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第1章 宏观性质与微观结构 1

1.1 药物的宏观性质与微观结构 2

1.2 药物的宏观性质 3

1.2.1 分子量：影响先导物的质量和化合物成药性的重要因素 3

1.2.2 水溶解性：化合物的水溶性对体外筛选和体内活性都非常重要 5

1.2.3 脂溶性：适宜的脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学都有贡献 6

1.2.4 理想的药物的亲脂性和亲水性宜调整成最适状态 6

1.2.5 极性表面积 7

1.3 药物分子的微观结构 8

1.3.1 药物的药理作用是个性表现，是由微观结构所决定 8

1.3.2 药物分子并非所有的原子与靶标结合，与某些位点结合是启动或呈现活性的原动力 9

1.4 分子设计中的优化过程是对物理化学性质、药代动力学和药效学的综合性的分子改造 11

1.5 宏观性质与微观结构决定的药代动力学与药效学是给药剂量和频度的基础 12

第2章 苗头化合物、先导物和候选药物 16

2.1 新药创制的过程和知识价值链：确定候选药物是药物研发的价值链中心环节 16

2.2 苗头化合物的发现和向先导物的过渡 18

2.3 先导化合物的标准 20

2.4 先导物应有较大的化学空间进行优化 21

2.5 先导化合物的优化 22

2.5.1 优化的目的 22

2.5.2 优化的内容 22

2.5.3 先导物优化举例 23

2.6 候选药物的确定与开发 29

2.7 结语 29

第3章 优势结构 32

3.1 优势结构的概念和特征 33

3.2 优势结构与药效团的结合 33

3.3 优势结构与药物特异性的统一性 34

3.4 常见的合成优势骨架 38

3.5 内源性物质的优势结构 38

3.5.1 多肽和单糖骨架 44

3.5.2 核酸和核酸碱基骨架 46

3.5.3 甾体骨架 49

3.5.4 前列腺素 50

3.6 有代表性的优势结构举例 52

3.6.1 苯并氮？ 52

3.6.2 苯基二氢吡啶 55

3.6.3 联苯基 56

3.6.4 二苯甲基 59

3.6.5 苯并螺环 62

3.7 优势结构在药物发现中的应用 63

第4章 药效团和骨架迁越 70

4.1 药效团的基本概念 71

4.2 药效团的产生 71

4.2.1 由受体结构产生药效团 72

4.2.2 由配体产生药效团 73

4.3 药物分子是由骨架与药效团组合而成 74

4.4 模拟创新药物的结构变换可有不同层次 74

4.4.1 生物电子等排的变换 75

4.4.2 优势结构是研发模拟创新药物的优选骨架 77

4.5 骨架迁越 78

4.5.1 骨架迁越的意义 78

4.5.2 药物化学方法骨架迁越的举例 79

4.6 结语 88

第5章 药理活性与成药性 92

5.1 类药性和成药性 92

5.1.1 成药性在于克服机体对药物的阻抗 93

5.1.2 活性和成药性是成功药物的充分条件 93

5.1.3 成药性的内容 94

5.1.4 化学结构是内在活性和成药性的载体 95

5.2 先导物优化过程举例 96

5.2.1 增加水溶解性 96

5.2.2 调整亲脂性 98

5.2.3 改变可解离性 99

5.2.4 降低Ⅰ相代谢 101

5.2.5 阻止Ⅱ相代谢 104

5.2.6 消除毒性作用 105

5.3 结语 106

第6章 药物的杂泛性 109

6.1 引言 109

6.2 蛋白质的杂泛性 110

6.2.1 G蛋白偶联受体及其调节剂 111

6.2.2 孕烷X受体及其调节剂 112

6.2.3 酶和酶抑制剂的杂泛性 114

6.2.4 细胞色素P450氧化代谢的杂泛性 115

6.3 配体杂泛性的预测 116

6.3.1 基于受体结构的方法 116

6.3.2 基于配体结构的方法 119

6.4 结语 123

第7章 结构优化的焓与熵 126

7.1 引言 126

7.2 原理 127

7.3 焓-熵补偿作用 128

7.4 药物分子设计中的焓与熵 130

7.4.1 结构变换与焓变的相关关系缺乏预见性 130

7.4.2 优化熵和优化焓的效果不同 131

7.4.3 配体结合的焓效率 131

7.5 焓和熵的实验测定 132

7.6 举例 133

7.6.1 HIV蛋白酶抑制剂 133

7.6.2 HMG-辅酶A还原酶抑制剂 136

7.6.3 含二苯甲烷片段的凝血酶抑制剂 138

7.6.4 肾素抑制剂的结构优化 140

7.6.5 醛糖还原酶抑制剂 142

7.6.6 乙酰胆碱结合蛋白激动剂 144

7.7 结语 146

第8章 药物-受体复合物解离速率和驻留时间 149

8.1 引言 149

8.2 原理 150

8.3 测定解离速率常数的方法 152

8.4 药物的解离速率和体内活性 154

8.4.1 竞争性抑制剂的解离速率常数差异很大 154

8.4.2 解离速率常数影响药物体内作用的持续时间 157

