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上篇 现代药物的研究方法和技术 1

第1章　现代新药的发现途径 1

引言 1

1.1　先导化合物的产生 2

1.1.1　基于天然生物活性物质发现先导物 2

1.1.2　组合化学方法产生先导物 4

1.1.3　组合生物催化产生先导物 5

1.1.4　组合生物合成获得先导物 6

1.1.5　高通量筛选寻找先导物 7

1.1.6　虚拟筛选发现先导物 8

1.1.7　以生物化学为基础发现先导化合物 9

1.1.8　基于临床副作用发现先导化合物 10

1.1.9　基于药物代谢发现先导物 11

1.1.10　药物合成的中间体作为先导物 12

1.1.11　幸运发现先导化合物 13

1.2　先导化合物的优化 14

1.2.1　先导化合物优化的一般方法 14

1.2.2　超热力学优化方法 19

参考文献 20

第2章　新药设计的原理和方法 24

引言 24

2.1　前药原理 24

2.1.1　前药的概念 24

2.1.2　前药的制备方法 25

2.1.3　前药的作用 29

2.2　软药设计 34

2.2.1　软药的概念 34

2.2.2　软药的设计 34

2.3.1　酶抑制剂的作用特点 38

2.3　酶抑制剂 38

2.3.2　酶抑制剂的类型 39

2.3.4　多底物类似物抑制剂 41

2.3.3　酶抑制剂活性测定的表示法 41

2.3.5　常见的酶抑制剂药物 42

2.4.1　一般概念 45

2.4　反义核酸药物 45

2.4.2　反义核酸药物的设计 46

2.4.3　临床研究的反义核酸药物 49

2.4.4　结语 50

参考文献 51

第3章　计算机辅助药物设计简介 54

引言 54

3.1　一般概念 54

3.2　直接药物设计 55

3.2.1　三维结构数据库搜寻法 55

3.2.2　全新药物设计 57

3.3　间接药物设计 59

3.3.1　假想活性部位点阵 59

3.3.5　药效团模型法 60

3.3.3 比较分子场分析 60

3.3.4　活性类似物法 60

3.3.2　分子形状分析 60

3.4.2　基于机制的药物设计 61

3.4　计算机辅助药物设计的其他方法 61

3.4.1　基于受体的组合化学库的设计 61

3.3.6　距离几何法 61

3.4.3　计算机虚拟筛选技术 62

3.4.4　数据库虚拟筛选 62

3.5　计算机辅助药物设计的软件 63

3.5.1　基于受体的虚拟筛选／Docking软件 65

3.5.2　基于小分子的虚拟筛选／药效基团模型软件 66

3.5.3　组合化学及ADME（T）软件 66

3.5.4　MDL数据库软件 66

3.5.5　其他 67

3.6　计算机辅助药物设计的实例及限制 67

参考文献 70

第4章　手性药物的研究概况 73

引言 73

4.2　手性药物绝对构型的测定方法 74

4.1　手性药物的概念 74

4.3　手性药物的立体选择性 75

4.4　手性药物的药效学 76

4.4.1　两种对映体有相同的药理活性 76

4.4.2　仅一种对映体有药理活性 76

4.4.3　两种对映体药理活性相似，但作用强度不同 77

4.4.4　对映体有不同或相反的药理活性 77

4.4.6　对映体都有药理活性，但其中一种对映体产生毒性 78

4.4.5　一种对映体有药理活性，另一种对映体产生毒性 78

4.4.7　对映体的作用产生互补性 79

4.5　手性药物的药代动力学 79

4.5.1　手性药物的吸收 79

4.5.2　手性药物的分布 79

4.5.3　手性药物的代谢 80

4.5.4　手性药物的排泄 81

4.6　手性药物的分离分析技术 81

4.7.1　手性药物的拆分 82

4.7　获取手性药物的方法 82

4.7.2　手性药物的不对称合成 87

4.7.3　外消旋转换获得手性药物 89

4.8　不对称催化反应在手性药物合成中的应用 90

4.8.1　不对称催化氢化反应 90

4.8.2　不对称催化氧化反应 92

4.8.3　不对称氢氰化：（S）-萘普生的合成 92

4.8.4　羟基的不对称催化还原反应：（R）-氟西汀的合成 92

4.8.5　不对称羰基化反应：（S）-布洛芬的合成 92

参考文献 93

第5章　新药的研究与开发现状 96

引言 96

5.1　药物发现过程 96

