临床治疗药物监测的方法和应用PDF电子书下载

上篇 临床治疗药物监测篇 1

第一章 治疗药物监测与临床合理用药 1

第一节 概述 1

第二节 血药浓度与药理效应 1

第三节 影响血药浓度的因素 2

一、药剂因素 2

二、生理因素 3

三、病理因素 3

四、遗传因素 3

五、环境因素 4

六、时间因素 4

第四节 治疗药物监测的临床意义 4

一、提高制剂的质量 4

二、实施个体化给药 5

三、确定给药间隔 6

四、选择实用的给药方案 7

五、应用非线性动力学特征的药物 7

六、避免不合理用药 8

七、治疗药物监测的局限性 8

第二章 治疗药物监测与给药方案设计 10

第一节 概述 10

第二节 有效血药浓度范围 11

第三节 实施治疗药物监测的指征和原则 13

一、治疗药物监测的临床指征 13

二、决定是否进行治疗药物监测的原则 14

第四节 治疗药物监测的实施方法 15

一、方法步骤 16

二、采样的时间及注意 16

三、血药浓度测定方法 17

第五节 血药浓度测定结果的解释 19

一、掌握必要的资料 19

二、结果解释的程序 21

第六节 给药方案设计 22

一、稳态一点法 23

二、重复一点法 23

三、肾衰时的参数校正 24

第七节 治疗药物监测实验室的建立 24

一、硬件建设 25

二、人才培养 25

第三章 卡马西平血药浓度监测 28

第一节 概述 28

第二节 基本作用与应用 28

一、药理作用 28

二、临床应用 28

三、药物动力学 29

四、不良反应 29

五、药物相互作用 30

六、应用注意 30

第三节 血药浓度测定 32

一、RP-HPLC法测定微量血浆中卡马西平浓度 32

二、RP-HPLC法测定卡马西平血药浓度 33

三、HPLC法监测血清中卡马西平血药浓度 34

四、RP-HPLC法测定血清中游离卡马西平、总卡马西平和主要代谢产物 34

五、RP-HPLC法测定血清中卡马西平等三种抗癫痫药物 35

六、荧光偏振免疫分析法 37

第四章 丙戊酸血药浓度监测 40

第一节 概述 40

第二节 基本作用与应用 40

一、药理作用 40

二、药物动力学 41

三、有效浓度 42

四、不良反应 43

五、药物相互作用 43

第三节 血药浓度测定 44

一、免疫法 44

二、气相色谱法 45

三、高效液相色谱法 47

四、游离浓度的测定 49

第五章 苯妥英血药浓度监测 51

第一节 概述 51

第二节 基本作用与应用 51

一、药理作用 51

二、药物动力学 52

三、有效血药浓度 54

四、药物相互作用 54

五、不良反应与注意事项 54

六、治疗药物监测的应用 55

第三节 血药浓度测定 58

一、荧光偏振免疫分析法 58

二、高效液相色谱法 62

三、放射免疫测定法 66

四、紫外分光光度法 67

五、气相色谱法 68

第六章 丙米嗪血药浓度监测 72

第一节 概述 72

第二节 基本作用与应用 72

一、药理作用及应用 72

二、药物动力学 72

三、影响药物处置的因素 73

四、有效浓度和潜在中毒浓度 73

五、不良反应和禁忌证 74

六、药物相互作用 74

第三节 血药浓度测定 75

一、萃取、浓集后HPLC法测定 75

二、固相萃取、GC/NPD毛细管色谱法 75

三、反相HPLC法 75

四、HPLC电化学检测测定法 76

五、HPLC紫外法测定丙米嗪及其代谢物 77

六、薄层色谱法测定丙米嗪及其代谢物 77

第七章 地高辛血药浓度监测 79

第一节 概述 79

第二节 基本作用与应用 79

一、药理作用及临床应用 79

二、药物动力学 80

三、影响药物处置的因素 81

四、有效浓度和潜在中毒浓度 81

五、不良反应 81

六、药物相互作用 82

七、地高辛应用注意 83

第三节 血药浓度测定 83

一、放射免疫法 83

二、固相双抗体沉淀放免法 84

三、复合酶免疫法 86

四、时间分辨荧光免疫分析法 87

五、生物素-链霉亲和素免疫法 88

六、克隆酶免疫法 89

七、化学发光酶免疫法 89

八、荧光偏振免疫分析法 90

九、柱前衍生化HPLC测定法 91

第八章 茶碱血药浓度监测 92

第一节 概述 92

第二节 基本作用与应用 92

