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上篇 原理和技术篇 3

第1章 基因工程药物的概况及发展趋势 3

1.1 基因工程药物发展概况 3

1.1.1 基因工程药物发展简史 3

1.1.2 基因工程药物现状 3

1.1.3 我国基因工程药物的发展 7

1.1.4 基因工程制药的特点 8

1.1.5 基因工程药物与人类基因组、后基因组研究 9

1.2 基因工程药物的发展趋势 9

1.2.1 研发新型生物药物的新模式 10

1.2.2 人类基因组计划与基因工程新药的研发 11

1.2.3 药物靶标天然配基的发现与新药的研发 11

1.2.4 构建生物分子库以发现新药 12

1.2.5 蛋白质工程与新药研究 12

1.2.6 糖基化工程与新药研究 14

1.2.7 代谢工程－组合生物学与新药研发 15

1.2.8 新型生物药物制剂的研究 15

参考文献 15

第2章 基因工程基本原理 16

2.1 基因工程的定义及发展沿革 16

2.1.1 基因工程的定义 16

2.1.2 基因工程的发展沿革 16

2.2 基因工程的主要研究内容 18

2.2.1 获得具有遗传信息的目的基因 18

2.2.2 选择基因载体获得重组DNA 18

2.2.3 将重组DNA分子导入宿主细胞 18

2.2.4 鉴定带有目的基因的克隆 18

2.2.5 目的基因的扩增及获得目的产物 18

2.3 基因工程的主要操作技术 19

2.3.1 聚合酶链反应 19

2.3.2 DNA的序列测定 24

2.3.3 基因文库的构建 26

2.4 基因工程常用的工具酶 33

2.4.1 核酸限制性内切酶 33

2.4.2 DNA连接酶 36

2.4.3 DNA聚合酶 36

2.4.4 核酸修饰酶 39

2.4.5 其他工具酶 39

2.5 基因表达的主要体系及载体简介 40

2.5.1 原核表达体系 40

2.5.2 真核生物表达体系 52

2.5.3 转基因动物 56

2.5.4 转基因植物 58

参考文献 59

第3章 基因工程制药的下游技术 60

3.1 基因工程菌的培养 60

3.1.1 基因工程菌的规模化培养 60

3.1.2 基本发酵设备及其应用 69

3.2 基因工程菌细胞的破碎 73

3.2.1 微生物细胞壁结构特点 73

3.2.2 常用破碎技术 76

3.3 基因工程动物细胞的大量培养技术 81

3.3.1 动物细胞培养技术的发展 81

3.3.2 细胞培养环境条件的控制 83

3.3.3 动物细胞培养方法 86

3.3.4 动物细胞培养生物反应器 89

3.3.5 动物细胞大量培养微载体系统 91

3.3.6 动物细胞培养存在的问题 94

3.3.7 基因工程动物细胞培养的产业化应用 95

3.4 基因重组蛋白的分离和纯化 95

3.4.1 基因重组蛋白的主要分离技术 96

3.4.2 基因重组蛋白的纯化方法 101

3.4.3 基因重组蛋白的分析和鉴定 106

参考文献 113

下篇 药物篇 117

第4章 基因重组细胞因子 117

4.1 干扰素类 117

4.1.1 干扰素的结构与特性 117

4.1.2 干扰素的生物活性及应用 122

4.2 白介素类 129

4.2.1 白介素类的种类、结构与特性 129

4.2.2 白介素的生物活性和临床应用 132

4.3 集落刺激生长因子 135

4.3.1 集落刺激生长因子的种类、结构及性质 135

4.3.2 集落刺激生长因子的生物活性及临床应用 139

4.4 红细胞生成素 144

4.4.1 红细胞生成素的结构与性质 144

4.4.2 红细胞生成素的生物活性及临床应用 145

4.5 干细胞因子 147

4.5.1 干细胞因子的结构及其性质 148

4.5.2 干细胞因子的生物活性及其应用 149

4.6 血小板生成素 153

4.6.1 血小板生成素的结构和特性 154

4.6.2 血小板生成素的生物活性及其应用 156

4.7 肿瘤坏死因子及其变构体 158

4.7.1 肿瘤坏死因子的结构与性质 159

4.7.2 肿瘤坏死因子的生物活性及其应用 162

4.8 表皮生长因子 171

4.8.1 表皮生长因子的结构及性质 171

4.8.2 表皮生长因子的生物活性及临床应用 173

