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第一章 乙型肝炎病毒分子生物学 1

第一节 分子病毒学 1

一、HBV颗粒结构 1

二、HBV基因组结构 2

三、HBV基因之复制 3

四、HBV之增殖 4

五、HBV基因表达 4

（一）前-C/C基因表达 4

（二）前-S1、前-S2及S基因表达 5

（三）P基因表达 6

（四）X基因表达 6

六、HBV基因组转录调控 6

（二）前C与C区基因突变 8

（一）前S及S区基因突变 8

七、HBV基因突变 8

（三）X区基因突变 9

八、HBV的分子进化学分析 9

（一）分子进化学分类 9

（二）具有分子进化学上基因亚组特征的氨基酸 10

（三）HBV的起源与分布 10

第二节 分子免疫学 10

一、HBV免疫学感染机制 11

（一）聚合人血清白蛋白受体激活——HBV侵入肝细胞机制 11

（二）人肝涎糖蛋白的HBV受体功能——HBV感染肝细胞机制 11

二、HBV特异性细胞免疫与肝细胞损害机制 11

三、细胞毒性T淋巴细胞识别靶抗原的决定簇 12

（一）前-S2区靶抗原决定簇 12

（一）肝细胞膜表面HLA分子 13

四、HLA分子型与HBV抗原递呈功能 13

（二）C区靶抗原决定簇 13

（二）HLA分子型与CTL识别差异 14

五、HBs抗原特异性免疫学耐受机制——抑制性T细胞克隆 14

六、HBV免疫复合物的发病病理学意义 15

第三节 发病学机制实验模型研究 18

一、HBV基因引入大鼠模型 18

二、HBe抗原表达转基因小鼠血清学转变模型 19

三、去唾液酸糖蛋白受体介导HBV感染模型 21

四、复制型HBV（adr）基因转基因小鼠模型 21

第四节 分子实验诊断学 22

一、HBs系统 22

（一）HBs抗原、抗体检测 22

（二）前-S抗原、聚合白蛋白受体及其抗体 24

（三）HBsAg血清学亚型 24

（二）HBc抗原、抗体的临床意义 26

二、HBc系统 26

（一）HBc抗原、抗体检测 26

三、HBc系统 27

（一）HBcAg检测 27

（二）HBc抗体（抗-HBc）检测 27

（三）IgM型HBc抗体 28

（四）IgA型HBc抗体 28

四、HBV特异性DNA聚合酶 29

五、HBV-DNA 30

（一）血中HBV-DNA定量检测 30

（二）肝组织HBV基因组检测 31

六、HBV基因变异检测 31

（一）PＣR扩增直接测序 31

（二）PCR-单链构象多态法直接测序 31

（四）突变位点特异性检测 32

（三）PCR-限制性片段长度多态性检测 32

第二章 乙型肝炎病毒携带状态 36

第一节 定义与分类 36

第二节 无症状携带的成立机制 36

第三节 携带状态的自然经过 40

第四节 分子病毒免疫学特点 41

第五节 监护管理原则 43

第六节 治疗 45

第三章 乙型急性肝炎 48

第一节 普通型乙型急性肝炎的临床表现、诊断与治疗 48

一、初发症状与肝功能改变 48

二、HBV标记动态表现 49

三、初感染急性肝炎与携带者急性发作的区别 50

四、诊断 50

六、并发症及特殊表现类型 51

五、治疗 51

第二节 预后 53

第三节 分子病理学特点 54

一、病理组织学改变 54

二、肝组织内的HBV-DNA消长动态 55

第四节 血清免疫学阴性病例 55

第四章 乙型重型肝炎 57

第一节 概念、定义及分类 57

第二节 发病机制 60

一、病毒方面的机制 60

（一）前-C/C区基因突变 60

（二）X区基因突变 61

（三）HBV反应性改变 62

（四）其它型肝炎病毒重叠感染 62

（一）免疫应答与细胞毒性 63

二、宿主方面的机制 63

（二）凋亡 65

第三节 重症化预测与早期诊断 67

