原料药欧美文件注册及欧盟非无菌原料药GMP实战指南PDF电子书下载

上篇 原料药欧美文件注册 3

第1章 美国原料药的监管程序 3

1.1美国药品管理体系的基本介绍 3

1.2美国药品食品管理局对原料药的监管程序 3

1.3文件注册程序 4

1.3.1 DMF文件的分类 4

1.3.2 Ⅱ型DMF文件的结构 5

1.3.3文件递交后的维护 15

1.3.4文件的引用、审核和CGMP现场检查 15

1.4 FDA收费情况 20

1.4.1 DMF持有人收费 21

1.4.2生产地址注册费用 21

第2章 欧盟原料药的监管程序 22

2.1欧洲药品管理体系的基本介绍 22

2.1.1欧洲医药管理局 22

2.1.2欧洲药品质量管理局 23

2.1.3各欧洲成员国的药品管理部门 23

2.2欧盟原料药文件注册程序 23

2.2.1 EDMFASMF程序 23

2.2.2欧洲药典适用性证书程序 27

2.3欧盟的现场检查程序 45

2.3.1 EDQM的现场检查程序 45

2.3.2德国的GMP现场检查 48

2.3.3工厂主文件 50

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第3章 GMP简介 57

第4章 质量管理 60

4.1质量管理体系 60

4.1.1质量保证 60

4.1.2药品生产管理规范 61

4.1.3质量控制 61

4.1.4质量风险管理 62

4.2 GMP管理体系内的岗位职责 63

4.2.1质量部门的职责 63

4.2.2生产部门的职责 64

4.3产品质量回顾 64

4.4偏差、整改和预防性整改措施 65

4.4.1偏差处理 65

4.4.2纠正和预防性纠正措施 66

4.5变更控制 67

4.6投诉 67

4.7召回 69

4.8不合格品、返工和重加工 70

4.8.1不合格品 70

4.8.2返工 70

4.8.3再加工 70

4.9退货 71

4.10自检 71

4.11批放行 72

第5章 机构与人员管理 73

5.1人员的岗位职责 73

5.1.1企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图 73

5.1.2人员岗位职责的要求和内容 74

5.1.3 GMP法规对于生产管理部门和质量管理部门及其负责人的最低职责要求 76

5.1.4职责类文件常见问题及原因分析 80

5.2资质和卫生健康要求 81

5.2.1关键人员的资质 81

5.2.2顾问 82

5.2.3人员卫生健康要求 82

5.2.4人员数量、资质和卫生健康要求中常见的问题及相应的解释 84

5.3培训 84

5.3.1对于培训的GMP专门要求 84

5.3.2培训的要求说明 85

5.3.3培训要求的相关问答 86

5.4文件要求 86

第6章 厂房与设施 91

6.1厂房与设施的总体要求 91

6.1.1厂房的选址 91

6.1.2厂区内部环境和功能分区 92

6.1.3厂区的区域设置 93

6.1.4厂房的维护保养和清洁 96

6.1.5厂房的照明、温湿度和通风 96

6.1.6厂房的防虫鼠和其他动物的设施 97

6.1.7厂房设施进入的控制 98

6.1.8厂房设施的图纸管理 98

6.1.9变更的控制系统实施 99

6.1.10人员资格的确认和培训 99

6.2厂房设计要求及人行道、物流通道的控制 99

6.2.1厂房设施的GMP法规要求 99

6.2.2厂房设计审批程序 100

6.2.3厂房设计的基本要求 100

6.2.4厂区环境基本要求 101

6.2.5厂房洁净室设计的特殊要求 101

6.2.6厂房室内装修要求 102

6.2.7厂房工艺用水、工艺管道及给排水系统 102

6.2.8厂房电器照明 103

6.2.9厂房设计内容 104

6.2.10施工单位的评审 105

6.2.11验收程序 106

6.3空气净化系统 106

6.3.1空气净化系统的作用 106

6.3.2空气净化系统的级别要求 107

6.3.3空气净化设施 109

6.3.4空气净化系统的运行管理 113

6.3.5空气净化系统的清洗、更换 113

6.3.6空调系统的维修 113

6.3.7影响洁净区域的关键因素 114

6.3.8空调净化系统验证 115

6.4公用工程系统的设计与验证 126

6.4.1压缩空气系统 126

6.4.2氮气系统 130

6.4.3循环水泵及冷却塔 132

6.4.4蒸汽系统及锅炉 133

6.5照明与排水系统 135

6.5.1照明设施 135

6.5.2排水设施 135

第7章 设备管理 138

