创新药物化学PDF电子书下载

目录 1

第一部分　药物化学概要 1

1　医药和宗教之间的古老联系 3

第1章　药物发展简史——从植物提取物到基因技术的变迁 3

2　基于现代药物概念的现代化学 5

3　有机化学的诞生 7

4　植物来源生物碱成分的提取 8

6　第一个用于心脏病的药物 9

5　水杨酸类和阿司匹林——第一个畅销药物 9

7　抗高血压药 10

8　全身麻醉药和局部麻醉药 11

10　消毒防腐药 13

9　抗癫癎药 13

11　磺胺类抗菌药 14

12　抗生素 16

13　抗艾滋病药 18

14　抗内分泌紊乱的药物 19

15　抗精神病药 21

16　免疫抑制药 23

17　癌症的化学疗法药物 24

18　基因药物 27

参考文献 28

19　结语 28

1.1 药物化学 39

1　定义和目的 39

第2章 药物化学的定义和目的，药物作用的3个阶段以及药物和疾病的分类 39

1.3 药效药理学 40

1.2　分子和细胞药理学 40

2.1　药剂学阶段 41

2　药物作用的3个主要阶段 41

1.4　临床药理学 41

2.2　药代动力学阶段 43

2.3　药效学阶段 46

2.4 以治疗为目的的药物化学研究方法 47

3.1 分类方法 48

3　药物的分类 48

3.2 实用分类法 49

参考文献 51

4　总结 51

2　药物作用的机制 53

1　引言 53

第3章　药物效果的测定与表示 53

2.1　药物作用的产生部位 54

3.1 配体-受体相互作用的动力学分析 56

3　药物效果的测定 56

3.2　量-效关系 61

参考文献 62

1.1　药物效应的诱生 65

1　引言 65

第4章　药物靶——药物作用的分子机制 65

1.3 药物受体和生理调节因子 66

1.2 药物与受体结合的化学 66

2　受体——药物作用的最初靶向 67

2.1　配体依赖性离子通道 68

2.3　胞质液酪氨酸激酶结合的受体 70

2.2　具有内在酶活性的受体 70

2.4　G蛋白偶联受体 71

3　通过电位依赖性离子通道起作用的药物 75

2.5　细胞内受体 75

3.2　Ca2+离子通道 76

3.1　Na+离子通道 76

5　通过酶起作用的药物 77

4　通过转运蛋白起作用的药物 77

3.3　K+离子通道 77

3.4　Cl-离子通道 77

参考文献 79

第二部分　先导化合物的发现方法 85

2　第1种探索方法：既存药的改良 87

1　引言 87

第5章　新先导化合物的探索方法及独自的研究方法 87

2.1　模仿新药的赞与否 88

3.1　彻底筛选 90

3　第2种探索方法：系统筛选 90

3.3　高通量筛选 91

3.2　随机筛选 91

3.4 高通量筛选法的局限性 95

3.6　特殊实例 96

3.5 高通量筛选的新趋势 96

4.1　在人体观察到的作用 99

4　第3种探索方法：生物信息的利用 99

4.2　从动物观察到的作用 102

4.3　从植物和微生物得到的生理活性物质 103

5.2　血管紧张素转化酶抑制药 104

5.1　L-多巴和帕金森病 104

5　第4种探索方法：有计划的研究及其合理方法 104

5.3　H2受体拮抗药 107

5.5　计算机辅助药物设计 108

5.4　最近的分子靶体 108

参考文献 110

6　结论 110

2.1　天然物的来源 117

2　天然物对新药发现和开发的重要性 117

第6章　药物和先导化合物的来源——天然物 117

1　引言 117

2.3　天然物研究的复活 118

2.2　天然物研究的衰退 118

3.1　生物材料的获得和提取 121

3　根据新药的发现过程设计有效的天然物研究方法 121

3.2 筛选方法 122

3.6　天然生理活性物质的大量获得 123

3.5　生物学评价 123

3.3　天然生理活性物质的分离 123

3.4　结构解析 123

4.2　洛伐他汀 124

4.1　卡托普利 124