一、药理作用 92

二、药物动力学及影响因素 92

三、有效浓度和潜在中毒浓度 93

四、不良反应 94

五、药物相互作用 94

第三节 血药浓度测定 96

一、紫外分光光度法 96

二、高效液相色谱法 97

三、荧光分光光度法 98

四、均相酶免疫分析法 99

五、荧光偏振免疫分析法 99

六、克隆化酶供体免疫分析法 99

七、薄层扫描内标法 99

八、高效毛细管电泳法 100

第九章 环孢素血药浓度监测 102

第一节 概述 102

第二节 基本作用与应用 102

一、药理作用 102

二、药物动力学 103

三、有效浓度 106

四、潜在中毒浓度 107

五、不良反应 108

六、药物相互作用 109

第三节 血药浓度测定 111

一、高效液相色谱法 111

二、荧光偏振免疫分析法 113

三、放射免疫法 114

四、特异性亲环素A结合法 114

第十章 甲氨蝶呤血药浓度监测 117

第一节 概述 117

第二节 基本作用与应用 117

一、药理作用 117

二、药物动力学 118

三、有效血药浓度 119

四、药物相互作用 120

五、不良反应与注意事项 121

六、治疗药物监测的应用 121

第三节 血药浓度测定 123

一、高效液相色谱法 123

二、紫外分光光度法 128

三、荧光偏振免疫分析法 129

四、放射免疫法 132

五、微生物法 135

六、荧光分光光度法 137

第十一章 治疗药物监测的质量控制 140

第一节 预防性室内质量控制 140

一、加强实验室管理 140

二、提高人员素质 140

三、仪器设备 141

四、测定方法 142

五、标准品 142

六、试剂 143

七、标本 143

第二节 回顾性室内质量控制 143

一、控制物 143

二、最佳条件下的变异 144

三、已知值质控血清常规条件下的变异 145

四、未知值质控血清常规条件下的变异 146

五、质量控制图及其绘制方法 147

六、质控图的使用和分析 147

七、应该注意的问题 150

第三节 室间质量控制 151

一、室间质量控制的程序 151

二、室间质量控制的评价指标 151

三、开展室间质量控制的条件和注意事项 152

四、国内外室间质控现状 153

第四节 全军治疗药物监测质量控制概况 155

一、质控物 156

二、室间质量控制 158

三、内部质控 161

第十二章 治疗药物监测在药学监护中的应用 164

第一节 概述 164

第二节 临床药师与药学监护 165

一、药学监护的宣传和实践 165

二、扩大药学监护的服务对象 166

三、开展药学监护的信息服务 166

四、建立队伍和培养人才 166

第三节 药学监护中治疗药物监测相关知识的重要性 167

一、药物动力学知识 167

二、医学知识 170

三、其他相关知识 170

第四节 治疗药物监测与药历 170

一、什么情况下需要建立药历 171

二、药历的内容 171

三、建立药历必须下临床 175

四、部分药物的药学监护注意事项 176

中篇 临床药物动力学篇 179

第十三章 临床药物动力学 179

第一节 概述 179

第二节 临床药物动力学研究 180

一、研究目的与要求 181

二、药物动力学参数及其意义 181

三、药物动力学有关知识 181

四、药物动力学参数计算实例 185

五、药物半衰期的临床价值 188

六、药物动力学研究的实施 188

七、药物动力学研究注意事项 189

八、统计分析 189

第三节 药物动力学研究新进展 190

一、时间药动学研究 190

二、手性药物的药动学研究 191

三、蛋白质及多肽类药物的药动学研究 192

四、游离型药物的研究 193

五、中药药动学研究 193

第十四章 群体药物动力学 206

第一节 群体药物动力学简介 206

一、引言 206

二、基本概念 207

三、群体药物动力学研究基本方法 208

四、群体药物动力学参数及其意义 209

第二节 NONMEM法基本原理 210

一、数学模型 210

二、实验设计 212

三、数据收集 214

第三节 群体药物动力学参数估算 215

一、群体药物动力学参数估算方法评价 215

二、NONMEM法目标函数 216