5.1.1　新药基础研究阶段 97

5.1.2　可行性分析方法研究 98

5.1.3　新药项目研究阶段 98

5.2　新药研究与开发的现状 101

5.2.1　世界上新药上市概况 101

5.2.2　我国新药研发现状 101

5.2.3　我国新药的分类 102

5.3.1　21世纪新药研究发展的趋势 103

5.3　21世纪新药研究的发展方向 103

5.3.2　21世纪新药研究的领域 104

5.3.3　21世纪新药发现的新思路、新方法和新技术 105

5.4　结语 108

参考文献 109

下篇 常用药物的现状与发展动态 113

第6章　抗抑郁症药物 113

引言 113

6.1　抗抑郁药物的发展概况 113

6.1.1　三环类抗抑郁剂 114

6.1.2　单胺氧化酶抑制剂 114

6.1.3　选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂 115

6.1.4　5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 115

6.1.5　5-羟色胺受体拮抗和再摄取抑制剂 116

6.1.6　去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抑制剂 116

6.1.7　其他类型抗抑郁药 116

6.2.2　三环类抗抑郁剂 118

6.2.3　选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂 118

6.2.1　单胺氧化酶抑制剂 118

6.2　抗抑郁药物的作用机理 118

6.2.6　去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抑制剂 119

6.3　抗抑郁药物的构效关系 119

6.3.1　三环类 119

6.2.4　5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 119

6.2.5　5-羟色胺受体拮抗和再摄取抑制剂 119

6.3.2　一氮杂环异喹啉类 120

6.3.3　一氮杂环吲哚衍生物 120

6.3.4　二氮杂环芳香哌嗪类 120

6.3.5　二氮杂环吡唑啉类 121

6.3.6　二氮杂环嘧啶类 121

6.3.7　二氮杂环哒嗪类 121

6.3.8　苯异丙胺类 122

6.3.9　2-苯基-2-（1-羟基环烷）乙胺类 122

6.3.10　莨菪烷类 123

6.4　临床常用药物及其特点 123

6.5　典型药物的合成方法 125

6.5.1　多奈哌齐的合成 125

6.5.2　瑞波西汀的合成 125

6.5.3 西酞普兰的合成 125

6.6　抗抑郁症药物的发展动态 126

参考文献 130

第7章　非甾体抗炎药 133

引言 133

7.1 非甾体抗炎药的发展概况 133

7.1.1　水杨酸类 133

7.1.2　苯胺类 134

7.1.3　吡唑酮类 134

7.1.5　芳基烷酸类 135

7.1.4　邻氨基苯甲酸类 135

7.1.6　1,2-苯并噻嗪类 136

7.1.7　其他类药物 137

7.2　非甾体抗炎药的作用机理 138

7.2.1　炎性介质与花生四烯酸的代谢途径 138

7.2.2　非甾体抗炎药的作用机理 139

7.3　非甾体抗炎药的构效关系 140

7.3.1　芳（杂芳）基乙酸类 140

7.3.3　二芳基取代杂环类选择性COX-2抑制剂 141

7.3.2　芳（杂芳）基丙酸类 141

7.4　临床常用药物及其特点 142

7.5　典型药物的合成方法 143

7.5.1　吡罗昔康的合成 143

7.5.2　塞利昔布的合成 144

7.6　非甾体抗炎药的发展动态 144

7.6.1　三环类选择性COX-2抑制剂 144

7.6.2　非三环类选择性COX-2抑制剂 145

7.6.4　COX/5-LOX双重抑制剂 146

7.6.3　传统NSAIDs的结构修饰 146

7.6.5　NO供体型NSAIDs 147

7.6.6　p38分裂原活化蛋白激酶抑制剂 148

7.6.7　基质金属蛋白酶抑制剂 148

7.6.8　抗炎和病症缓解性抗风湿双重作用的药物 149

参考文献 150

第8章　糖尿病的治疗药物 153

引言 153