7.1设备管理的总体要求 138

7.1.1设备管理机构与管理人员的要求 138

7.1.2设备选型与购置 140

7.1.3设备的设计与结构 140

7.1.4设备的开箱验收 141

7.1.5设备的安装与调试 141

7.1.6设备的使用与维护 142

7.1.7设备及管道的标识管理 143

7.1.8设备的报废与更新改造 145

7.1.9设备的编号管理 145

7.1.10设备的校准 145

7.1.11仪器的管理 146

7.2设备验证与确认 147

7.2.1验证文件 147

7.2.2设计确认 148

7.2.3安装确认 148

7.2.4运行确认 149

7.2.5性能确认 149

7.2.6验证时间 149

7.3设备仪器的校验 150

7.3.1校验计划 150

7.3.2计量器具的分类 150

7.3.3计量器具的标识 150

7.3.4检定测量设备计量确认间隔的规定 150

7.3.5测量设备的现场校准 151

7.3.6检定的分类及周期 151

7.3.7计量器具的合格证 151

7.4设备的维护与预防性维护 151

7.4.1设备维护的基本管理 151

7.4.2设备的保养 152

7.4.3设备的检查维护（检修） 153

7.4.4施工管理 153

7.4.5设备维护的管理与教育 154

7.4.6常见设施的预防性维护内容 154

7.4.7常见设备的预防性维护内容 157

7.5设备设施的清洁及验证 160

7.5.1生产设备的清洁管理 160

7.5.2清洁工具及清洁剂选用 161

7.5.3设备清洁验证管理 162

7.6计算机系统 167

7.6.1计算机系统的日常管理 167

7.6.2计算机系统的验证 167

7.7文件要求 169

7.7.1设备的使用操作规程 169

7.7.2设备的清洁操作规程 169

7.7.3设备使用与维修记录 169

7.7.4设备的清洁记录 170

7.7.5设备的培训记录 170

7.7.6设备的图纸管理 170

第8章 物料与产品管理 171

8.1物料与产品管理的总体要求 172

8.1.1物料系统的概念 172

8.1.2 FDA CGMP和欧盟对于物料系统的总体要求 172

8.2物料供应商管理 177

8.2.1物料供应商范围 177

8.2.2供应商审计过程中各个部门的职责分工 177

8.2.3物料供应商的分类 178

8.2.4物料供应商的审计流程 178

8.3物料与成品质量标准的制定 181

8.3.1原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质量标准 182

8.3.2中间产品和待包装产品的质量标准 182

8.3.3成品的质量标准 182

8.4物料的接收、储存与发放 182

8.4.1物料的接收 183

8.4.2物料的储存 183

8.4.3物料的发放 185

8.4.4中药材、中药饮品的验收与储存的特殊要求 187

8.4.5槽车运送的大宗物料和溶剂的接收、储存与发放 188

8.4.6毒、麻和精神药品验收、储存和发放的特殊要求 188

8.4.7物料盘存 189

8.5产品管理 190

8.5.1产品及成品定义 190

8.5.2成品管理 190

8.5.3产品的发运 190

8.6工艺用水 190

8.6.1饮用水 191

8.6.2纯化水 192

8.6.3注射用水 200

8.6.4高纯水 201

8.7纯化水系统的验证 202

8.7.1纯化水系统验证的目的 202

8.7.2纯化水系统验证的范围 202

8.7.3纯化水系统验证中的职责分工 202

8.7.4设计确认 202

8.7.5安装确认 203

8.7.6运行确认 205

8.7.7性能确认 205

8.7.8纯化水系统验证过程中异常情况的处理 206

8.7.9纯化水系统验证的结论 206

8.8水系统的日常监控和维护 206

8.8.1工艺用水的取样 206

8.8.2纯化水系统的清洁与消毒 207

8.8.3纯化水各系统的维护保养 209

第9章 生产与过程控制 213

9.1生产与过程控制的总体要求 213

9.1.1生产流程 213

9.1.2生产工艺规程的编制 214

9.1.3生产指令 215

9.1.4产品零头 216

9.1.5原料药中间体APIs的批混合 217

9.1.6批号管理 218

9.1.7收率和物料平衡 218

9.1.8生产状态标识管理 219

9.1.9生产区人员卫生管理 221

9.1.10原料药特殊的要求 222

9.2交叉污染 222

9.3生产过程控制 223

9.3.1生产前的准备 223

