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第一章 概论 1

第一节 肿瘤临床治疗进展 1

一、概况 1

二、影响肿瘤放射效应的因素 3

(一)与肿瘤细胞有关的因素 3

(二)与射线有关的影响因素 4

(三)患者的临床情况对放射效应的影响 5

(三)高LET射线的应用 6

(二)放射保护剂的应用 6

(一)乏氧细胞放射增敏剂的研制和应用 6

三、放射治疗的进展 6

(四)时间-剂量因子的研究 7

第二节 放射治疗对组织的影响 8

一、正常组织与肿瘤组织的放射敏感性 8

(一)组织和细胞增殖动力学 8

(二)放射损伤修复的能力 10

(三)氧效应 10

(四)与放射敏感性相关的基因 10

二、乏氧细胞和氧效应 11

第三节 谷胱甘肽在肿瘤治疗中的作用 14

一、GSH含量与肿瘤细胞敏感性 15

二、GSH与肿瘤放射敏感性之间的关系 16

三、GSH与肿瘤化学敏感性之间的关系 17

四、化学修饰剂对GSH的影响 19

五、OER与GSH的关系 20

第四节 放射增敏作用与放射增敏剂 21

一、放射增敏作用与放射增敏剂 21

(一)电子转移中的放射增敏作用 21

(二)DNA分子水平的放射增敏作用 21

(三)细胞水平的放射增敏作用 21

三、化学物质增强放射生物效应的方式 22

二、治疗增益因子 22

第五节 放射增敏剂研究简史 23

简要小结 27

参考文献 27

第二章 放射增敏剂的化学基础 31

第一节 放射增敏剂的分类 31

一、DNA前体碱基类似物 31

二、生物还原活性物 32

三、亲电子性化合物 32

四、修复抑制剂 32

七、类氧化合物 33

五、巯基抑制剂 33

六、氧利用抑制剂 33

八、中草药 34

第二节 亲电子性放射增敏剂 34

一、硝基咪唑类化合物 34

(一)硝基在不同取代位置上的咪唑化合物 34

(二)N-取代的2-硝基咪唑类化合物 35

(三)N-和C-取代的硝基咪唑类化合物 40

(四)硝基咪唑与某些金属离子的配位化合物 40

(六)硝基咪唑类化合物的化学合成 41

(五)硝基苯并咪唑类化合物 41

二、含硝基的芳香族与杂环族化合物 42

(一)含硝基的芳香族化合物 42

(二)含硝基的杂环族化合物 44

三、非硝基类化合物 47

第三节 生物还原活性物 49

一、双功能的硝基杂环化合物 49

二、杂环氮氧化合物 51

(一)SR4233的细胞毒作用 51

(二)SR4233的放射增敏作用 51

(三)SR4233的构效关系 52

(四)SR4233及其同型物的合成 53

(一)丝裂霉素C 55

(二)E09 55

三、醌类化合物 55

(三)AZQ 56

(四)异吲哚醌类化合物 57

(五)萘醌及蒽醌类化合物 58

(六)其他醌类 58

一、非亲电子性放射增敏剂 59

(一)巯基化学修饰剂 59

第四节 其他增敏剂 59

(二)烟酰胺类放射增敏剂 60

(三)己酮可可碱 62

(四)雌甾醇氮芥磷酸酯 63

(五)具有放射防护作用的放射增敏药物 63

二、金属配位化合物增敏剂 65

(一)铂配位化合物 65

(二)钌配位化合物 68

(三)铜配位化合物 69

(四)锗配位化合物及含锗化合物 70

(一)阿糖腺苷 71

三、氧传输修饰剂 71

(二)卤代嘧啶类 72

(三)肉桂苯哌嗪和氟桂嗪 74

(四)用作氧载体的化合物 74

第五节 源自中草药的制剂 75

一、从中草药提取的单体 75

(一)马蔺子甲素 75

(二)紫杉醇 76

(二)莪术油 77

(二)猴头菇和草菇 77

(一)912 77

四、中草药及其复合提取物 77

(一)兜衣 77

(一)鸦胆子油乳液 77

三、中草药油类提取物 77

(二)枸杞多糖 77

二、中草药多糖提取物 77

第六节 放射增敏剂的化学性质与增敏效应之间的关系 78

一、亲电子性与增敏效应 78

(三)草药毛冬青 78

(四)活血化瘀类中药及其提取物和有效单体 78

二、脂溶性与增敏效应 82

三、酸碱性与增敏效应 82

四、温度与增敏效应 84

五、Hammett常数σ与增敏效应 85

六、放射增敏剂的结构与增敏活性间的定量关系 86

简要小结 87

参考文献 87

一、分子轨道法简介 93

(一)几种常用的分子轨道近似方法 93

第一节 分子轨道法 93

第三章 放射增敏作用的物理化学研究方法与技术 93

(二)在分子轨道法计算中常用的几个指标 94

二、用分子轨道法研究放射增敏作用的理论与实验基础 96

(一)亲电子放射增敏和放射保护作用简单模式 96