8.1　降血糖药物的发展概况 153

8.1.1　胰岛素制剂 153

8.1.2　胰岛素分泌促进剂 154

8.1.3　双胍类药物 155

8.1.4　胰岛素增敏剂 156

8.1.6　醛糖还原酶抑制剂 157

8.1.5 α-葡萄糖苷酶抑制剂 157

8.2　降血糖药物的作用机理 158

8.2.1　胰岛素的作用机理 158

8.2.2　胰岛素分泌促进剂的作用机理 158

8.2.3　双胍类药物的作用机理 159

8.2.4　PPAR-γ激动剂的作用机理 159

8.2.5　α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 159

8.2.6　醛糖还原酶抑制剂的作用机理 159

8.3　降血糖药物的构效关系 160

8.3.1　磺酰脲类药物的构效关系 160

8.3.2　非磺酰脲类药物的构效关系 160

8.3.3 噻唑烷二酮类药物的构效关系 161

8.4　临床常用药物及其特点 161

8.5.2　米格列醇的合成 163

8.5　典型药物的合成方法 163

8.5.1　盐酸吡格列酮的合成 163

8.6.3　胰岛素增敏剂 164

8.6　糖尿病的治疗药物发展动态 164

8.6.2　胰岛素分泌促进剂 164

8.6.1　胰岛素拟似物 164

8.6.4　肝糖生成抑制剂 168

8.6.5　抑制糖吸收的药物 168

8.6.6　其他类 169

8.6.7　治疗糖尿病并发症的药物 170

参考文献 173

第9章　血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 176

引言 176

9.1　ACE抑制剂和AⅡ受体拮抗剂的发展概况 176

9.1.1　ACE抑制剂的发展概况 176

9.1.2　AⅡ受体拮抗剂的发展概况 178

9.2　ACE抑制剂和AⅡ受体拮抗剂的作用机理 181

9.2.1 RAAS级联作用 181

9.2.2 ACE抑制剂的作用机理 182

9.2.3 AⅡ受体拮抗剂的作用机理 182

9.3　ACE抑制剂和AⅡ受体拮抗剂的构效关系 182

9.3.1　ACE抑制剂的构效关系 182

9.3.2　AⅡ受体拮抗剂的构效关系 183

9.4　临床常用药物及其特点 185

9.5　典型药物的合成方法 187

9.5.1　马来酸依那普利的合成 187

9.5.2　氯沙坦的合成 188

9.5.3　替米沙坦的合成 188

9.6　ACE抑制剂和AⅡ受体拮抗剂类药物的研究动态 189

9.6.1　ACE抑制剂 189

9.6.2　AⅡ受体拮抗剂 194

9.6.3　AⅡ受体拮抗剂研究开发的新趋势 199

参考文献 200

第10章 喹诺酮类抗菌药 203

引言 203

10.1　喹诺酮类抗菌药的发展概况 203

10.2　喹诺酮类药物的作用机理 207

10.2.1 喹诺酮类药物的抗菌机理 207

10.3.2　取代基对活性的影响 208

10.3.1　母环的构效特点 208

10.3　喹诺酮类药物的构效关系 208

10.2.2 喹诺酮类药物的耐药机理 208

10.3.3　结构对不良反应的影响 209

10.4　临床常用药物及其特点 210

10.5　典型药物的合成方法 211

10.5.1　盐酸格帕沙星的合成 211

10.5.2　甲磺酸曲伐沙星的合成 211

10.6 喹诺酮类药物的发展动态 212

10.6.1　抗菌活性改善的研究 212

10.6.2　对耐药菌有作用的新结构的研究 215

10.6.3　抑制HIV-Ⅰ复制的喹诺酮衍生物的研究 216

10.6.4　微生物来源的新喹诺酮衍生物的研究 216

10.6.5　抗肿瘤喹诺酮类化合物的研究 217

参考文献 218

第11章　头孢菌素类抗生素 222

引言 222

11.1　头孢菌素的发展概况 222

11.2　头孢菌素类药物的作用机理 228

11.2.1　头孢菌素类药物的抗菌机理 228

11.3　头孢菌素的构效关系 229

11.3.1　母环的构效特点 229

11.2.2　头孢菌素类药物的耐药机理 229

11.3.2　取代基对活性的影响 230

11.4　临床常用药物及其特点 232

11.5　典型药物的合成方法 234

11.5.1　头孢吡肟的合成 234

11.5.2　头孢噻肟钠的合成 234

11.6　头孢菌素类药物的研究动态 235