3.7　构-效关系的研究 124

4　来源于天然物及其衍生物的药物 124

4.3　环孢霉素A 125

4.4　Avermectin和doramectin 126

4.5　Azithromicin 127

4.6 紫杉醇 128

参考文献 136

2　组合化学原理 143

1　引言 143

第7章　组合化学基础 143

3.1　固相合成 144

3　合成方法 144

3.2　液相合成 148

4　化合物库的纯化 149

5　固相合成中的分析方法 150

6　结论 151

1　引言 155

第8章　分子生物学在新药开发中的应用 155

2　病因的探索 156

4　蛋白质的生产 157

3　药物作用靶体的确立 157

5　细胞筛选 159

6　细胞内受体 160

8　G-蛋白结合受体 161

7　细胞内酶 161

9　基因转型动物 163

11　毒性 165

10　药物代谢 165

参考文献 166

12　总结 166

1.1　化学信息学在药物开发中的作用 169

1　引言 169

第9章　计算机辅助筛选——通过检索数据库发现先导化合物 169

2　结构表述 170

1.3　数据检索的定义及其在化学信息学中的地位 170

1.2 先导结构的定义 170

2.2　拓扑学描述符 171

2.1　结构键和一维特征描述符 171

2.3　3D描述符 172

4　数据库检索 174

3　数据检索方法 174

2.4　补充描述符 174

4.1　距离与相似性度量 175

4.3　3D数据库检索 176

4.2　2D数据库检索 176

5.1　通过分析乙内酰脲组合数据库高通量筛选数据对先导化合物进行优化 177

5　基于配体的药物设计范例 177

5.2　区别不同生物活性的特征分子与新先导化合物的发现 180

7　前景展望 182

6　基于结构的药物设计的例子 182

参考文献 183

1.2　什么是药物类似物分子 191

1.1 高速化学在药物发现中的应用 191

第10章　高速化学库——类药性的评价 191

1　引言 191

2.1　避免已知的危险 192

2　类药性的评估 192

2.2　模仿已知药物 195

2.3　直接性质预测 198

3.1　完全组合芯片还是“摘樱桃” 199

3　类药化合物库的设计 199

参考文献 200

3.2　药物类似物还是先导化合物类似物 200

1　引言 205

第11章　网络快递——互联网与药物化学 205

4　化学药品供应 206

3　化学药品命名 206

2　化学药品信息 206

6　组合化学 208

5　化学药品合成 208

8　化学结构画图与看图 209

7　物理化学预测 209

9　化学药品分析 211

10　化学期刊杂志 212

11　化学专利信息 213

12　生物信息学 214

13　生物活性预测 216

14　毒理信息资源 217

16　综合网址汇集 218

15　上市药品信息 218

第三部分 构-效关系的基础研究 221

2.2　环烷烃化合物 223

2.1　单烷基衍生物 223

第12章　同系物的分子多样性——联乙烯物和联苯物 223

1　同系列 223

2　同系列化合物的分类 223

2.3　含有双官能团的直链烷烃化合物 225

2.4　末端含有阳离子取代基的化合物 226

4.1　具有最大活性点的曲线（钟形曲线）和活性不断增加的曲线 227

4　结果与分析 227

3　生物反应曲线的形状 227

4.2　具有最大活性点的非对称性曲线 228

4.3　锯齿形曲线 230

4.4　活性的逆转 233

5.1　插烯原理的应用 234

5　联乙烯物和联苯物 234

4.5　结论 234

5.2　总结 240

参考文献 241

2.1　分子数 247

2　等排性概念发展的历史 247

第13章　等排性置换为基础的分子变换 247

1 引言 247

2.3　假原子概念和Grimm的氢化物取代定律 248

