察与粒径测定 250

四、数据处理与结果分析 250

五、讨论 251

第二节 阿克拉霉素A在聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒上的吸附研究 252

一、仪器与药品 252

二、方法与结果 252

三、结论与讨论 254

一、实验材料 255

二、IBC-NP制备条件优化 255

第三节 吸附法制备阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒的研究 255

三、ACM-IBC-NP制备条件优化 256

四、ACM-IBC-NP的质量考察 256

五、结论与讨论 257

第四节 阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒冻干针剂的研究 258

一、实验材料 258

二、处方与工艺 259

三、质量考察 259

四、差示扫描量热分析 260

五、吸湿性考察 260

六、稳定性试验 260

七、体外释药试验 261

八、讨论 261

第五节 阿克拉霉素A毫微粒冻干针剂含量测定方法 262

一、仪器与药品 262

二、分光光度法 262

四、结沦与讨论 264

三、高效流相色谱法 264

第六节 阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒动物体内分布研究 265

一、实验材料 265

二、方法与结果 265

三、结论与讨论 268

第七节 肝靶向阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒药物动力学研究 269

一、材料与方法 269

二、结果 270

三、结论与讨论 272

第八节 阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒冻干针剂体内外抗肝癌活性 273

一、材料与方法 273

二、结果 274

三、讨论 276

一、材料与仪器 278

二、实验方法 278

第一节 硫酸庆大霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球的制备工艺研究 278

第十章 庆大霉素毫微球的研究 278

三、实验结果 279

四、讨论 281

第二节 庆大霉素氰基丙烯酸丁酯毫微球冻干注射剂的制备及其特性 282

一、材料与仪器 282

二、实验方法 282

三、结果与讨论 283

一、仪器、试药与动物 287

第三节 硫酸庆大霉素毫微球的体外细胞摄取及iV给药后肝脏的电子显微镜观察 287

二、小鼠腹腔巨噬细胞与大鼠肝细胞对GM-PBCA-NP的体外摄取研究 288

三、GM-PBCA-NP体内摄取的电子显微镜观察 293

第四节 硫酸庆大霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球体内外抗菌活性和毒性研究 294

一、实验材料 295

二、GM-PBCA-NP体外抗菌活性的测定 295

三、GM-PBCA-NP对感染鼠伤寒沙门氏菌的C57BL/6j小鼠治疗研究 296

四、GM-PBCA-NP的毒性研究 302

第十一章 低毒二性霉素B靶向毫微粒药物输送系统研究 307

一、实验方法 309

第一节 二性霉素B毫微粒制备工艺筛选 309

二、影响AmB毫微粒粒度的因素 310

三、有关性质及质量研究 312

第二节 体内外毒性试验 317

一、人体红细胞毒性实验 317

二、体外抗菌活性研究 318

三、体内急性毒性预试 322

四、AmB-PLA-NP(A∶C，1∶1)体内药效初探 322

第三节 稳定性研究 324

五、结论 324

一、化学稳定性 325

二、物理稳定性 327

三、讨论 328

第四节 小鼠急性毒性及体内药效学研究 329

一、小鼠急性毒性试验 329

二、抗感染药效试验 330

三、讨论 333

一、AmB的生物样品测定方法 334

第五节 AmB体内分布及药物动力学研究 334

二、体内分布研究 339

三、AmB房室动力学模型及非室动力学模型处理 347

四、数据分析结果及讨论 347

五、AmB-Cnol-Np的生理动力学模型研究 355

第六节 AmB-Cnol-Np结构特性及分子间相互作用研究 364

一、DSC研究 364

二、AmB-Cnol-Np结构特性及分子相互作用研究 364

三、小结 370

第十二章 柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒的研究 373

第一节 柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒制备工艺研究 373

一、DNR水溶液稳定性考察 373

二、单因素试验初选制备条件 375

三、用系统全面反馈动态技术优化DNR-PBCA-NP制备条件和工艺 376

四、影响DNR-PBCA-NP载药性的因素 378

第二节 DNR-PBCA-NP胶体溶液质量评价 380

五、讨论 380

一、形态观察与粒径测定 381

二、胶粒动电位测定 382

三、表面张力 383

四、DNR-PBCA-NP胶体溶液中药物含量测定 383

五、DNR-PBCA-NP包封率载药量的测定 385

六、DNR-PBCA-NP胶体溶液物理稳定性考察 386

七、讨论 387

第三节 柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒冻干注射剂的研究 387

一、DNR-PBCA-NP冻干针剂处方及工艺研究 388

二、DNR-PBCA-NP冻干针剂质量考察 389

三、讨论 391

第十三章 肝靶向羟基喜树碱缓释毫微球的研究 393

第一节 羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球的制备工艺研究 393

一、仪器与试药 393

二、HCPT的溶解性考查 393

三、二步法制备HCPT-PBCA-NP胶体溶液 395

四、二步法制备的HCPT-PBCA-NP体外释药性质考察 406

五、HCPT-PBCA-NP保护胶体液的制备及释药性考察 407

六、讨论 408

第二节 羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒冻干针剂的研究 410

一、HCPT-PBCA-NP冻干针剂有关性质研究 410

二、HCPT-PBCA-NP冻干针剂体外释药规律 413

三、讨论 414

第三节 静脉注射用羟基喜树碱毫微粒在动物体内的靶向性研究 416

一、血浆及各器官中HCPT含量测定方法 416

二、HCPT-PBCA-NP冻干剂在小鼠体内分布研究 418

三、讨论 418

第四节 静脉注射用羟基喜树碱毫微粒在动物体内的药物代谢动力学初步研究 419

一、仪器、药品与动物 420

二、方法与结果 420

三、讨论 423