11.6.1　提高抗菌活性的新一代头孢菌素 235

11.6.2　开发口服头孢菌素 237

11.6.3　具有双重作用头孢菌素的研究 238

11.6.4　克服细菌耐药性头孢菌素的研究 238

11.6.5　研究趋势展望 240

参考文献 241

12.1　大环内酯类抗生素的发展概况 245

12.1.1　第一代红霉素类衍生物 245

第12章　大环内酯类抗生素 245

引言 245

12.1.2　第二代大环内酯类抗生素 246

12.1.3　新一代大环内酯类抗生素 247

12.2　大环内酯类抗生素的作用机理 253

12.2.1　大环内酯类抗生素的作用机理 253

12.2.2　大环内酯类抗生素耐药性的机理 254

12.3.1　大环内酯母核主要结构特征 256

12.3.2　红霉素及其衍生物的构效关系 256

12.3　大环内酯类抗生素的构效关系 256

12.4　临床常用药物及其特点 258

12.5　典型药物的合成方法 260

12.5.1　阿奇霉素的合成 260

12.5.2　特利霉素的合成 260

12.6　大环内酯类抗生素的研究动态 261

12.6.1 14元环大环内酯的修饰 261

12.6.2　15元氮杂环大环内酯的改造 265

12.6.3　16元环大环内酯类抗生素的改造 267

12.6.4　抗耐药菌的新大环内酯的研究 267

12.6.5　新大环内酯类抗生素研究展望 268

参考文献 269

13.1.1　核苷类逆转录酶抑制剂 272

第13章　抗艾滋病药物 272

引言 272

13.1　抗艾滋病药物的发展概况 272

13.1.2　非核苷类逆转录酶抑制剂 274

13.1.3　蛋白酶抑制剂类药物 275

13.1.4　治疗艾滋病并发症的药物 276

13.2　抗艾滋病药物的作用机理 277

13.2.1　核苷类逆转录酶抑制剂 279

13.2.2　非核苷类逆转录酶抑制剂 279

13.2.3　蛋白酶抑制剂 280

13.2.4　整合酶抑制剂 280

13.2.5 耐药性作用机理 281

13.3　抗艾滋病药物的构效关系 281

13.3.1　核苷类逆转录酶抑制剂 281

13.3.2　非核苷类逆转录酶抑制剂 281

13.4 临床常用药物及其特点 282

13.3.3　蛋白酶抑制剂 282

13.5.2　甲磺酸沙奎那韦的合成 284

13.5　典型药物的合成方法 284

13.5.1　拉米夫定的合成 284

13.6　抗艾滋病药物的发展动态 285

13.6.1　核苷类逆转录酶抑制剂 285

13.6.2　非核苷类逆转录酶抑制剂 287

13.6.3　HIV蛋白酶抑制剂 289

13.6.4　HIV整合酶抑制剂 290

13.6.5　HIV融合抑制剂 291

13.6.6　CCR5拮抗剂 292

13.6.7　天然化合物 293

13.6.8　病毒基因组学 295

参考文献 297

13.6.9　研究中的具有新型作用机理的药物 297

13.6.10　抗艾滋病药物治疗方法 297

14.1.1　喜树碱及其衍生物 301

引言 301

14.1　抗肿瘤植物药的发展概况 301

第14章　植物来源的抗肿瘤药物 301

14.1.2　鬼臼生物碱类衍生物 303

14.1.3　长春碱类 304

14.1.4　紫杉烷类 305

14.1.5　三尖杉酯碱类 305

14.2　抗肿瘤植物药的作用机理 306

14.2.1　拓扑异构酶抑制剂 306

14.2.2　有丝分裂抑制剂 308

14.3.1　喜树碱类药物的构效关系 309

14.3.2　鬼臼毒素类药物的构效关系 309

14.3　抗肿瘤植物药的构效关系 309

14.2.3　三尖杉酯碱类药物的作用机理 309

14.3.3　长春碱类药物的构效关系 310

14.3.4　紫杉烷类药物的构效关系 310

14.3.5　三尖杉酯碱类药物的构效关系 311

14.4　临床常用药物及其特点 311

14.5　典型药物的合成方法 314

14.5.1　盐酸拓扑替康的合成 314

14.5.2　多西紫杉的合成 314

14.5.3　三尖杉碱的全合成 315

14.6　抗肿瘤植物药的研究动态 316

14.6.1　喜树碱类药物 316

14.6.2　鬼臼毒素类药物 319

14.6.3　紫杉醇类似物 321

14.6.4　三尖杉碱类 323

参考文献 324