2.2　等排性概念 248

2.5　等排性的基准及现在的概念 249

2.4　等排性概念的Erlenmeyer扩展 249

3　最新等排体和生物等排体修饰 250

2.6　生物等排性概念——Friedman和Thornber的定义 250

3.2　2价原子和基团的置换 251

3.1　1价原子和基团的置换 251

3.4　环等当体 253

3.3　3价原子和基团的置换 253

3.5　极性效果相似的基团 258

3.6 官能团的反转 267

5　等排性的异常情况 269

4.3　溶解性参数 269

4　等排性修饰结果的分析 269

4.1　结构参数 269

4.2　电子参数 269

5.1　氟-氢等排性 270

6.1　碳-硅等排性 273

6　准金属——毒性等排体 273

5.2　醚氧和甲撑基的交换 273

6.3　含硒化合物的生物等排性 275

6.2　碳-硼等排性 275

参考文献 276

2.1 用开环的方法将环状化合物转变成开环化合物 287

2　类似物变换法 287

第14章　环结构的变换 287

1 引言 287

2.2　用闭环方法得到的衍生物 289

2.3　其他的环变换 294

3　分裂变换法 298

3.2　吗啡样镇痛药 300

3.1　从可卡因得到的局部麻醉药 300

4.1 多巴胺受体拮抗药 301

4　连接变换法 301

3.3　多巴胺自身受体激动药 301

3.4　CCK受体拮抗药 301

4.3　诺氟沙星衍生物 302

4.2　NMDA和AMPA受体的谷氨酸型拮抗药 302

4.4　褪黑素衍生物 303

参考文献 304

5　总结 304

1.1　理论要点 311

1　引言 311

第15章　药物化学中的构象限制和／或空间阻碍 311

1.2　构象限制衍生物 312

1.4　位阻效应 313

1.3　构象分析 313

2.1　蛋白酶抑制剂 314

2　实例 314

1.5　刚性化合物和生物利用度 314

2.3　可卡因 316

2.2　谷氨酸衍生物 316

2.5　构象限制的四氢大麻酚类化合物 318

2.4　核苷结构中的刚性化核糖 318

2.7　Gabapentin 320

2.6　巴氯芬 320

2.8　5-羟色胺 321

参考文献 323

3　展望 323

1　引言 329

第16章　同分子孪生药物和异分子孪生药物 329

2.2　作用于受体的孪生药物 332

2.1　天然化合物的对称性 332

2　同分子孪生药物 332

2.3　对酶具有抑制作用的孪生药物 335

2.4　作为DNA配体的孪生药物 340

2.5　有药理活性的其他同分子孪生药物 341

3.1　作用于两种不同受体的杂化化合物 343

3　两种不同结构单位构成的孪生药物——双效作用药 343

3.2　作为酶抑制剂的杂化化合物 345

3.3　作用于一种受体和一种酶的杂化化合物 347

3.4　其他的双效作用药 348

4　结论 351

参考文献 352

2.1 生物活性物质的立体选择性 361

2　实验事实及其解释 361

第17章　药物中的光学异构 361

1 引言 361

2.2　三点结合模型 363

2.3　非对映异构体 364

2.4　立体选择性比 365

3.2 两种对映体药理作用的差异 366

3.1 对映体间药效与拮抗作用的差异 366

2.5　Pfeiffer规则 366

3　光学异构与药效学 366

4.2　异构体对代谢的影响 368

4.1　异构体对吸收和分布的影响 368

4　光学异构与药代动力学 368

5.2　劣异构体与优异构体 370

5.1 外消旋体还是对映异构体 370

4.3　异构体对摄取的影响 370

4.4　异构体对排泄的影响 370

5　实际考虑因素 370

5.4　劣异构体代谢成不需要的或毒性产物 371

5.3　手性转换策略 371

5.5　去除手性中心 373

5.6 外消旋混合物的利用 374

参考文献 375