(二)计算结果与实验值的比较 97

(三)脉冲辐解研究的佐证 98

三、分子轨道计算在研究放射增敏作用中的应用实例 99

(一)亲电子增敏剂的一般特点 99

(二)增敏剂最低空轨道能量与它们增敏效应之间的关系 100

(三)超离域性S？与C1.6之间的相关性 101

(四)邻位取代的4-硝基咪唑类化合物的研究 102

一、ESR的研究对象和基本原理 103

(一)ESR的研究对象 103

第二节 电子自旋共振(ESR)法 103

(二)ESR的基本原理 104

二、ESR常用的几个参数 105

(一)零场分裂和精细结构 105

(二)超精细结构和超精细分裂常数 105

(三)ESR谱的峰数及其相对强度 105

(四)线宽和g值 106

(五)自旋密度 106

(二)用ESR研究放射增敏机制和生物活性 107

三、ESR在放射增敏研究中的应用实例 107

(一)硝基化合物的自旋密度，单电子还原电位和增敏作用 107

(三)计算机的应用和增强比测定实例 108

第三节 极谱法 109

一、极谱法的简单装置和基本原理 109

二、半波电位的测定及其物理意义 110

三、极谱法在放射增敏研究中的应用 111

(一)半波电位与放射增敏效应间的关系 111

(二)E？测定及研究增敏作用实例 112

一、脉冲射解技术原理 113

(三)其他应用 113

第四节 脉冲射解技术 113

(一)脉冲辐射源 114

(二)光源和化学系统 115

(三)光探测器 116

(四)示波器或瞬态记录仪 116

二、脉冲射解实验方法 116

(一)基本要求和实验条件 116

(三)水溶液射解与辐射间接作用 117

(四)自由基清除剂选择 117

(二)剂量测定 117

(五)示波图分析 119

(六)瞬态产物谱特性测定 119

(七)动力学分析 120

(八)单电子还原电位测定 121

(九)结合快速混合技术的脉冲射解技术 122

三、脉冲射解技术在放射增敏研究中的应用 123

第五节 放射增敏剂及其代谢产物的分离和分析 123

一、硝基杂环类亲电子化合物的代谢 123

(三)层析技术 126

(二)紫外和可见光分光光度法 126

(一)极谱法 126

二、放射增敏剂及其代谢产物的分离分析技术 126

简要小结 130

参考文献 130

第四章 放射增敏作用的机制 134

第一节 放射增敏作用的物理化学机制 134

一、在去氧水溶液中所发生的放射化学反应 135

二、在有氧水溶液中所发生的放射化学反应 135

三、DNA有关化合物(DRC)与水射解活性产物的作用 135

四、在去氧水溶液中硝基化合物对放射引起的胸腺嘧啶氧化反应的增强作用 138

五、放射增敏作用中巯基化合物的影响 140

(一)放射增敏作用中MISO对巯基化合物的抑制 140

(二)降低巯基在放射增敏作用中的影响 140

第二节 放射增敏剂对细胞DNA损伤、修复和膜的作用 142

一、放射增敏剂对细胞DNA损伤及修复作用的机制 144

(一)DNA损伤及修复的研究方法 144

(二)放射增敏剂对细胞DNA损伤及其修复作用的机制 148

二、放射增敏剂对膜的作用 151

第三节 潜在性致死损伤修复(PLDR)抑制剂的作用 152

一、PLDR 152

二、坪期修复PLD作用的机制 153

三、PLDR抑制剂 155

第四节 生物还原作用机制 156

一、生物还原作用机制 156

二、致肿瘤组织乏氧，增强肿瘤疗效 158

(一)破坏肿瘤血管 158

(二)血管活性剂 159

(三)改变血红蛋白与氧结合的能力 159

简要小结 160

参考文献 160

(一)放射增敏剂 163

(三)细胞水平研究 163

(二)分子水平研究 163

第一节 生物效应研究目的及要求 163

一、放射增敏效应的研究设计 163

第五章 放射增敏剂的生物效应研究 163

(四)整体研究 164

二、方法的选择 164

(一)克隆生长法(以细胞存活曲线形式表达) 164

(二)对组织反应的评分法 165

三、实验材料的选择 166

五、数据的处理及分析 167

四、观察指标的选择 167

第二节 研究方法与评价指标 168

一、离体细胞培养的实验技术 168

(一)离体细胞的存活曲线 168

(二)离体培养细胞的乏氧照射技术 171

(三)放射增敏化合物的细胞生物学效应 171

二、多细胞球体培养实验技术及评价 173

(一)多细胞球体培养技术 173

(二)多细胞球体生长特点及其应用价值 174

三、实体瘤整体实验技术 175

(一)可移植性实体瘤的应用 175

(二)实体瘤的整体试验方法与评价指标 176