三、NONMEM法数据分析 216

四、应用实例 219

第四节 NONMEM群体分析法的应用 227

一、在常规治疗监测中的应用 227

二、特殊生理病理病人群体分析 228

三、生物利用度研究 228

四、合并用药的定量化研究 228

五、生理模型群体分析 228

六、群体药效学 229

七、新药开发和临床评价 229

八、优化个体给药 229

第五节 NONMEM程序简介 230

一、组成 230

二、运行环境 231

三、NONMEM的安装 231

四、使用 232

五、NONMEM软件的新进展 234

第六节 群体药物动力学参数的临床应用 236

一、群体药物动力学与临床合理用药 236

二、群体药物动力学参数与初始给药 236

三、群体药物动力学参数临床应用的步骤 239

第十五章 临床药效动力学 243

第一节 药效动力学的基本规律 243

一、引言 243

二、药物作用与药理效应 243

三、药物的量效关系 244

四、药物的不良反应 244

五、药物作用的水平 245

六、药物作用的靶点 246

七、影响药效作用的几种特殊因素 248

第二节 临床药效动力学简介 249

一、概念 249

二、原理 249

三、Emax的治疗结果 249

四、药效的滞后 250

五、给药方案及药物效应 250

六、蛋白结合和药物效应 250

七、靶浓度 251

第三节 药物动力学-药效动力学结合研究 251

一、药效动力学与浓度的关系 251

二、药效动力学研究的重要性 252

三、临床药效动力学研究中存在的问题 252

第四节 药效指标的选择 253

一、对药效指标的要求 253

二、中枢神经系统药物的药效指标 253

三、心血管系统药物的药效指标 254

第五节 药效动力学模型 255

一、固定的效应模型 255

二、线性模型 255

三、对数线性模型 255

四、S形Emax模型 256

五、药效模型在体内药效研究中的应用 256

第六节 药物动力学-药效动力学结合模型 257

一、参数法 258

二、非参数药效模型方法 259

三、非参数药物动力学-药效模型方法 260

第七节 应用实例 262

一、硫酸镁治疗妊娠高血压时的药动学-药效学模型 262

二、咪唑安定的药动学-药效学模型 264

第八节 人体内药动学-药效学结合研究中的模型选择问题 266

一、单剂量与多剂量问题 266

二、药效滞后问题 268

三、模型的选择问题 268

四、药动学-药效学参数估算软件 269

第九节 药动学-药效学结合模型及其应用进展 270

一、药动学-药效学结合模型研究进展 270

二、药动学-药效学结合模型应用进展 271

第十六章 手性药物对映体的药物动力学和药效动力学 277

第一节 药物的手性 277

一、引言 277

二、对映体 277

三、手性药物的表示方法 278

第二节 手性药物对映体的体内分析 278

一、手性药物的高效液相色谱分析 278

二、手性药物的高效毛细管电泳法分析 281

第三节 手性药物对映体的药物动力学 283

一、吸收 283

二、分布 283

三、代谢 284

四、肝清除和肾排泄 285

第四节 手性药物对映体的药效学 285

第五节 影响对映体药物动力学差异的因素 287

第六节 手性药物对映体选择性与临床合理用药 288

一、用药方式的考虑 289

二、联合给药的考虑 289

三、年龄及性别的考虑 290

四、给药时间、途径、剂量的考虑 290

五、剂型的考虑 290

六、疾病状态的考虑 291

七、小结和展望 291

第七节 外消旋药物对映体选择性与生物等效性 291

一、活性要素 292

二、非线性对映体药物动力学 292

三、剂型差异和给药途径 292

四、持续用药时间 292

五、其他 292

第八节 手性药物对映体药物动力学和药效动力学研究实例 293

一、心脏瓣膜置换病人华法林的对映体药物动力学 293

二、心脏瓣膜置换病人华法林对映体的药效动力学 294

三、健康志愿者普罗帕酮对映体的药物动力学 295

四、维拉帕米对映体药物动力学与药效动力学 297

第十七章 游离药物测定在治疗药物监测中的意义 303

第一节 影响药物与血浆蛋白结合的因素 303