9.3.2生产过程 224

9.3.3生产过程双人复核的管理 224

9.3.4生产用品的管理 225

9.3.5生产过程中落地物品的管理 225

9.3.6生产用危险品的管理 225

9.3.7生产过程质量监控管理 225

9.3.8包装操作 226

9.3.9过程取样和检验 227

9.4偏差管理 227

9.4.1偏差范围 227

9.4.2偏差处理的原则 228

9.4.3偏差处理的程序 228

9.5生产时限 228

9.6返工与重加工 229

9.7文件要求 230

9.7.1批生产记录 230

9.7.2生产辅助记录 231

第10章 包装和标签 232

10.1包装和标签的一般要求 232

10.2包装材料 232

10.3标签的发放和控制 233

10.4包装和贴签操作 234

第11章 储存和销售 235

11.1仓储 235

11.2销售 235

第12章 实验室控制 236

12.1实验室控制的硬件要求 236

12.2取样及样品的管理 237

12.2.1取样人 238

12.2.2取样环境 238

12.2.3取样工具 238

12.2.4取样原则 238

12.2.5取样方法 239

12.2.6取样量 239

12.2.7样品的管理 239

12.3质量标准及分析方法 240

12.3.1原辅料的质量标准及分析方法 240

12.3.2原料药成品的质量标准和分析方法 240

12.4对照品 241

12.4.1一级对照品 241

12.4.2工作对照品 243

12.5分析方法的验证 244

12.5.1专属性 244

12.5.2线性 245

12.5.3范围 245

12.5.4精密度 245

12.5.5准确度 246

12.5.6检测限 247

12.5.7定量限 247

12.5.8耐用性 248

12.5.9系统适用性 248

12.5.10官方分析方法的确认 248

12.5.11分析方法验证的文件要求 250

12.6仪器的确认和校验 250

12.7稳定性试验 251

12.7.1稳定性的种类和条件 251

12.7.2稳定性试验样品的选择 253

12.7.3包装系统 253

12.7.4稳定性试验的质量标准 253

12.7.5稳定性检验频率 253

12.7.6稳定性试验后承诺 253

12.7.7稳定性试验的文件要求 254

12.8留样管理 254

12.9分析报告单 254

12.10分析试剂的管理 255

12.11超标或超限结果 255

第13章 工艺验证 269

13.1验证的概念与由来 270

13.2与验证有关的法规要求 271

13.2.1按照GMP法规的要求，对于验证的管理条款 271

13.2.2原料药验证的条款 272

13.3验证流程 273

13.3.1成立验证组织 274

13.3.2验证项目的确定 274

13.3.3验证主计划的编制 275

13.3.4验证方案的编制 275

13.3.5验证过程的实施 276

13.3.6编制验证报告 277

13.4工艺验证的分类 278

13.4.1前验证（前瞻性验证或预验证） 279

13.4.2同步验证 280

13.4.3回顾性验证 280

13.4.4再验证 281

13.5原料药同步工艺验证实例 281

第14章 文件和记录 292

14.1文件系统建立的意义与目的 292

14.2文件系统的组织与策划 293

14.2.1文件系统的组织 293

14.2.2文件系统的策划 294

14.3文件系统建立的基本要求 298

14.3.1文件系统中的分类及各种定义 299

14.3.2文件的起草 300

14.3.3文件的审核 300

14.3.4文件的批准和生效 301

14.3.5文件的修订和废除 301

14.3.6文件的分发和保存 302

14.3.7文件的收回和销毁 303

14.3.8文件的复审 303

14.3.9文件的格式要求 304

14.3.10文件编写的基本要求 306

14.4文件系统的分类和具体要求 306

14.4.1质量标准 306

14.4.2工艺规程 310

14.4.3批生产记录 310

14.4.4批包装记录 311

14.4.5操作规程和记录 312

14.4.6几个重点的文件及记录 313

14.5文件管理中的问题和解答 315

第15章 发酵产品 317

15.1主细胞库 317

15.2工作细胞库 318

15.3发酵 318

15.3.1培养基的配制和灭菌 318

15.3.2接种 319

15.3.3发酵过程控制 319

15.3.4收获和下游工艺 320

参考文献 321