1　基本方法 381

第18章　初步构-效关系的研究方法 381

2.2　尚未获得靶点的信息 384

2.1　靶点的部分信息可以得到 384

2　先导化合物的优化方法 384

3.1 准则一：最少修饰准则 389

3　应用准则 389

3.2　准则二：生物学逻辑准则 390

3.4　准则四：正确选择取代基 391

3.3　准则三：结构逻辑性准则 391

3.6　准则六：去除手性中心准则 392

3.5 准则五：易合成（EOS）准则 392

3.7　准则七：药理学逻辑准则 393

参考文献 394

第四部分　取代基和官能团（构-效关系的定性和定量方面） 397

2　甲基的效应 399

1 引言 399

第19章　取代基的效果 399

2.1　溶解度 400

2.2　立体构象效应 401

2.3 电子效应 403

2.4　甲基对代谢的影响 404

2.5　甲基以外的烷基 407

3　不饱和官能团的效应 409

3.1 乙烯类 410

3.2　烯丙基 411

3.3　炔类 414

3.4　苯环的等价体——环烯烃类 415

4　卤素的效应 416

4.1　卤素在构-效关系研究中的重要性 417

6　硫醇基、硫醚和硫基的效应 421

5.3　羟基化与代谢 421

5　羟基的效应 421

5.1　对溶解度的影响 421

5.2　对配体-受体相互作用的影响 421

7　酸性官能团的效应 423

9　其他结合位点 425

8　碱性官能团的效应 425

参考文献 426

2.1　静电作用 431

2　药物与受体间静电和立体吻合的重要性 431

第20章　官能团在药物-受体相互作用中的作用 431

1　引言 431

2.3　熵 433

2.2　立体相互作用 433

3.1 官能团作用的测定 434

3　官能团对药物与受体相互作用的影响 434

3.2 甲基与其他非极性取代基 435

3.3　羟基与其他能形成氢键的取代基 436

4　在药物化学中的应用 437

3.4　酸性和碱性取代基 437

4.1　先导化合物的评价 438

4.3 实例：HIV蛋白酶抑制药 439

4.2　取代基效应的评价 439

参考文献 445

2　组合化合物库 447

1　引言 447

第21章　化合物性质和药物质量 447

2.2 实验合成的成功率 448

2.1　化合物库设计 448

2.6　ADME特征差（在商业方面） 449

2.5　如果实验方案的设计是控速步骤 449

2.3　溶解性差与化合物库设计 449

2.4　合成的控速步骤的重要性 449

3.1　提高肠通透性 450

3　肠通透性的化学控制 450

2.7　如果化合物库的生产是控速步骤 450

2.8　ADME评估的相对重要性 450

4　水溶性的化学控制 451

3.4　通透性的测定 451

3.2　氢键和通透性 451

3.3　分子内氢键 451

4.2　水溶性和不明确的构-效关系 452

4.1　弱溶解性的定义 452

5　体外药效和化学控制 453

4.4　水溶性的提高 453

4.3　pKα的改变 453

6.1 ADME具有低维度的研究空间 454

6　代谢稳定性 454

5.1　先导化合物的复杂性 454

6.4　弱水溶性和通透性的分析干扰 455

6.3　Caco-2细胞培养的限制 455

6.2　ADME计算模型 455

7.1　批处理模式的溶解度预测 456

7　用于通透性筛选的可接受的溶解度 456

6.5　生理相关的筛选浓度 456

参考文献 457

1　引言 459

第22章　定量构-效关系 459

2.1 生物和物理化学数据的描述符 461

2　描述符 461

3.1 概要 464

3　试验设计 464

2.2 描述符的选择 464

3.2　Topliss树和Craig的二维作图法 465

3.5 类药性质 466

3.4 取代基的主要性质 466

3.3 因子设计、中心收敛和D-检验 466

3.7　虚拟筛选 467

