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第1章　绪论 1

1.1 化学制药工艺学的研究对象和内容 1

1.1.1 化学制药技术的含义及特点 1

1.1.2 化学制药工艺技术的内容 1

1.1.3 学习本课程的要求和方法 2

1.2 化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位 2

1.2.1 化学制药工业的特点 2

1.2.2 化学制药工业在化学工业中的地位 3

1.3 世界制药业的发展现状 3

1.3.1 世界制药工业的现状和特点 3

1.3.2 化学制药工业的发展趋势 6

1.3.3 我国化学制药工业的发展前景 8

课后练习 9

知识拓展 世界著名的化学制药企业 9

第2章　药物合成工艺路线的设计 11

2.1 药物合成工艺路线的设计 11

2.2 追溯求源法 12

2.3 分子对称法 14

2.4 类型反应法 15

2.5 模拟类推法 16

2.6 文献归纳法 19

2.7 光学异构药物的拆分法 19

课后练习 20

知识拓展 世界合成新药研究的现状与发展趋势 22

第3章　药物合成工艺路线的优化 23

3.1 工艺路线的选择 23

3.1.1 化学反应类型的选择 23

3.1.2 原辅料的供应及来源 24

3.1.3 合成步骤及收率计算 25

3.1.4 单元反应的次序安排 25

3.1.5 安全生产和环境保护 26

3.1.6 反应条件与设备 27

3.2 工艺路线的改造和新反应、新技术的应用 27

3.2.1 工艺路线的改革 27

3.2.2 修改合成路线，缩短反应步骤 29

3.2.3 新技术的应用 29

课后练习 32

知识拓展 确定化学药物残留溶剂时需要考虑的问题 33

第4章　影响化学药物合成的因素 34

4.1 反应物的浓度与配料比 34

4.1.1 基元反应 34

4.1.2 二级反应 34

4.1.3 零级反应 35

4.1.4 可逆反应 35

4.1.5 平行反应 36

4.1.6 合适配料比的选择 37

4.2 反应温度 38

4.3 压力 39

4.4 溶剂 40

4.4.1 溶剂的分类 40

4.4.2 溶剂对药物合成反应的影响 40

4.4.3 重结晶用溶剂 42

4.5 催化剂 44

4.5.1 催化作用的基本特征 44

4.5.2 催化剂的活性与影响活性的因素 45

4.5.3 药物合成中常用的酸碱催化剂 46

4.6 搅拌 46

4.6.1 搅拌的目的 47

4.6.2 搅拌的要求 47

4.6.3 搅拌器的类型 47

4.6.4 搅拌器的选择 48

4.7 原料、中间体的质量控制 49

4.8 反应终点的控制 49

4.9 设备因素 50

4.10 工艺研究中的几个问题 50

课后练习 51

知识拓展 离子液体 52

第5章　中试技术与岗位操作法 54

5.1 中试开发基本方法 54

5.1.1 逐级经验放大法 54

5.1.2 数学模型方法 54

5.2 小试应该完成的内容 55

5.3 中试试验应具备的条件 55

5.4 中试放大的研究任务 55

5.5 中试和试生产的准备工作及应注意的问题 57

5.5.1 设备的选择和工艺管路的改造 57

5.5.2 中试或试生产投料前的准备 57

5.5.3 生产过程的注意事项 57

5.5.4 安全问题 58

5.5.5 中试及试生产与正常生产的区别 58

5.6 生产工艺规程和岗位操作法 59

5.6.1 原料药生产工艺规程 59

5.6.2 原料药岗位操作法 62

5.6.3 编制 64

课后练习 64

知识拓展 原料药质量研究的一般内容 65

第6章　化学制药与安全生产 68

6.1 化学制药生产工艺过程安全的基本要求 68

6.2 物料性质及安全设计的要求和措施 69

6.2.1 化学物质的分类 69

6.2.2 安全设计的要求和措施 70

6.2.3 防止生产工艺危害一般措施 70

6.2.4 泄压装置与稳定装置 73

6.2.5 压力容器分类 73

6.2.6 压力容器上的安全装置 74

6.3 典型化学制药反应过程安全技术 76

6.3.1 氧化反应 76

6.3.2 还原反应 77

6.3.3 硝化反应 78

6.3.4 磺化反应 78

6.3.5 氯化反应 79

6.3.6 裂解反应 79

6.3.7 聚合反应 80

6.4 制药过程单元运行安全技术 80

6.4.1 加热过程 80

6.4.2 冷却过程 81

6.4.3 加压过程 81

6.4.4 负压操作 81

6.4.5 冷冻过程 81

6.4.6 物料输送 82

6.4.7 熔融过程 82

6.4.8 干燥过程 82

6.4.9 蒸发与蒸馏过程 82