一、疾病状态改变药物与血浆蛋白的结合 303

二、α1-AGP遗传多态性对药物血浆蛋白结合率的影响 304

三、内源性物质或药物对免疫分析法测定血药浓度的影响 307

第二节 游离药物测定及其临床意义 308

一、游离药物浓度的测定方法 308

二、游离药物测定的临床意义 310

第十八章 时间因素对药物动力学的影响 315

第一节 概述 315

第二节 时间药动学研究的意义 315

第三节 药物体内过程的时间节律 316

一、药物吸收的时间性差异 316

二、药物分布及与血浆蛋白结合的时间性差异 318

三、药物代谢的时间性差异 321

四、药物排泄的时间性差异 324

第四节 时间药动学的临床应用 326

一、吲哚美辛 326

二、水杨酸钠 326

三、激素 326

四、地高辛 327

五、氨茶碱 327

六、普萘洛尔 328

七、硝酸酯类 328

八、硝苯地平 328

九、其他药物 329

第五节 药物动力学参数的昼夜节律 329

第十九章 个体遗传因素对药物动力学的影响 334

第一节 概述 334

一、治疗药物监测与遗传药理学的历史回顾 334

二、传统的与药物遗传学指导下的治疗药物监测 335

第二节 药物反应的遗传学变异 338

一、药物代谢酶 338

二、药物的靶与受体 341

三、药物转运蛋白 341

第三节 药物遗传学指导下的治疗药物监测用于临床实践 342

一、目前实施药物遗传学指导下的治疗药物监测的药物 342

二、适宜实施药物遗传学指导下的治疗药物监测的药物 342

第四节 药物遗传学指导下的治疗药物监测的效益 348

一、治疗作用 348

二、不良反应 349

三、药物经济学 349

第五节 展望 351

第二十章 新药制剂人体生物利用度比较试验 356

第一节 概述 356

一、生物利用度的概念 356

二、对药物制剂生物利用度的要求 357

三、生物利用度的评价方法 357

四、影响生物利用度的因素 358

第二节 生物样品分析方法的考证 359

一、生物样品分析方法考证的目的 359

二、生物样品的特点 359

三、生物样品分析方法的选择 359

四、生物样品的预处理和溶剂提取 360

五、生物样品分析方法考证的内容及要求 361

第三节 普通制剂生物利用度比较试验技术要求 362

一、受试者的选择 362

二、标准参比制剂的要求 365

三、试验制剂的要求 365

四、试验设计 365

五、给药剂量的确定 366

六、取样点设计 366

七、研究过程 366

八、临床观察 367

九、药物动力学分析 367

十、生物利用度的计算及评价要求 367

十一、生物等效性评价的统计分析方法 368

十二、普通制剂生物利用度比较试验资料整理提纲 368

第四节 缓释制剂生物利用度比较试验技术要求 370

一、单剂量双周期的交叉试验 370

二、多剂量双周期的稳态研究 373

三、缓释制剂的综合评价 374

四、缓释制剂生物利用度比较试验资料整理提纲 375

第五节 生物利用度比较试验中的若干问题 378

一、用于评价生物等效性的其他药动学指标 378

二、代谢产物的测定 378

三、药物对映体的测定 379

四、高变异性药物的生物利用度研究 379

五、体外溶出度在生物利用度比较试验中的作用 380

六、个体生物等效性和群体生物等效性 380

第二十一章 新药制剂生物等效性评价的统计分析 383

第一节 样本含量的统计学估计 383

一、影响样本含量估计的基本因素 383

二、不经对数转换等效性分析的样本含量估计 384

三、经对数转换等效性分析的样本含量估计 384

第二节 生物等效性的统计分析 386

一、方差分析法 387

二、双单侧检验法和(1-2α)％置信区间法 387

三、贝叶斯法 388

四、统计应用实例分析 388

五、药动学数据进行对数变换的生物等效性分析 391

第二十二章 常用药物动力学和生物等效性统计软件的应用 394

第一节 PKBP-N1和3P97程序的主要功能 394

一、PKBP-N1程序包的功能 394

二、3P97程序的功能 396

第二节 PKBP-N1程序包的使用 397

一、程序包的启动 397

二、图形的打印 398

三、程序包的使用 398

四、原始实验数据的输入和修改 401