3.6 组合化合物库 467

4.1　概要 468

4　化学数据和生物活性数据相关性分析 468

4.2　Hansch方法 469

4.4　偏最小二乘法 470

4.3　Free-Wilson分析及相关方法 470

4.8　决策树 473

4.7　逆进化神经网络法 473

4.5　线性判别分析法 473

4.6　SIMCA和类似方法 473

5.2　主成分分析 474

5.1　概要 474

4.9　遗传算法 474

5　数据集中的模式识别 474

5.5　Kohonen作图法 476

5.4　非线性作图法 476

5.3　簇分析 476

6　总结展望 477

参考文献 479

第五部分　立体构型、受体图像和分子模型 485

2　构象限制的本质 487

1 引言 487

第23章　药物作用机制的立体化学因素Ⅰ（构象限制、立体障碍和疏水性堆积） 487

3　利用小分子配体 488

5　肽的构象限制 490

4　构象限制的拮抗剂 490

6　活性构象何时形成 493

7　利用时间分辨的构象限制（在水中形成的CsA生物活性构象） 494

9　构象限制的RGD肽及其衍生物 496

8　疏水性堆积 496

10　构象限制技术用于重要生物学靶点研究的实例 498

参考文献 499

1　引言 507

第24章　药效团确定和受体图像 507

2.2　分子静电势能 508

2.1　构象分析 508

2　方法 508

2.4　受体图像 510

2.3　分子相互作用场 510

3　研究实例：5-羟色胺5-HT2a受体的受体图像 512

参考文献 522

1　引言 527

第25章　三维定量构-效关系 527

2　三维分子描述符的计算 528

3　三维定量构-效关系，分子构象与叠合 529

5　统计工具 530

4　三维能量图的生成 530

6.1 三维定量构-效关系研究键合CB1 cannabinoid受体的结构要求 531

6　应用 531

6.2 用三维定量构-效关系设计选择性配体 533

7　三维定量构-效关系的未来 537

参考文献 539

1.2　从蛋白质晶体学中得到什么信息 543

1.1 为什么说蛋白质晶体学很重要 543

第26章　蛋白质晶体学与药物开发 543

1　引言 543

1.3　蛋白质晶体学如何帮助发现药物 545

2.1　什么是蛋白质晶体 547

2　蛋白质晶体和数据收集 547

1.4　如何获得晶体学方面的信息 547

2.3　蛋白质-配基复合物晶体的制备 548

2.2　如何才能获得晶体 548

2.4　数据收集 549

3.2　X-射线是被电子散射的 550

3.1 光学显微镜和X-射线晶体学具有相同的基本原理 550

3　从衍射强度到分子结构 550

3.4　相位问题 552

3.3　衍射图案与晶体结构的傅里叶变换相对应 552

3.6 最常使用的电子密度图的类型 553

3.5　模型的构建与修正 553

4.2　质量标准 556

4.1 晶体结构中的差错 556

4　使用晶体结构——质量标准 556

4.3　柔性和温度因子 558

5　以结构为基础进行药物设计的几个例子 559

5.1　嘌呤核苷磷酸化酶 560

5.3　胸苷酸合成酶 561

5.2　人体白细胞弹性蛋白酶 561

5.4　人体免疫缺乏病毒蛋白酶 566

6　展望未来 568

5.5　尿激酶 568

参考文献 570

1　引言 581

第27章　蛋白质相似模型的建立与新药的发现 581

2　蛋白质结构原理 582

3　蛋白质折叠和从头开始建立蛋白质分子模型 583

2.3 侧链构象 583

2.1 规则二级结构 583

2.2 环 583

4　蛋白质进化——家族和超家族 584

5.3 确定结构模板 586

5.2 纵观相似模型技术的发展 586

5　建立蛋白质相似模型 586

5.1 原理 586

5.5 组装固定片段 587

5.4 按照模板排列比对靶序列 587

6　实例 589