一、病毒学诊断 67

二、免疫学诊断 68

三、生物化学与病理学诊断 68

（一）生化检测 68

（二）病理学组织诊断 71

四、电生理学与影像学诊断 71

（一）电生理学检查 71

（二）影像学检查 72

第四节 几种特殊感染机制的乙型暴发型肝炎 73

一、母婴垂直传播性乳儿暴发型肝炎 73

三、妊娠期重型肝炎 74

四、乙型输血后暴发型肝炎（PTFH-B） 74

二、老年重型肝炎 74

五、激素撤离治疗可能导致的重症化问题 75

第五节 并发症与预后 76

一、并发症 76

（一）肝性脑病 76

（二）感染 80

（三）出血 82

（四）肝肾综合征 84

二、预后 87

第六节 治疗 89

一、基础治疗与计划治疗 89

（一）基础治疗——一般支持疗法 89

（二）计划治疗——针对性特殊疗法 89

（三）前列腺素 91

（二）胸腺肽 91

（一）甲基强的松龙珀琥酸钠（Solu-medrol） 91

二、免疫调节治疗 91

三、抗病毒治疗 92

四、人工肝支持疗法 92

五、肝性脑病的防治 94

（一）消除诱因 94

（二）消除和抑制肠道有毒物质的产生与吸收 94

（三）特殊组方氨基酸制剂 95

（四）神经递质类药物 96

（五）苯二氮？受休拮抗剂 97

（六）针对脑水肿与昏迷的治疗用药 97

六、感染的防治 97

（一）预防 97

（二）治疗 98

（二）治疗 99

（一）预防 99

七、出血的防治 99

八、肝肾综合征的防治 100

九、高新抢救技术的发展前景 100

第五章 乙型慢性肝炎 103

第一节 概念、定义和临床特征 103

一、概念与定义 103

二、临床特征 104

第二节 慢性化机制 106

一、免疫耐受的形成因素 107

（一）宿主方面的因素 107

（二）病毒方面的因素 108

（三）免疫抑制剂的作用 108

二、免疫耐受的形成机制 109

（一）HBV野型株诱导的免疫耐受 109

（二）HBV突变株的免疫逃避 110

第三节 肝细胞损害的机制 111

第四节 病理学特征与分类 116

一、病理学特征 116

（一）现行方案的病理组织学诊断标准 116

（二）病毒性慢性肝炎的基本病理改变 117

（三）乙型慢性肝炎的病理学特征 118

二、分类问题 118

（一）慢性肝炎的分类标准 118

（二）慢性肝炎分类法的演变沿革与修订背景 119

（三）有关新组织学诊断方案的评价 123

（四）慢性肝炎与其它肝病的组织学鉴别 124

一、乙型慢性肝炎的HBV—DNA消长动态 126

（一）前-C区突变与HBV-DＮＡ量的关系 126

第五节 分子病毒学特点 126

（五）慢性肝炎病理组织学诊断的应用价值和遗留问题 126

（二）HBeAg阳性ASC的HBV-DNA消长变动 127

（三）HBeAg阳性ASC之急性发病病例的HBV-DNA定量检测改变 127

（四）HBeAg持续阴性，但血清ALT反复波动的病例 127

（五）干扰素疗效极佳的乙型慢性肝炎病例 127

（六）HBc抗体阳性病例干扰素治疗后的HBV-DNA消长动态 128

二、前-C/C基因突变问题 128

三、HBs系统血清学转变的病例 129

（一）所谓非乙非丙型慢性肝炎 129

（二）HBsAg血清学转变病例的HBV-DNA动态变化 130

四、HBx-DNA的消长动态 130

第六节 分子免疫学特点 131

一、T淋巴细胞受体V基因分析 131

（一）肝内浸润淋巴细胞TCR Vβ分析 131

二、CTL 诱生细胞粘着分子 132

（二）外周血淋巴细胞TCR Vβ分析 132

三、HBV标记的消长动态 134

第七节 治疗 135

一、治疗策略的原则 135

（一）治疗目的与目标 135

（二）治疗方案的制订 136