五、结果打印 402

六、线性房室模型参数估算 402

七、给药方案设计 403

八、辅助程序的使用 404

第三节 3P97程序包的使用 404

一、计算机配置要求 404

二、连接打印机 404

三、3P97的调用 404

四、3P97主菜单内容 405

五、3P97程序使用 405

六、生物等效性和生物利用度计算程序 412

下篇 体内药物分析实用技术篇 415

第二十三章 色谱技术的原理和在治疗药物监测中的应用 415

第一节 概述 415

第二节 色谱法的原理和应用范围 416

第三节 色谱法的分类 417

第四节 色谱分析的基本理论公式和主要色谱参数 417

一、色谱保留参数 418

二、谱带的展开 419

三、分辨率 420

四、影响分辨率的因素 422

第五节 气相色谱及其在治疗药物监测中的应用 423

一、气相色谱的基本流程 423

二、气相色谱新技术在治疗药物监测中的应用 438

第六节 高效液相色谱 445

一、高效液相色谱的流程 445

二、高效液相色谱方法的建立 448

三、贮液器和流动相的脱气 451

四、用于HPLC的高压泵 452

五、流动相的混合方式 455

六、梯度洗脱 457

七、HPLC的管道和接头 457

八、HPLC的进样器 461

九、HPLC柱 468

十、HPLC的检测器 475

十一、HPLC的记录器和数据系统 482

第二十四章 高效液相色谱仪应用中的故障及对策 486

第一节 故障的排除及维修原理 486

一、解决故障的规则 487

二、如何预防故障 490

第二节 备件与工具箱 491

一、备件 491

二、工具 492

第三节 贮液器和流动相的故障及对策 492

一、贮液器 492

二、流动相 494

第四节 HPLC泵的故障及对策 495

一、单向阀的故障及对策 495

二、密封垫圈的故障及对策 496

三、柱塞杆的故障及对策 498

四、其他故障 498

第五节 HPLC管道和接头的故障及对策 498

一、管道 498

二、接头 500

第六节 HPLC进样器的故障及对策 500

一、如何疏通阻塞的阀孔 500

二、如何拆卸和组装六通平面进样阀 501

三、注射孔渗漏 502

四、样品滞留现象 502

五、HPLC专用注射器 502

六、清洗进样阀 502

七、自动进样器额外故障及对策 503

第七节 HPLC色谱柱的故障及对策 505

一、塔片数下降 505

二、峰形变坏 506

三、压力增加 506

四、保留时间的改变 506

五、延长柱寿命 508

六、重新装柱 509

第八节 HPLC检测器的故障及对策 510

一、噪音 510

二、灯故障 510

三、流动池的故障 512

四、检测器阻塞 514

五、波长方面的问题 514

六、其他故障 516

第九节 HPLC数据系统的故障及对策 518

一、信号线 518

二、正确设定参数 518

三、记录仪和积分仪的故障 519

第二十五章 HPLC在治疗药物监测中的方法学和分离技术 520

第一节 畸形峰 521

一、坏柱 523

二、样品超载 523

三、溶解样品的溶剂与样品和流动相不匹配 524

四、柱外效应 525

五、强保留基质 526

六、次保留效应 527

七、不合适的缓冲液 530

八、其他效应 531

九、假拖尾 532

第二节 伪峰 533

一、产生伪峰的原因 533

二、解释图25-15 533

三、Stranahan和Deming模式 534

四、纠正伪峰 534

第三节 样品中组分发生化学变化 535

一、制备样品过程中发生化学反应 535

二、分离过程中发生化学反应 536

三、梯度洗脱过程中发生化学反应 537

第四节 保留时间改变 537

一、分离条件变化引起保留时间的改变 537

二、流速变化引起保留时间的改变 538

三、流动相组成变化引起保留时间的改变 538

四、柱温变化引起保留时间的改变 539

五、柱平衡慢引起保留时间不稳定 539

六、色谱柱钝化引起保留时间的改变 540

第五节 峰位置的改变 541

第六节 离子对试剂的作用 543

第七节 梯度洗脱 545

一、梯度洗脱的基础和分离 545

二、柱再生 547

