食品中化学物风险评估原则和方法PDF电子书下载

1.引言 1

1.1更新风险评估指南的必要性 1

1.2专著的编写 2

1.3专著的目的、范围和主要内容 2

1.3.1目的 2

1.3.2范围 3

1.3.3主要内容 3

1.4 JECFA和JMPR的历史背景 4

1.4.1 JECFA 4

1.4.2 JMPR 5

1.4.3 EHC 70和EHC 104专著发布后的相关工作 6

1.4.3.1兽药残留的评价 6

1.4.3.2膳食暴露评估 7

1.4.3.3急性毒性的评估 8

1.4.3.4香料的评价 9

1.5危害识别、评价以及新原则和方法的建立与整合 9

1.6参考文献 9

2.风险评估及其在风险分析中的作用 15

2.1前言 15

2.2危害和风险的定义 16

2.3风险评估在食品中化学物风险分析中的作用 17

2.4食品中化学物风险评估的四个步骤 17

2.4.1危害识别 18

2.4.2危害特征描述 18

2.4.3暴露评估 18

2.4.4风险特征描述 19

2.5风险评估与风险管理的互动合作 19

2.5.1问题简述 20

2.5.2 JECFA和JMPR确定优先评估内容 20

2.5.3定期评议和有针对性的再评估 20

2.6参考文献 22

3.化学特征描述、分析方法和规格制定 24

3.1简介 24

3.2分析方法审查标准和检测实验室所必备的技术能力 25

3.3多个实验室方法验证及协同研究的重要性 26

3.4食品添加剂质量规格 26

3.4.1总则 26

3.4.2质量规格制订和资料需求 28

3.4.3添加剂在食品中的稳定性和转归 28

3.4.4分析方法 29

3.5农药特征描述 29

3.5.1总则 29

3.5.2特性和纯度 31

3.5.3稳定性 31

3.5.4理化性质 31

3.5.5分析方法 32

3.6兽药残留 34

3.6.1总则 34

3.6.2分析方法 34

3.7污染物 35

3.7.1总则 35

3.7.2分析方法 36

3.8大宗消费的物质 36

3.9参考文献 36

4.危害识别和危害特征描述：毒理学和人体试验 41

4.1导论 45

4.1.1待评价物质的性质 45

4.1.2对待检验和待评价物质的知识需求 45

4.1.3结构-活性关系和代谢转归的作用 46

4.1.4膳食暴露综合信息 46

4.1.5毒性试验的一般方法 47

4.1.5.1计算机模拟试验和体外试验的作用 47

4.1.5.2消化和对肠道菌群的影响 48

4.1.5.3吸收、分布、代谢和排泄（ADME） 48

4.1.5.4选择合适的体内试验及相关种属（模型）的注意事项 48

4.1.5.5动物试验的种类及其在安全性评价中的作用 49

4.1.5.6人体试验的作用 51

4.2吸收、分布、代谢和排泄（包括有毒理学关注的残留） 52

4.2.1前言 52

4.2.2吸收 53

4.2.3分布 54

4.2.4代谢 55

4.2.5排泄 56

4.2.6机体的总体消除 57

4.2.7毒代动力学研究在动物毒性试验设计中的作用 57

4.2.8毒代动力学试验在解释动物毒性试验数据中的作用 58

4.2.9“途径-途径”的外推 61

4.3一般全身毒性 61

4.3.1前言 61

4.3.2一般全身毒性试验 62

4.3.3试验方案 62

4.3.4试验设计和数据解释 62

4.3.4.1良好的实验室操作规范（GLP） 62

4.3.4.2受试物 62

4.3.4.3动物种属、数量和性别 63

4.3.4.4剂量选择 63

4.3.4.5受试物给予方法 64

4.3.5观察和检测 64

4.3.5.1死亡率 64