（三）治疗效应的检定 137

二、抗病毒治疗 138

（一）干扰素 138

（二）其它抗病毒药 145

三、免疫调节治疗 148

（一）非特异性免疫调节药 148

（二）特异性免疫调节药 152

（三）皮质激素撤除疗法 155

四、护肝治疗 156

（一）天然药物及其制剂 157

（二）复方方剂 164

（三）理学疗法 165

五、基因治疗 166

（一）抗病毒策略 166

（二）清除受感染细胞策略 168

第八节 远期预后 169

一、从肝功能和HBV标记的改变观察 169

二、从腹腔镜及肝活检所见的观察 169

三、从抗病毒治疗效果观察 170

四、从HBV基因突变观察 171

五、乙型慢性肝炎HBsAg转阴后的远期预后 172

六、小儿乙型慢性肝炎的长期经过和预后 172

（一）小儿乙型慢性肝炎的长期经过 172

（二）小儿乙型慢性肝炎的远期预后 173

第六章 乙型肝硬化 177

第一节 发病机制 177

一、概念 177

二、肝纤维化 177

（一）各型胶原蛋白的分布及其基因结构 177

（二）肝脏基质分解酶与肝纤维化调控 179

（三）肝再生与肝纤维化 180

三、肝纤维化动物模型造模 181

（一）肝毒物诱发 181

（二）免疫学方法诱发 181

四、肝纤维化研究的组织学量化进展 182

第二节 发病的背景因素 183

一、其它型肝炎病毒重叠感染 183

二、酒精 184

第三节 病理生理学 186

一、代谢障碍 186

（一）糖代谢障碍 186

（二）脂代谢障碍 186

（三）蛋白质代谢障碍 187

（四）胆汁酸代谢障碍 187

（五）微量元素代谢障碍 188

二、消化吸收功能障碍 191

三、心肺功能障碍 191

四、肾血流动力学改变和肾功能障碍 192

五、门静脉高压 193

六、内分泌功能障碍 196

（一）下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴功能障碍 196

（三）胃肠激素 197

（二）生长激素 197

七、免疫学改变 198

（一）细胞免疫的改变 198

（四）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS） 198

（二）体液免疫的改变 199

八、血液学与凝血功能改变 200

（一）血细胞 200

（二）骨髓 200

（三）血小板 200

（四）凝血因子 201

（五）纤溶因子及其抑制因子 201

（六）播散性血管内凝血 201

九、代谢活性物质与细胞因子 201

（一）白？烯 201

（二）表皮生长因子 202

（四）白细胞介素 203

（三）肿瘤坏死因子 203

第四节 临床问题 204

一、一般临床表现与诊断 204

（一）临床表现 204

（二）实验室检查 205

（三）病理学诊断 205

（四）影像学诊断 206

二、肝纤维化的诊断与治疗 210

（一）肝纤维化的血清学诊断 210

（二）肝纤维化的治疗 213

三、肝性脑病的诊断与治疗 214

（一）SHE的诊断 215

（二）肝性脑病的防治 216

（一）门静脉高压的诊断 217

四、门静脉高压及其并发症的诊断与治疗 217

（二）门静脉高压的治疗 221

（三）门静脉高压上消化道出血的治疗 227

五、体腔积液的诊断与治疗 232

（一）诊断与鉴别诊断 232

（二）治疗 235

六、肝肾综合征的诊断与治疗 239

（一）诊断 239

（二）治疗 240

七、肝肺综合征的诊断与治疗 241

（一）诊断 241

（二）治疗 241

八、感染的诊断与治疗 241

（一） 自发性细菌性腹膜炎（SBP） 241

（二）并发败血症 242

九、多系统脏器衰竭 244

（一）诊断 244

（二）治疗 246