三、梯度洗脱的主要保障 547

第八节 定量问题 548

一、色谱定量 548

二、测定结果的精密度 551

三、内标法 552

四、测定结果的准确度 553

五、研究误差的规律性 554

第九节 方法学参数 556

一、线性范围 556

二、回收率 556

三、精密度和准确度 557

第十节 样品预处理 557

一、液相萃取法 558

二、固相提取法 559

三、样品衍生 562

附录 常用药物的群体药动学和药效学模型及参数 565

第一部分 中国人群体药动学和药效学参数 565

一、一步法估算茶碱群体药动学参数 565

二、估算茶碱的群体药动学参数 565

三、NONMEM法估算癫痫患者苯妥英的群体药动学参数 566

四、NONMEM法分析肾移植患者环孢素的群体药动学参数 566

五、NONMEM法估算癫痫患者游离苯妥英的群体药动学参数 566

六、硫酸镁治疗妊娠高血压时的群体药动学-药效学参数 567

七、NONMEM法分析静脉输注阿米卡星的群体药动学参数 567

八、手术病人静注安定的群体药动学参数 568

九、患者口服外消旋维拉帕米的对映体药动学-药效学 568

十、NONMEM法估算克拉霉素人体相对生物利用度和药动学参数 569

十一、NONMEM法估算癫痫患者丙戊酸的相对清除率 570

十二、类风湿性关节炎患者甲氨蝶呤的群体药动学 570

十三、迭代二步法估算妥布霉素的群体药动学参数 570

十四、我国肾移植患者环孢素稳态血浓度的群体药动学 571

第二部分 国外的群体药动学研究 571

一、苯妥英的群体药动学参数 571

二、成年病人外消旋华法林的群体药动学参数 572

三、甲氧氯普胺在肿瘤病人的群体药动学参数 573

四、比索洛尔临床评价中的群体药动学分析 573

五、日本病人苯妥英稳态血浓度的群体药动学参数 574

六、茶碱在新生儿和婴儿中的群体药动学 574

七、赖诺普利在老年人及肾病高血压病人中的群体药动学 575

八、NONMEM法估算茶碱在儿童中的群体药动学 575

九、新生儿静脉注射吲哚美辛的群体药动学 576

十、咪哒唑仑的群体药动学分析 576

十一、锂盐的群体药动学 577

十二、奎尼丁的群体药动学 577

十三、奈替米星在新生儿的群体药动学分析 578

十四、多中心评价丙米嗪群体药动学及与阿普唑仑的相互作用 578

十五、日本病人临床常规监测地高辛数据的群体药动学 579

十六、培氟沙星的群体药动学 579

十七、艾滋病病人地丹诺辛Ⅰ期临床试验的群体药动学 580

十八、日本癫痫患者苯巴比妥的群体药动学 580

十九、奎尼丁对地高辛群体药动学的影响 580

二十、日本病人锂盐的群体药动学分析 581

二十一、阿普唑仑的群体药动学分析 581

二十二、万古霉素在新生儿中的群体药动学 582

二十三、日本健康受试者和感染病人左旋氧氟沙星的群体药动学 582

二十四、日本人茶碱缓释片的群体药动学 583

二十五、卡铂的群体药动学参数 584

二十六、丙戊酸在儿童中的群体药动学 584

二十七、日本病人丙戊酸的群体药动学 584

二十八、卡铂在儿童中的群体药动学 585

二十九、特非那定的群体药动学 585

三十、呋塞米的群体药动学 585

三十一、日本病人卡马西平的群体药动学 586

三十二、多西他赛的群体药动学 586

三十三、肾移植病人环孢素稳态平均浓度的群体药动学 587

三十四、成年心脏移植病人环孢素常规监测的群体药动学分析 587

三十五、异丙酚的群体药动学 588

三十六、枸橼酸西地那非在勃起功能障碍病人中的群体药动学 588

三十七、托卡朋在帕金森病人中的群体药动学 589

三十八、妥布霉素在新生儿中的群体药动学 590

三十九、新抗疟药Tafenoquine在泰国士兵中的群体药动学 590

四十、两性霉素B在严重疾病的儿童中的群体药动学 590

第三部分 国外研究的群体药动学-药效学参数 591

一、硫喷妥的群体药动学和药效学 591

二、倍他洛尔和阿替洛尔剂量对效应的群体分析：效能和变异性比较 592

三、肌肉松弛剂Doxacurium的群体药效学 592

四、齐多夫定在早期艾滋病毒感染病人的群体药效学 593

五、非洛地平在轻中度高血压病人中的剂量、浓度与效应关系 594

六、阿齐利特的群体药动学-药效学结合分析和模型验证 594