4.3.5.2实验动物日常观察 64

4.3.5.3体重和摄食量数据 64

4.3.5.4眼科学 65

4.3.5.5血液学 65

4.3.5.6临床化学 65

4.3.5.7尿液分析 66

4.3.5.8尸体解剖 66

4.3.5.9脏器重量 66

4.3.5.10组织学检查 66

4.3.5.11神经毒性和免疫毒性 66

4.3.5.12可逆性 67

4.3.5.13其他注意事项 67

4.4急性毒性 67

4.4.1前言 67

4.4.2单次染毒试验导则 68

4.5遗传毒性 69

4.5.1前言 69

4.5.2遗传毒性试验 69

4.5.2.1试验分类 69

4.5.2.2常用实验 70

4.5.3试验策略 71

4.5.4数据评估 71

4.5.4.1体内和体外细胞遗传学试验 72

4.5.4.2生殖细胞和体细胞的体内细胞遗传学试验 72

4.5.4.3生殖细胞的体内基因突变试验 72

4.5.5与致癌性有关的遗传毒性 72

4.5.5.1遗传毒性试验对于预测致癌性的验证 72

4.5.5.2关于作用方式的证据 73

4.5.6结论 74

4.6致癌性 74

4.6.1前言 74

4.6.2致癌性的机制及作用方式 75

4.6.2.1遗传毒性或者与DNA反应的机制 75

4.6.2.2非遗传毒性机制 75

4.6.3用于癌症风险识别和特征描述的慢性生物试验 75

4.6.3.1统计方法 76

4.6.3.2评价 76

4.6.3.3解释 76

4.6.4致癌性试验的替代方法 76

4.6.4.1启动/促进模型 76

4.6.4.2新生小鼠模型 76

4.6.4.3转基因小鼠模型 77

4.6.4.4替代方法的数据解释 78

4.6.5致癌试验的终点 78

4.6.5.1自发性肿瘤 78

4.6.5.2肿瘤的病理分级 78

4.6.5.3良性和恶性肿瘤 79

4.6.5.4癌前病变 79

4.6.6致癌作用的特征描述 79

4.6.6.1与人类相关的机制 79

4.6.6.2与人类无关的机制 80

4.6.7致癌反应的评估 80

4.6.7.1受试物的性质 81

4.6.7.2试验设计的相关性 81

4.6.7.3肿瘤与受试物相关吗 81

4.6.7.4能否建立肿瘤反应的作用方式 81

4.6.7.5作用方式是否与人类有相关性 81

4.6.7.6历史对照数据 82

4.7生殖和发育毒性 82

4.7.1前言 82

4.7.2关注的终点 83

4.7.3试验设计 84

4.7.3.1概述 84

4.7.3.2生殖毒性 85

4.7.3.3发育毒性 86

4.7.3.4生殖和发育毒性实验的分层和组合试验方法 86

4.7.3.5内分泌毒性 87

4.7.4与化学种类相关的问题 87

4.7.5数据解释 88

4.7.6其他考虑因素 89

4.7.6.1体外试验 89

4.7.6.2父源效应 89

4.7.7信息缺陷 89

4.8神经毒性 90

4.8.1前言 90

4.8.2神经系统的特点 90

4.8.3神经毒性的评价 90

4.8.3.1形态学评价 91

4.8.3.2神经行为学评价 92

4.8.3.3发育神经毒性 93

4.8.4分阶段试验策略 93

4.8.5抑制胆碱酯酶的化学物 95

4.8.6替代试验方法 95

4.8.7数据的解释 96

4.9免疫毒性 96

4.9.1前言 96

4.9.2免疫毒性评估 97

4.9.2.1动物实验研究 97

4.9.2.2人群研究 101

4.9.3免疫毒性数据的解释 102

4.9.4总结 102

4.10食物过敏和其他的食物超敏反应 102

4.10.1前言 102

