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第一章 药物效应个体多样性的表现 1

第一节 药物效应的影响因素 2

一、影响药物效应的药物学因素 2

二、影响药物效应的药动学因素 3

三、影响药物效应的药效学因素 7

第二节 药物治疗作用的多态性 11

一、抗哮喘药 11

二、抗高血压药物 12

三、抗心律失常药物 15

四、他汀类降脂药 18

五、其他药物 20

第三节 药物毒性的个体差异 23

一、氯氮平引起的致死性粒细胞缺乏症 23

二、氟尿嘧啶的致命性毒害 24

三、全身麻醉药引起的恶性高热 25

四、药物诱导性系统红斑狼疮（SLE） 25

五、氨基糖苷类抗生素致聋 26

六、巯嘌呤的细胞毒性 26

参考文献 28

第二章 药物效应个体多样性的原因 29

第一节 药物效应的决定因素 29

一、从药物遗传学到药物基因组学 29

二、药代动力学 30

三、药效动力学 30

第二节 药物代谢酶多态性对药物代谢的影响 31

一、P450的基因多态性与相关药物作用多态性 31

二、硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因多态性与药物作用多态性 43

三、二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）的基因多态性与药物作用多态性 45

四、N-乙酰转移酶（NAT） 49

五、谷胱甘肽-S-转移酶（GST） 50

六、5-脂氧酶（5-LOX） 53

七、次黄嘌呤核苷酸单磷酸脱氢酶（IMPDH） 55

八、组胺N-甲基转移酶 57

第三节 药物转运蛋白多态性影响药物有效浓度 59

一、药物转运蛋白的结构及主要生理功能 59

二、药物转运蛋白的基因多态性 61

三、多药耐药相关蛋白 61

四、MDR-1基因（编码P-糖蛋白）多态性 63

五、编码骨架蛋白的ADD1基因的基因多态性 66

六、胆固醇酯转移蛋白（CETP）基因 67

七、钾通道的基因多态性与药物作用多态性 71

第四节 药物结合蛋白多态性决定药物转运与分布 72

一、白蛋白（HSA） 72

二、α1-酸性糖蛋白（AGP） 73

三、其他结合蛋白 75

参考文献 77

第三章 个体化用药的研究与实施及其局限性 82

第一节 个体化用药与合理药物治疗 82

一、经验治疗的误区 82

二、个体化给药的重要意义 83

三、个体化给药的理论基础 84

四、理想的个体化给药模式 91

第二节 个体化用药的探索实践 93

一、药物临床试验 93

二、治疗药物监测（TDM） 96

三、蹒跚起步的药物遗传学 107

参考文献 110

第四章 临床药物基因组学研究在合理用药中的应用 111

第一节 临床药物基因组学 111

第二节 临床药物基因组学的研究方法 111

一、检测某个或某些单核苷酸多态性在不同药效反应人群之间分布频率的差异 111

二、基因表达谱的研究 113

三、差异基因表达解析 113

第三节 抗高血压药的临床药物基因组学研究 114

一、临床常用的降压药物及其作用靶点 114

二、常用抗高血压药物的降压机制及遗传学基础 116

三、各类降压药的主要代谢途径 118

四、各类降压药物的遗传药理学 119

第四节 抗哮喘药药物基因组学研究 129

一、糖皮质激素类药物治疗哮喘的疗效多态性 129

二、β2-AR激动剂类药物治疗哮喘的影响因素 130

三、5-LOX抑制剂和LTs受体拮抗剂类药物治疗哮喘的疗效多态性 132

四、其他哮喘治疗药物的疗效影响因素 134

第五节 他汀类降脂药药物基因组学研究 134

一、脂质代谢途径及他汀类药物作用靶点 134

二、影响他汀类药物降脂疗效的靶点多态性 137

三、他汀类药物代谢与肝药酶多态性 141