十、小儿乙型肝硬化 247

十一、老年乙型肝硬化 247

第五节 预后及其监测 248

一、临床表现与预后 248

二、并发肝癌与预后 249

第七章 乙型肝细胞癌 253

第一节 流行病学 253

一、概念与概况 253

二、流行因素 253

（一）黄曲霉毒素 254

三、环境中的协同因素 254

（一）后天的自然条件和基础病 254

（二）遗传流行病学 254

（二）酒精 255

（三）硒 256

四、流行趋势 257

第二节 分子学发病机制 257

一、从乙肝病毒考虑肝癌的发生机制 257

（一）慢性肝炎与定栖于肝癌组织内的HBV-DNA 257

（二）定栖干细胞的HBV基因 258

（三）HBx蛋白质的转录调节功能 259

（四）p53基因与X基因之功能拮抗 260

二、从凋亡抑制考虑肝癌的发生机制 261

（一）WHBV诱发肝癌 261

（二）肝素结合型表皮生长因子致发肝癌 262

（一）早期肝癌之形态 263

三、从病理学角度观察肝癌的发生与增殖机制 263

（二）早期高分化型肝癌之形态学变动 264

（三）以腺瘤样增生为基础的癌发生 264

（四）肝癌之多中心发生 265

四、从细胞周期角度认识肝再生和肝细胞致癌 265

（一）从细胞周期角度看肝再生 265

（二）肝再生与信号传递 266

（三）肝癌时的细胞周期进行与细胞周期蛋白 266

五、从炎症向癌变演进角度理解肝细胞致病 267

第三节 临床病理学 267

一、病理学特征 267

二、病理学分类 268

三、小儿型肝癌 269

（三）分期标准 270

（二）分型标准 270

（一）诊断标准 270

四、临床诊断、分型与分期标准 270

第四节 分子学诊断 271

一、甲胎蛋白 271

（一）检测方法的特点 271

（二）AFP诊断肝癌的标准 271

（三）AFP异质体 272

（四）AFP单克隆抗体 272

二、运铁蛋白 273

三、谷胱甘肽-S-转移酶P 273

（一）α1抗胰蛋白酶（α1-AT）及其异质体 274

（二）碱性磷酸酶同工酶及其它酶同工酶 274

七、细胞因子 274

五、γ-谷氨酰转肽酶同工酶 274

四、异常凝血酶原 274

六、具有参考价值的其它酶类 274

八、血清性激素及组织性激素受体 275

九、肿瘤转移抑制基因nm23 275

第五节 影像学诊断 275

一、超声显像（US）诊断 275

（一）声像图特征 275

（三）声像图分型 276

（二）声像图诊断标准 276

（四）声像造影 277

（五）彩色多普勒血流显像（CDFI） 277

（六）超声引导下肝穿剌活检 278

（七）术中超声检查 278

（八）小肝癌 278

（九）鉴别诊断 278

（二）鉴别诊断 279

二、X线电子计算机体层摄影（CT）诊断 279

（一）CT图像表现 279

三、血管造影（AG）诊断 280

（一）血管造影显示特征 281

（二）鉴别诊断 281

四、磁共振成像（MRI）诊断 281

（一）MRI图像特征 281

（二）鉴别诊断 282

五、放射性核素扫描诊断 283

（一）胶体显像 283

（二）血池显像和核素血管造影 283

（三）核素扫描体层显像 283

（一）筛检诊断 284

（二）定性诊断 284

六、肝内小结节性病变的影像学诊断新进展 284

七、影像诊断的综合评价 286

第六节 早期发现问题 287

一、概念 287

二、病理学特征 288

三、早期发现与诊断 289

（一）超声检查（US） 289

（二）CT、MRI及其它影像技术检查 289

四、合理治疗之选择及预后 289

第七节 分子病毒学 290

一、HBV-DNA检测 290

二、HBV-DNA前-C区突变 291

第八节 治疗、预后与预防 291