8.4.3 驻留时间受分子参数的影响 158

8.5 举例 159

8.5.1 催化细菌脂肪酸合成的烯醇还原酶抑制剂 159

8.5.2 嘌呤核苷磷酸酶抑制剂 160

8.5.3 M3毒蕈碱受体阻断剂 160

8.5.4 β2肾上腺素受体长效激动剂 161

8.5.5 优化补体抑制剂解离速率常数 161

8.5.6 拉帕替尼-EGFR的慢解离速率 162

8.6 结语 164

第9章 毒性风险与药物分子设计 166

9.1 药物代谢酶和生物活化 166

9.2 引起代谢活化的主要酶系 167

9.2.1 细胞色素P450氧化酶 167

9.2.2 过氧化酶 167

9.2.3 葡萄糖醛酸苷酶 168

9.3 警戒结构 168

9.4 避免警戒结构发生代谢活化的策略 169

9.4.1 分子中若有容易代谢的基团可以避免警戒结构的代谢 169

9.4.2 提高活性，减小剂量和用药时程，降低毒性风险 170

9.4.3 避免产生醌、亚胺-醌和次甲基-醌的结构 171

9.4.4 避免杂环代谢成毒性基团 178

9.4.5 避免其他可代谢成活泼基团的结构因素 180

9.4.6 警戒结构芳烷酸的代谢活化 183

9.5 结语 186

第10章 药物的模拟创新 189

10.1 引言 189

10.2 首创性药物和模拟创新药物 190

10.3 药物模拟创新的必要性 191

10.4 分子骨架和药效团概念是药物模拟创新的基础 192

10.5 结构骨架变换的方式 193

10.5.1 电子等排变换 193

10.5.2 优势结构变换 194

10.5.3 骨架迁越 194

10.6 结语 200

第11章 天然产物的结构改造 202

11.1 从更宽的视野认识天然产物 202

11.2 药理活性和成药性是新药创制的两大支柱 203

11.3 天然产物的结构特征 204

11.3.1 结构的多样性和复杂性 204

11.3.2 多含sp3杂化的碳原子，较少氮和卤素元素 205

11.3.3 多含有手性和立体因素 206

11.4 天然产物结构改造的策略 206

11.4.1 根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同的化学处置方式 206

11.4.2 分析构效关系，设计新结构类型的分子 207

11.4.3 消除不必要的手性中心 207

11.4.4 合成实现工业化生产，保护环境与资源 208

11.5 天然产物结构改造的要旨 208

11.6 结构改造举例 208

11.6.1 改善物化性质 208

11.6.2 提高化学稳定性 217

11.6.3 提高代谢稳定性 219

11.6.4 优化活性强度和选择性 222

11.6.5 克服资源和季节生长的限制 229

11.7 结语 230

第12章 老药新用 234

12.1 引言 234

12.2 受体和靶标的杂泛性 235

12.2.1 蛋白的柔性决定了杂泛性 235

12.2.2 药物的杂泛性是把双刃剑 236

12.3 由已有药物研发新药的特征 236

12.4 举例 237

12.4.1 利用红霉素引起胃肠道蠕动的副作用研发胃动力药 237

12.4.2 由红霉素发现促黄体激素释放激素拮抗剂 238

12.4.3 由抗菌药磺胺噻唑发现心力衰竭治疗药内皮素ETA受体阻断剂 240

12.4.4 由除莠剂研发内皮素受体阻断剂 241

12.4.5 5-HT6受体阻断剂 242

12.4.6 由抗心律失常药美西律研发尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化抑制剂 244

12.4.7 由抗真菌药到免疫抑制剂 245

12.4.8 由氟西汀开发新药 246

12.4.9 由抗惊厥药到抗肿瘤药 246

12.4.10 由双氯芬酸得到甲状腺素视黄质运载蛋白-淀粉样物质形成的抑制剂 247

12.4.11 由舒林酸得到RXR α受体阻断剂K-80003 247

第13章 艾瑞昔布的研制 251

13.1 COX-2靶标的发现，成为研发昔布类药物的引擎 251

13.2 COX-2抑制剂药效团的建立 253

13.3 以不饱和吡咯烷酮为母核的骨架变换 253

13.4 活性评价：对离体COX-2和COX-1的抑制作用 254

13.5 选择候选药物的依据—适度抑制的理念 256

13.6 确定候选化合物 257

13.7 艾瑞昔布的制备及合成工艺学研究 260

13.8 艾瑞昔布的代谢作用 261

13.9 分子对接与选择性 262

13.10 临床研究 263

13.10.1 Ⅰ期临床研究 263

13.10.2 Ⅱ期临床研究 263

13.10.3 Ⅲ期临床研究 264

13.11 结语 265

附录1 药物化学相关词汇 267

附录2 2000～201 2年美国FDA批准的小分子药物（新化学实体）名称，结构和作用与用途 281

中文索引 363

英文索引 375