第六节 抗心律失常药的药物基因组学研究 142

一、抗心律失常药物的临床药理学 142

二、抗心律失常药的致心律失常问题 146

三、抗心律失常药物作用和毒性产生变异性的原因 148

第七节 香豆素类抗凝药的药物基因组学研究 151

一、香豆素类抗凝耐受 151

二、华法林的药动学多态性 152

三、华法林的药物相互作用 153

第八节 免疫抑制剂的药物基因组学研究 154

一、HGPRT及TPMT多态性对硫唑嘌呤药效及活性的影响 154

二、多药耐药（MDR1）基因对免疫抑制剂药物代谢的影响 155

第九节 抗肿瘤药物的临床药物基因组学研究 156

一、化疗药物与药物代谢酶遗传多态性的关系 156

二、抗肿瘤药物作用靶点的多态性与靶向性药物的应用 162

三、DNA修复酶的多态性与肿瘤化疗 173

第十节 抗微生物感染药的临床药物基因组学研究 174

一、病原微生物功能基因组学的研究及以靶为基础技术的选药方法的发展 174

二、病毒基因组的遗传稳定性和变异规律 180

三、病毒基因组重要编码产物的生物学功能的研究及疫苗与药物的研发 182

四、其他细菌、衣原体疫苗的研发状况 189

第十一节 抗神经精神疾病药物的临床药物基因组学研究 190

一、老年痴呆疾病候选基因及其多态性与药物治疗 190

二、抗老年痴呆病药物的研发 203

三、抗精神病药物的遗传药理学与合理的药物治疗 205

参考文献 215

第五章 后基因组时代的药理学 218

第一节 人类基因组计划与后基因组时代 218

一、人类基因组计划 218

二、后基因组时代（post-genomicera） 221

第二节 药物蛋白质组学 222

一、药物蛋白质组学的相关概念 222

二、药物蛋白质组学（pharmacoprotemics）常用的技术 222

三、药物蛋白质组学的重要研究内容 223

第三节 药物基因组学的应用 225

一、药物基因组学研究在药物发现和开发中的应用 225

二、促进合理化用药 226

第四节 高通量药物筛选技术（HTS） 228

一、高通量药物筛选的基本过程 229

二、高通量药物筛选模型 230

第五节 功能可视化技术 235

一、功能可视化技术的应用 235

二、功能可视化技术的特点 236

第六节 药效学的反向药理学研究 237

一、反向药理学 237

二、反向药理学的应用 239

第七节 药代动力学的in silico研究 240

一、药物转运体 241

二、药物代谢酶 241

第八节 针对作用靶点的抗病毒药物的研制 242

一、抑制病毒与宿主细胞吸附、侵入及脱壳的药物 242

二、抑制病毒基因组复制的药物作用靶点和药物 243

三、抑制病毒蛋白翻译后加工的药物作用靶点 246

四、抑制病毒装配与释放的药物作用靶点和药物 247

五、抑制HIV病毒整合的药物作用靶点和药物 247

六、以神经氨酸酶为作用靶点抗流感病毒抑制剂 248

七、以肌苷单磷酸（IMP）脱氢酶为作用靶点的抑制剂 248

八、以SAH水解酶为作用靶点的抑制剂 249

第九节 从基因的调控与表达解决细菌耐药性 249

一、细菌耐药机制 250

二、对细菌耐药性应采取的对策 253

第十节 针对多个基因的联合分析及基因与环境的相互作用设计药效 253

一、基因与环境的相互作用 254

二、针对多个基因的联合分析 255

参考文献 257

第六章 基于基因差异的个体化用药 259

第一节 从经验用药到基因导向型个体化用药 259

第二节 不同人种的基因差异图 260

第三节 个体化用药的基因鉴定 261

第四节 个体化用药基因芯片 262

第五节 基因导向个体化用药的实现 263

第六节 基因治疗药物的研发以及FDA新的指导方针 264

一、以药物基因组学为基础的靶向治疗药物 264

二、新生物技术药物 265

三、FDA新的指导方针 265

参考文献 266