一、外科治疗 291

（二）对复发的再切除 292

（一）早期切除 292

（三）对不能切除肝癌的缩小后切除 293

（四）肝移植 293

二、局部疗法的介入性治疗 294

（一）经皮无水乙醇注射疗法（PEIT） 294

（二）介入放射学治疗——经导管肝动脉栓塞术 295

三、内镜下微波凝固坏死疗法 295

（一）经腹腔镜MCN（laparoMCN） 295

（二）经胸腔镜MCN（thoracoMCN） 296

（三）并发症与治疗效果 297

（四）适应证 297

四、全身化疗 297

五、放射治疗 297

七、导向治疗与基因治疗 298

六、高功率聚焦超声治疗 298

八、预后 300

九、预防 301

第八章 流行病学及预防 304

第一节 分子流行病学 304

一、分子乙型肝炎病毒学 304

（一）HBV基因的多态性 304

（二）HBV基因突变的类型 304

（三）HBV基因的流行病学观 306

（四）当前的分子流行病学研究热点 306

二、以宿主因素为研究对象的分子流行病学 307

第二节 我国HBV的流行现状及其一般性规律 307

一、流行概况 307

二、血清流行病学规律 308

（一）人群HBV感染状况 308

（三）HBs抗体阳性率 309

（二）HBsAg携带率的年龄分布 309

（四）HBc抗体阳性率 310

（五）HBsAg携带的家庭聚集现象 310

（六）HBV与HDV同时混合感染和重叠感染 310

（七）HBV与HCV及HGV、HIV混合感染 311

（八）HBsAg阴性HBV感染 311

第三节 传播途径与预防对策 311

一、母婴传播 311

（一）母婴传播的流行病学现状 311

（二）预防对策 312

二、家庭内水平传播 313

三、医源性传播 314

四、疫苗预防 320

（一）HDV基因组RNA的结构 323

二、HDV-RNA的结构、构成与功能 323

一、HDV颗粒的形态与结构 323

第一节 丁型肝炎病毒分子生物学 323

第九章 丁型肝炎 323

（二）HDV-RNA与植植病毒RNA的类似性 324

（三）HDV-RNA的核酶活性 324

（四）HDV-RNA与HDAg结合上的RNA高次结构 324

三、HDAg的结构与功能 324

（一）delta ORF表达 324

（二）S-HDAg与L-HDAg 325

（三）S-HDAg之反式激活活性 325

（四）S-HDAg之HDV-RNA结合活性位点 325

（五）HDAg之亮氨酸拉链结构与二聚体形成部位 325

（十一）HDAg与c-mye 326

（十）HDV-RNA的包装条件 326

（九）L-HDAg之辅包装S-HDAg功能 326

（八）L-HDAg之组装HDV颗粒功能 326

（六）HDAg核定位信号 326

（七）L-HDAg复制的抑制活性 326

四、HDV-RNA之复制与HDV复制机制 327

（一）HDV之宿主域 327

（二）HDV-RNA之复制 327

（三）RNA编辑 327

（四）HDAg聚合A RNA 328

（五）HDV颗粒之形成 328

五、HDV-RNA碱基序列的多态性 328

（一）HDV-RNA全碱基序列之比较 328

（二）HDV-RNA碱基序列的多态性 329

（三）δ抗原氨基酸序列与同源性 330

六、HDV的血清型 330

一、全球流行概况 331

七、与HBV重叠感染的相互作用 331

第二节 流行病学 331

二、我国流行概况 333

第三节 临床学 335

一、发病机制和病理改变——分子病理学 335

二、临床表现 336

三、诊断 336

（一）血清学诊断 337

（二）组织学诊断 337

四、治疗和预防 337

附录：病毒性肝炎防治方案（试行） 339

中文索引 349

英文索引 354