4.10.2患病率 103

4.10.3 IgE介导的食物过敏 104

4.10.3.1致敏 104

4.10.3.2症状和诊断 104

4.10.3.3食物过敏原的共性 105

4.10.3.4阈值 106

4.10.3.5食物过敏的风险评估 107

4.10.3.6转基因食品的潜在致敏性评估 109

4.10.4非IgE介导的食物过敏 110

4.10.5非免疫介导的食物超敏反应 111

4.10.5.1代谢紊乱 111

4.10.5.2其他 112

4.11人体试验的一般原则 112

4.11.1前言 112

4.11.2药物学发展的经验 114

4.11.3人体试验的类型 114

4.11.3.1短期临床实验室研究 115

4.11.3.2较长期的临床实验室研究 116

4.11.3.3上市后监测和流行病学研究 116

4.11.4其他来源的人体作用信息 118

4.11.4.1中毒 118

4.11.4.2体外人体组织和其他制剂 118

4.11.5伦理学、法律和管理问题 118

4.12胃肠道因素，包括对肠道菌群的影响 119

4.12.1前言 119

4.12.1.1肠道菌群对化学物的作用 119

4.12.1.2化学物对肠道菌群的影响 120

4.12.2用决策树方法确定抗菌兽药残留对人体肠道菌群的潜在有害作用 121

4.13参考文献 122

5.剂量反应评估及健康指导值的制定 145

5.1剂量反应评估 146

5.1.1剂量反应评估的基本概念 146

5.1.1.1剂量 147

5.1.1.2反应 148

5.1.2剂量反应建模（DRM） 149

5.1.2.1概述 149

5.1.2.2数学模型 151

5.1.2.3连续数据的剂量反应模型 151

5.1.2.4质反应数据的剂量反应模型 152

5.1.2.5模型拟合和参数估计 152

5.1.3协变量建模 153

5.1.4基于生物学的剂量反应模型 153

5.1.5不确定性 154

5.1.6外推问题 154

5.2健康指导值的制定 154

5.2.1前言 154

5.2.2数据资料 156

5.2.3安全系数/不确定系数 157

5.2.4基于NOAEL法制定健康指导值 159

5.2.5利用基准剂量法制定健康指导值 160

5.2.6每日允许摄入量 161

5.2.6.1食品添加剂 161

5.2.6.2农药 162

5.2.6.3兽药残留 163

5.2.7耐受摄入量 165

5.2.8类别ADIs/TIs 166

5.2.9急性参考剂量（ARfD）的制定 166

5.2.9.1一般因素 166

5.2.9.2 ARfD的实际界值 167

5.2.9.3生物学和毒理学因素 167

5.2.9.4 ARfD的制定程序 168

5.2.9.5与推导ARfD相关的毒理学观察终点 169

5.2.9.6 ARfD的不确定系数 169

5.2.9.7亚人群可采用不同的ARfD 171

5.2.9.8人体资料在制定ARfD中的应用 171

5.2.9.9与ARfD相关的摄入量因素 171

5.2.9.10 ARfD的特殊指导原则 171

5.3参考文献 172

6.食品中化学物的膳食暴露评估 177

6.1前言 178

6.1.1总体考虑 179

6.1.2膳食暴露评估方法 179

6.1.3膳食暴露评估结果的描述 180

6.2数据来源 180

6.2.1食品及水中化学物浓度数据 180

6.2.1.1最高限量（maximum levels，MLs）或最大残留限量（maximum residue limits，MRLs）在膳食暴露评估（化学物批准使用前）中的应用 180