5.7 验证和精确度 589

5.6 利用空间限制条件 589

6.1　血管紧张肽原酶——一个抗高血压药的靶蛋白 590

7　总结 592

6.2　HIV-蛋白酶 592

参考文献 593

1　引言 603

第28章　从激动剂转变为拮抗剂（对称性和其他相关问题） 603

2　受体（手性物质） 604

3　手性物质对受体的作用 606

4　问题的提出 608

5　激动性和拮抗性的定量研究 611

6.1　G-蛋白偶联受体 612

6　操作上的定义和实例 612

6.3　受体-配体复合体 614

6.2　1价和2价相互作用 614

6.4　免疫受体 615

6.5　离子通道 616

参考文献 619

7　摘要和结论 619

3　筛选 627

2　非肽模拟物 627

第29章　拟肽的设计 627

1 引言 627

5.1　反向折叠（β-折叠和γ-折叠） 628

5　二级结构法 628

4　非肽模拟物的设计 628

5.2　最新进展 633

5.3 α-螺旋 640

5.4 β-链结构 643

5.5　最新进展 645

6　三级结构模拟物 648

7　结论 650

参考文献 651

第六部分　影响药动学性质的化学修饰 669

第30章　体内药物的动态 671

1.1　被动转运过程 672

1　药物的生物膜通道 672

2　吸收 673

1.2　载体媒介转运过程 673

3.1　分布容积 676

3　药物分布 676

3.2　与血浆蛋白结合 677

4.1　排泄 678

4　药物消除 678

4.2　生物转化 680

参考文献 688

1　引言 689

第31章　生物转化反应 689

2.1　单氧化酶催化的氧化反应 690

2　官能团化反应（I相反应） 690

2.2　其他氧化还原酶催化的氧化反应 700

2.3　还原 701

2.4　水解反应 702

3.1 引言 704

3　结合反应（Ⅱ相反应） 704

3.2　甲基化 705

3.3 乙酰化和酰化 707

3.4　作为代谢中间产物的酰基辅酶A硫酯 708

3.5　葡萄糖苷酸化 710

3.6　硫酸结合反应 714

3.7　谷胱甘肽结合反应 717

参考文献 719

4　结论 719

3.8　其他结合反应 719

1　引言 723

第32章　药物设计的基础知识——药物毒性的化学机制 723

2.1　氧化 724

2　生物活化过程中的反应 724

2.3　还原 730

2.2　氧化应力 730

2.4　置换——水解和结合反应 733

2.5　消除 735

3　代谢转化产生有毒代谢产物的举例 736

2.6　进一步生物转化最终生成有毒物 736

3.1　对乙酰氨基酚 737

3.2　2，3-二氯4-（2’-噻吩）-苯氧乙酸 739

3.3 卤烷 740

3.4 丙戊酸 742

-2，4-噻唑烷二酮 743

3.5 （±）5-［4-（6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃基甲氧基）苄基］ 743

4　结论 745

参考文献 747

1　引言 753

第33章　前体药物和生物前体的设计 753

2　载体前体药物原理 754

3　生物前体（前药）原理 755

5.1 改善生物利用度和生物膜通透性 756

5　载体前体药物的应用实例 756

4　载体前体药物设计的实际应用 756

5.2　特定部位的药物输送 762

5.3　延长药物作用时间 765

6.1　水溶性紫杉醇前体药物 766

6　多级前体药物的应用 766

6.2　抗菌性前体药物的生物活化 767

6.3　毛果芸香碱衍生的双前体药物 768

6.4　肽类双前体药物 768

7　软药物 769

9.1　作为维生素原的右泛醇和3-吡啶-甲醇 770

9　氧化性生物活化 770

7.1 总结 770

8　生物前体（前药）应用实例 770

9.4　向脑内特定部位输送乙酰胆碱酯酶复活剂2-PAM 771