6.5 化学制药工艺参数安全控制 83

6.6 化学制药的装置运转安全设计 85

6.6.1 操作运行安全 85

6.6.2 运转检查 85

6.7 装置停车安全 86

6.7.1 正常停车 86

6.7.2 紧急停车 86

6.7.3 紧急停车训练 87

6.7.4 紧急停车处理 87

6.8 化学制药装置停车及停车后的安全处理 87

6.9 安全生产的几种防护措施 88

6.9.1 防毒 88

6.9.2 防火防爆 89

课后练习 89

知识拓展 识别危险化学品的标志（数字代表危险化学品的分类） 90

第7章　化学制药与环境保护 92

7.1 环境保护的重要性 92

7.2 防治污染的方针政策 92

7.3 化学制药厂污染的特点和现状 93

7.4 防治污染的主要措施 94

7.4.1 开发和采用绿色生产工艺 94

7.4.2 循环套用 97

7.4.3 综合利用 98

7.4.4 改进生产设备，加强设备管理 98

7.5 废水的处理 99

7.5.1 废水的污染控制指标 99

7.5.2 废水处理的基本方法 101

7.5.3 废水的生物处理法 101

7.5.4 好氧生物处理法 103

7.6 各类制药废水的处理 111

7.6.1 含悬浮物或脂体的废水 111

7.6.2 酸碱性废水 111

7.6.3 含无机物废水 112

7.6.4 含有机物废水 112

7.7 废气的处理 112

7.7.1 含尘废气的处理 113

7.7.2 含无机物废气的处理 115

7.7.3 含有机物废气的处理 117

7.8 废渣的处理 120

7.8.1 回收和综合利用 120

7.8.2 废渣的处理 120

课后练习 122

知识拓展 微波合成 124

第8章　对乙酰氨基酚的制备 125

8.1 对乙酰氨基酚合成路线设计 126

8.1.1 以对硝基苯酚钠为原料的合成路线设计 126

8.1.2 以苯酚为原料的合成路线设计 126

8.1.3 以硝基苯为原料的合成路线设计 127

8.2 合成路线比较 128

8.3 对硝基苯酚为原料制备工艺 129

8.3.1 对亚硝基苯酚的制备 129

8.3.2 对氨基苯酚的制备 130

8.4 硝基苯为原料的制备工艺 131

8.4.1 加氢还原制备工艺 131

8.4.2 电解还原制备工艺 132

8.5 对硝基苯酚钠为原料的制备工艺 133

8.5.1 对硝基苯酚的制备 133

8.5.2 对氨基苯酚的制备 133

8.6 对乙酰氨基酚的制备过程 134

8.6.1 制备工艺原理 134

8.6.2 制备工艺过程 135

8.6.3 对乙酰氨基酚的收率计算 135

课后练 137

知识拓展 对乙酰氨基酚的发展历史 137

第9章　布洛芬的制备 138

9.1 布洛芬合成工艺设计 138

9.1.1 以异丁苯为原料的合成工艺路线设计 138

9.1.2 以乙苯为原料的合成路线设计 139

9.1.3 以异丁基苯乙酮为原料的合成方法 139

9.1.4 目前国内采用的合成路线 140

9.2 布洛芬制备工艺过程 140

9.2.1 4-异丁基苯乙酮的合成 140

9.2.2 2-（4-异丁苯基）丙醛的合成 142

9.2.3 布洛芬的合成 144

课后练 146

知识拓展 药物贮存的要求 146

第10章　萘普生的制备 148

10.1 萘普生合成路线选择 149

10.1.1 以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线设计 149

10.1.2 以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线设计 151

10.1.3 以6-甲氧基-2-溴萘为原料的合成路线设计 152

10.1.4 以2-甲氧基萘为原料的合成路线设计 152

10.2 （±）-萘普生的拆分 153

10.2.1 有择结晶法 153

10.2.2 生物酶法 154

10.2.3 色谱分离法 154

10.2.4 非对映异构体结晶拆分法 154

10.3 萘普生的不对称合成 154

10.3.1 分子内的不对称诱导合成 154

10.3.2 不对称催化合成 155

10.4 萘普生制备工艺过程 156

10.4.1 1-氯-2-甲氧基萘的制备 156

10.4.2 1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备 157

10.4.3 2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备 158

10.4.4 5,5-二甲基-2-（1溴乙基）-2-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧己环的制备 159