6.2.1.2其他化学物浓度数据在膳食暴露评估（尚未批准的和已批准的化学物质）中应用 182

6.2.1.3获取食品中化学物浓度数据的方法 182

6.2.1.4采样 184

6.2.1.5分析 186

6.2.1.6推导用于估计膳食暴露量的浓度数据 187

6.2.1.7食品化学物浓度的不确定性 188

6.2.1.8可获得的食物成分数据库 190

6.2.2食物消费数据 191

6.2.2.1食物消费数据的要求 191

6.2.2.2食物消费数据的收集方法 191

6.2.2.3数据记录和使用 193

6.2.2.4日常食物消费模式 196

6.2.2.5食物消费数据库 196

6.3估计膳食暴露水平 197

6.3.1总体考虑 197

6.3.2暴露评估中应当考虑的问题 198

6.3.3采用分步式方法进行暴露评估 198

6.3.4膳食暴露的确定性/点估计 199

6.3.4.1筛选法 199

6.3.4.2更加精确的确定性/点估计 204

6.3.4.3采用模型膳食进行点估计的其他案例 206

6.3.4.4为了回答某些特定问题而进行的专门研究 207

6.3.5精确的膳食暴露评估（概率分布分析） 207

6.3.5.1暴露的概率估计概述 208

6.3.5.2概率模型 209

6.3.5.3国际上概率评估方法的应用 210

6.3.6急性和慢性膳食暴露评估建模过程中需要考虑的一些情况 211

6.3.6.1慢性膳食暴露评估 211

6.3.6.2急性膳食暴露评估 211

6.3.7集合/累积暴露 213

6.3.8暴露的生物标志物 214

6.4参考文献 216

附录6.1 JMPR目前采用的估计急性膳食暴露的方法 227

7.风险特征描述 230

7.1前言 230

7.2估计暴露水平下的风险 231

7.2.1总体考虑 231

7.2.2不确定性和变异性分析 232

7.2.3敏感度分析 233

7.3多种物质的暴露风险 234

7.3.1总体考虑 234

7.3.2毒性当量因子（TEF）法 235

7.3.3替代法 236

7.4对具有遗传毒性和致癌性化合物的意见形成 236

7.5亚人群的风险 238

7.6参考文献 239

8.农药和兽药最大残留限量 242

8.1前言 243

8.2 JMPR和JECFA关于残留评价的通用原则和惯例概述 244

8.2.1 JMPR对农药残留的评估程序 244

8.2.2 JECFA对兽药残留的评估程序 245

8.2.3 JMPR和JECFA方法对比 249

8.3残留的识别和描述方法 251

8.3.1残留定义、化学特性和理化性质 251

8.3.1.1残留标志物 252

8.3.1.2针对膳食摄入的残留定义 253

8.3.2确定残留定义的药物代谢动力学、毒物代谢动力学和代谢数据 254

8.3.2.1药物代谢动力学、毒物代谢动力学和代谢 254

8.3.2.2用于兽药及农药评价的家畜代谢研究的目的 256

8.3.2.3植物代谢研究的目的 257

8.3.3分析方法及储存待分析样品中残留的稳定性 258

8.3.3.1方法性能要求 258

8.3.3.2被测物的稳定性 259

8.3.3.3市售食品加工过程中残留物的转归 260

8.3.4用来确定MRL的田间研究数据：家畜饲养研究和动物给药 261

8.4数据、物种和商品的选择标准 262

8.4.1动物源性食品的种类、组织和商品的定义对比 262

8.4.1.1肉类和肌肉 262

8.4.1.2奶 263

8.4.1.3蛋 263

8.4.1.4水产品 263

8.4.1.5可食内脏 263

8.4.2基于采用GLP、GAP和GPVD的数据评价 263

8.4.2.1 JMPR 264

8.4.2.2 JECFA 264

8.4.3动物直接外部给药——向JMPR和JECFA提交的文件 264

8.5外推问题 265

8.5.1关于MRLs适应范围拓展的提议 265

8.5.1.1农药残留 265

8.5.1.2兽药残留 265

8.5.1.3将MRLs外推到其他动物品种的可能性 267

8.5.1.4蜂蜜 267

8.5.2地理外推 267

8.5.2.1农药残留 267

8.5.2.2兽药残留 267

8.6参考文献 268

9.特定类物质的相关原则 271

9.1低消费量物质需要考虑的特殊问题 271

9.1.1毒理学关注阈值 272

9.1.2香料 275

9.1.2.1 JECFA的安全性评价程序 275

9.1.2.2摄入量方面的考虑 277

9.1.3食品接触材料/包装材料迁移物 278

9.1.4加工助剂 279

9.1.4.1溶剂 279

9.1.4.2酶 279

9.1.4.3固定化试剂 280

9.2营养素和高消费量物质需要考虑的特殊问题 281

9.2.1简介 281

9.2.1.1化学成分，规格和杂质 281

9.2.1.2营养学研究 282

9.2.1.3毒理学研究 282

9.2.2营养素及相关物质 283

9.2.2.1营养素及相关物质的不良健康作用——一般概念 285

9.2.2.2 UL的推导 287

9.2.3新资源食品 290

9.2.3.1化学成分 291

9.2.3.2营养学方面的考虑 292

9.2.3.3毒理学评价 292

9.2.3.4人类数据 292

9.2.3.5使用历史 292

9.2.3.6暴露评估 293

9.2.3.7风险特征描述 293

9.3参考文献 293

附录1 术语表 297

附录2 剂量转换表 322