9.3　儿茶酚的生物前体——亚甲二氧基衍生物 771

9.2　氯沙坦的氧化生物活化 771

9.6　环磷酰胺的生物活化 772

9.5　无环鸟苷的生物前体——6-去氧无环鸟苷 772

10.2　奥美拉唑的还原性生物活化 773

10.1 氮芥的还原性生物活化 773

10　还原性生物活化 773

11.2 由芳酰丙基前体衍生的芳基乙酸 774

11.1　二氧戊烷类的氧化／还原性的混合生物活化 774

11　混合型活化机制 774

13.1　生物前体与载体前体药物的比较 776

13　讨论 776

12　无氧化态变化的反应 776

12.1　L-2-羰基四氢噻唑-4-羧酸酯——半胱氨酸输送系统 776

13.2　混合型前体药物 777

14　困难和局限性 778

参考文献 779

15　结论 779

2　概念 789

1 引言 789

第34章　靶向药物的大分子载体 789

3.1　乙烯多聚体 790

3　使用的载体类型 790

3.2　合成型聚α-氨基酸 792

3.6　胶粒形成群共聚物 793

3.5　聚乙稀乙二醇 793

3.3　多糖类 793

3.4　蛋白质 793

4.2　酶助水解 795

4.1　被动水解 795

4　药物释放的方法 795

4.3　pH控制的药物释放 796

6.1　动脉注射和栓塞 797

6　主动靶向作用 797

4.4　还原反应敏感性间隔基团 797

5　多聚体共轭对药物动力学和免疫源性的影响 797

6.2　抗体结合物 798

6.3　作为载体系统的大分子糖结合物 799

7　被动靶向作用 800

6.4　靶向新生血管 800

9　应用聚合物-前体药物的免疫保护治疗 801

8　克服多重耐药性 801

10　口服给药的药物转运 802

参考文献 803

第七部分　药物和制剂上的化学问题 815

2.1　预测盐在水中的溶解度 817

2　化合物的水溶性 817

第35章　用成盐法制备水溶性化合物 817

1　引言 817

2.3　电解质的溶解度 818

2.2 弱电解质的离子化 818

3　酸碱成盐 824

3.1 决定选择盐类型的因素 825

4.2　固体盐的性质 829

4.1　制备原理和技巧 829

4　制备固体盐 829

5.1　基本参数和性质 831

5　选择最佳盐的标准 831

参考文献 832

1　引言 835

第36章　通过增溶基团的共价结合制备水溶性化合物 835

2.3　应利用什么样的增溶侧链 836

2.2　增溶基团应连接在什么部位 836

2　增溶战略 836

2.1　增溶基团是如何连接的 836

3.1　直接引入酸性官能团 837

3　酸性增溶侧链 837

3.2　通过OH和NH基团的烷基化导入酸性侧链 838

3.3　通过OH或NH基团的酰化导入酸性侧链 839

4　碱性增溶侧链 844

4.2　醇羟基与增溶基团的结合 845

4.1　直接导入碱性基团 845

4.4　碱性NH2基团与增溶基团的结合 847

4.3　酸性NH基团与增溶基团的结合 847

5.1 乙醇酰基和丙三基侧链 848

5　非离子化增溶侧链 848

4.5　羧酸官能团与增溶基团的结合 848

5.2　聚氧乙烯衍生物 849

5.3　葡萄糖苷及其相关化合物 850

6　总结 851

参考文献 852

2.1　药物生质 859

2　影响溶解度的因素 859

第37　章用有机溶剂、表面活性剂及脂质增溶药物 859

1　引言 859

3　含水潜溶剂系统 862

4　表面活性剂增溶 866

5.1　乳剂 872

5　用脂质媒介物增溶 872

5.2　微乳剂 873

5.3　脂质体系统 875

6.1　纳米混悬液 877

6　其他改善难溶性药物溶解度的技术 877

6.3　固体分散体 878

6.2　水溶胶 878

参考文献 880

7　小结 880

1　引言 883

第38章　环糊精改善药物性质 883

2　适合于药物制剂的环糊精衍生物 884