10.4.5 （±）-萘普生的制备 160

10.4.6 萘普生的制备 162

10.5 原辅材料的制备、综合利用与 “三废”治理 163

10.5.1 拆分剂葡辛胺的制备 163

10.5.2 综合利用与“三废”治理 163

课后练习 163

知识拓展 药品的不良反应 164

第11章　赛莱克西的制备 165

11.1 合成路线设计与选择 166

11.1.1 1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的合成 166

11.1.2 4-［5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基］苯磺酰胺的合成 166

11.2 赛莱克西制备工艺 168

11.2.1 对甲基苯乙酮的制备 168

11.2.2 1-（4-甲基苯基）-4,4,4三氟丁烷-1,3-二酮的制备 169

11.2.3 4-［5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基］苯磺酰胺的制备 170

11.3 原辅材料的制备、综合利用与“三废”处理 171

11.3.1 三氟乙酸乙酯的制备 171

11.3.2 综合利用 171

11.3.3 “三废”治理 171

课后练习 171

知识拓展 新药的研发过程 172

第12章　氯霉素的制备 173

12.1 合成路线设计与选择 174

12.1.1 以具有？结构的化合物为原料的合成路线 174

12.1.2 以具有？结构的化合物为原料的路线 176

12.2 对硝基苯乙酮法制备氯霉素 178

12.2.1 对硝基乙苯的制备（硝化） 178

12.2.2 对硝基苯乙酮的制备（氧化） 179

12.2.3 对硝基-α-溴代苯乙酮（简称溴化物）的制备（溴化） 180

12.2.4 对硝基-α-溴代苯乙酮六亚甲基四胺盐（简称成盐物）的制备（成盐） 181

12.2.5 对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐（简称水解物）的制备（水解） 182

12.2.6 对硝基-α-乙酰胺苯乙酮（简称酰化物）的制备（乙酰化） 183

12.2.7 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮（简称缩合物）的制备（缩合） 183

12.2.8 DL-苏式-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（简称混旋氨基物）的制备（还原） 184

12.2.9 D-（一）-苏式-1对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备（拆分） 187

12.2.10 氯霉素的制备 188

课后练习 191

知识拓展 手性药物的拆分 191

第13章　维生素C的制备 192

13.1 维生素的分类 192

13.2 维生素C 192

13.3 维生素C的合成路线设计与选择 193

13.3.1 莱氏法 193

13.3.2 两步发酵法 194

13.3.3 全化学合成法 195

13.3.4 其他方法 195

13.4 莱氏法制备维生素C 195

13.4.1 D-山梨醇的制备 195

13.4.2 L-山梨糖的制备 195

13.4.3 2,3,4,6-双丙酮基-L-山梨糖（双丙酮糖）的制备 196

13.4.4 2,3,4,6-双丙酮基-L-2-酮基-古龙酸的制备 197

13.4.5 粗品维生素C的制备 197

13.4.6 粗品维生素C的精制 198

13.5 两步发酵法生产维生素C 198

13.5.1 D-山梨醇的制备（同上） 198

13.5.2 2-酮基-L-古龙酸微生物发酵液的制备 198

13.5.3 2-酮基-L-古龙酸的制备 199

13.5.4 粗品维生素C的制备 200

13.5.5 粗品维生素C的精制 201

13.6 莱氏法和两步发酵法的工艺比较 202

13.7 生产中维生素C收率的计算 203

课后练习 203

知识拓展 维生素C系列产品的开发现状及维生素C衍生物的研究概况 204

第14章　半合成青霉素和头孢菌素的制备 206

14.1 半合成青霉素 206

14.1.1 半合成青霉素的分类 206

14.1.2 半合成青霉素的制备方法 206

14.2 半合成青霉素的制备 207

14.2.1 6-氨基青霉烷酸的制备 207

14.2.2 半合成青霉素的制备方法 209

14.3 半合成头孢菌素的制备 209

14.3.1 7-氨基头孢霉烷酸的制备 210

14.3.2 头孢菌素Ⅳ的制备 211

14.4 “三废”的治理措施 215

课后练习 215

知识拓展 生物制品与生化药物 216

附录 217

附录1 常用溶剂沸点、溶解性以及毒性 217

附录2 气体适用的干燥剂 220

附录3 液体适用的干燥剂 221

附录4 药物合成过程中常用干燥剂 221

附录5 常用有机溶剂的纯化方法 222

附录6 常用有机溶剂的性质及回收精制 227

附录7 化学原料药物常用仪器检测方法 229

参考文献 238