四、整体实验离体分析技术 178

五、治疗增益系数的测定 180

六、放射增敏研究中的其他有关技术 180

(一)19F磁共振光谱测定 180

(二)乏氧细胞的荧光测定方法 181

(三)MTT方法 181

(四)谷胱甘肽浓度及其测定 182

(五)氧浓度的测定 183

(六)放射敏感性研究的生物学技术 183

一、MISO 184

第三节 几种主要放射增敏剂的生物效应 184

二、RSU-1069及其衍生物 186

三、SR-2508 189

四、Ro-03-8799 189

五、BSO 190

六、甘氨双唑钠 191

七、SR4233 194

八、AK-2123 195

第四节 提高放射增敏剂生物效应的方法——综合用药 196

一、亲电子增敏剂与巯基抑制或耗竭剂合用 196

三、放射增敏剂与化疗药物合用 197

二、两种不同性质的放射增敏剂合用 197

四、放射增敏剂与改变组织氧浓度的药物合用 199

第五节 计算机在放射增敏剂研究中的应用 202

一、放射增敏效应实验的数据处理 202

(一)离体实验 202

(二)整体实验 205

二、数据处理的全过程及RADIOMED软件介绍 206

(一)数据处理的全过程 206

(二)Radiomed软件包介绍 207

(三)Radiomed软件包使用说明 215

简要小结 219

参考文献 220

第六章 放射增敏剂的临床应用 224

第一节 放射增敏剂的临床前药理、毒理及药代动力学的研究 224

一、一般药理研究 224

(一)神经系统 224

二、毒理学研究 225

(二)长期毒性试验 225

(一)急性毒性试验 225

(四)其他系统 225

(三)呼吸系统 225

(二)心血管系统 225

(三)致突变试验 226

(四)生殖毒性试验 226

三、药代动力学研究 227

第二节 临床治疗用放射增敏剂的基本要求和临床试用步骤 228

一、基本要求 228

二、临床试用步骤 229

第三节 临床试用的放射增敏剂 230

(一)甲硝唑 231

一、化学放射增敏化合物 231

(二)甘氨双唑钠 232

(三)MISO 233

(四)SR-2508 237

(五)Ro-03-8799 239

(六)AK-2123 239

(七)SR4233 240

(八)RK-28 241

二、中草药 242

(九)卤代嘧啶 242

三、化疗药 244

(一)5-氟脲嘧啶5-Fu 246

(二)顺铂 247

(三)多柔比星(阿霉素) 249

(四)其他 249

简要小结 249

参考文献 250

三、光动力学疗法组成成分 254

二、光动力学疗法作用原理 254

(二)光 254

(一)氧 254

第一节 光动力学疗法简介 254

第七章 光动力学疗法与光增敏剂 254

一、光动力学疗法简史 254

(三)光增敏剂 255

(三)能被肿瘤选择性摄取和浓集 256

一、血卟啉类光增敏剂 256

(四)能具有穿透肿瘤组织较深的作用 256

第二节 几种主要光增敏剂 256

(二)良好的光热稳定性和合适的光物理参数 256

(一)光增敏剂应是单一的化合物 256

四、理想的光增敏剂需具备的性质 256

二、金属卟啉类光增敏剂 257

三、阳离子金属卟啉类光增敏剂 257

四、chlorin类光增敏剂：Ce6和Npe 6 258

五、m-THPC 259

六、苯并卟啉类光增敏剂 260

七、酞菁及金属酞菁光增敏剂 260

八、红紫素类光增敏剂 262

九、δ-氨基乙酰丙酸 262

第三节 肿瘤光动力学疗法发展前景 262

参考文献 263

简要小结 263

第八章 放射增敏剂的研究趋势 266

一、生物还原剂的深入研究 266

二、减少肿瘤内乏氧细胞的措施 267

(一)修饰肿瘤血流量以改善对实体瘤的疗效 267

(二)利用能携带氧的化学修饰物质将氧带入肿瘤 268

三、综合用药的研究 269

(一)不同作用机制或不同作用点放射增敏剂的综合应用 269

(二)综合用药以降低毒副作用 270

(三)放射治疗和化学抗癌药物的综合应用 270

四、肿瘤化学治疗中的放射增敏剂 271

六、肿瘤基因治疗的近况 273

五、化学增敏作用的研究 273

(一)自杀基因治疗 274

(二)以P53-缺陷细胞为靶向的细胞毒病毒 274

(三)分子免疫学(即肿瘤疫苗) 274

(四)肿瘤抑制基因治疗 275

(五)辐射诱导基因和细胞毒制剂相结合 275

(六)靶向基因治疗 275

(七)结语 276

简要小结 276

参考文献 277

附录 汉英对照索引 280