2.2　环糊精的生物学特性 885

2.1　环糊精的理化性质 885

3　改善药物性质 887

3.1　增溶作用 888

3.2　在溶液中的稳定作用 889

3.3 固体药物性质的调节 890

3.4　控制释放 891

3.5　增加药物吸收 892

3.6　减少副作用 894

3.7　在肽和蛋白质类药物中的应用 896

3.8　环糊精与添加剂的组合 899

4.1　结肠靶向传输 902

4　CyD靶向药物 902

4.2　细胞靶向 905

4.3　脑靶向 906

参考文献 907

5　结论 907

2　提高化学稳定性 919

1 引言 919

第39　解决药物制剂问题的化学和物理化学方法 919

3　改善肽和蛋白质制剂的稳定性 923

4　液晶晶形的处理 924

5.2　形成共价衍生物 925

5.1　形成盐或复合物 925

5　提高熔点 925

5.3　引入对称结构 926

6.2　减轻注射疼痛 927

6.1 胃肠道刺激 927

6　胃肠道刺激和注射疼痛 927

7.1　气味 928

7　降低不良器官感觉性质 928

7.2　味道 930

参考文献 932

第八部分　新药开发的法律和经济问题 937

2.1　探索研究阶段（靶体的发现） 939

2　药物物质的发现 939

第40章　从药物样物质的发现、优化到产品的开发 939

1　引言 939

2.4　前临床研究——临床开发的过渡阶段 940

2.3　成熟发现阶段（先导化合物的优化） 940

2.2　早期发现阶段（先导化合物的发现） 940

3.1　对口服剂型的基本观点 941

3　实验剂型的决定——创造性阶段 941

3.2　配方之前的工作 942

3.3　化合物的生物药学分类 943

3.4　利用哪种制剂原则 944

4　制药企业的药物开发 945

4.1　确定药物质量，并在规范的环境下进行产品的开发 947

参考文献 948

1　商标名和非专有名 949

第41章　药物命名法 949

2.1 药物的国际非专有名 950

2　药物命名法 950

2.2 国际标准化组织（ISO）选定的通用名称 958

4　总结 959

3.2　非专有名的保护 959

3　非专有名的保护和使用 959

3.1 非专有名的使用 959

参考文献 960

1.1 1883年以前专利制度的历史 961

1　引言 961

第42章　产品保护的法律问题——关于专利保护，药化学家应当了解什么 961

1.2　主要公约和条约 962

2　专利的定义——专利权 964

4.1　基本要求 965

4　专利的主体（对提交专利的基本要求和形式要求） 965

3　发明的种类 965

4.2　形式要求 971

5　专利的有效期 973

8　作为信息来源的专利 974

7　专利的侵权 974

6　专利的所有权 974

9　药学工业的专利申请 975

参考文献 976

10　结论 976

1.1　利润最高的药物 979

1　重要的药物 979

第43章　医药品的使用和制造 979

1.2　最常用的处方药物 982

1.3　处方的民族差异 985

2　药物来源 987

2.4　发酵 988

2.3　生物来源 988

2.1　植物来源 988

2.2　动物来源 988

3.1　优良生产条例（GMP） 989

3　药物制造 989

2.5　化学合成 989

3.2　工厂设计 990

3.3　制剂及包装（灭菌产品） 991

3.5　精制方法 992

3.4　试剂的选择 992

4　社会及经济因素 993

3.6　外部采购 993

4.2　专利 994

4.1　创新的类型与费用 994

4.3　罕见病用药 996

4.4　非注册药物 998

4.5　自由贸易 1000

4.6　药物经济 1001

5.1　费用控制措施 1004

5　制药工业的未来 1004

5.2　制药工业的发展趋向 1005

5.3　结论 1007

参考文献 1008

索引 1011