4.9 碱性成纤维细胞生长因子 176

4.9.1 碱性成纤维细胞生长因子概况 176

4.9.2 碱性成纤维细胞生长因子的结构与性质 177

4.9.3 碱性成纤维细胞生长因子的生物活性及临床应用 180

4.9.4 碱性成纤维细胞生长因子存在的问题 181

4.10 血小板衍生生长因子 182

4.10.1 血小板衍生生长因子的结构及性质 182

4.10.2 血小板衍生生长因子的生物活性及临床应用 183

4.11 角质细胞生长因子 184

4.11.1 角质细胞生长因子的结构和性质 184

4.11.2 角质细胞生长因子的生物活性和临床应用 185

参考文献 187

第5章 基因重组激素 189

5.1 胰岛素 189

5.1.1 胰岛素的结构与性质 189

5.1.2 胰岛素的生物功能及临床应用 191

5.2 生长激素 195

5.2.1 生长激素的结构与性质 195

5.2.2 生长激素的生物作用及临床应用 197

5.3 降钙素 200

5.3.1 降钙素的结构和性质 200

5.3.2 降钙素的分析方法和生物合成途径 202

5.3.3 降钙素的生理活性及临床应用 203

5.3.4 基因工程降钙素的研究 207

5.4 心钠素及利钠多肽家族 208

5.4.1 利钠多肽家族成员的结构及其特性 209

5.4.2 利钠多肽的生物活性和应用 213

5.5 重组人脑利钠肽 217

5.5.1 脑利钠肽的结构和性质 217

5.5.2 脑利钠肽的生物活性和临床应用 218

5.6 胰高血糖素 219

5.6.1 胰高血糖素的结构及其性质 219

5.6.2 胰高血糖素的生物活性及临床应用 221

5.7 促甲状腺激素 222

5.7.1 促甲状腺激素的结构及性质 222

5.7.2 促甲状腺激素的生物活性和临床应用 225

5.8 甲状旁腺激素 227

5.8.1 甲状旁腺激素的结构及性质 227

5.8.2 甲状旁腺激素的生物活性和临床应用 229

5.9 促滤泡素 231

5.9.1 促滤泡素的结构和性质研究 231

5.9.2 促滤泡素的生物活性及临床应用 233

5.10 人绒毛膜促性腺激素 234

5.10.1 人绒毛膜促性腺激素的结构和性质 235

5.10.2 人绒毛膜促性腺激素的生物活性及其应用 236

参考文献 238

第6章 基因重组溶血栓药物 240

6.1 血栓病 240

6.2 血栓形成和溶栓原理 240

6.2.1 凝血和抗凝血因子及凝血过程 241

6.2.2 纤溶和抗纤溶因子及溶纤过程 242

6.3 已被批准使用的溶栓药物 243

6.3.1 链激酶 243

6.3.2 双链尿型纤溶酶原激活剂——尿激酶 244

6.3.3 乙酰化纤溶酶原链激酶复合物 245

6.3.4 组织型纤溶酶原激活剂 245

6.3.5 组织型纤溶酶原激活剂的衍生物 246

6.4 正在研究的溶栓药物 247

6.4.1 葡激酶 248

6.4.2 单链尿型纤溶酶原激活剂——尿激酶原 249

6.4.3 吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂及其衍生物 252

6.4.4 组织型纤溶酶原激活剂衍生物 253

6.4.5 尿型纤溶酶原激活剂衍生物 253

6.4.6 tPA和scu-PA等嵌合体 255

6.4.7 tPA或scu-PA与单抗结合 255

6.4.8 其他 255

6.5 提高溶栓药物疗效的综合措施 257

6.6 水蛭素 257

6.6.1 水蛭素的结构与性质 257

6.6.2 水蛭素抑制凝血酶活性及其应用 258

参考文献 261

第7章 基因重组可溶性受体及受体拮抗剂 262

7.1 受体和可溶性受体基本概念 262

7.1.1 受体 262

7.1.2 可溶性受体 263

7.2 可溶性受体的主要种类及其特性 264

7.3 肿瘤坏死因子可溶性受体 265

7.3.1 肿瘤坏死因子受体、可溶性受体的结构和性质 265

7.3.2 肿瘤坏死因子可溶性受体的生物活性及其应用 267

7.4 白介素1可溶性受体 269

7.4.1 白介素1受体、可溶性受体的结构和性质 270

7.4.2 白介素1可溶性受体的生物活性及其应用 271

7.5 白介素4可溶性受体 272

7.5.1 白介素4受体、可溶性受体的结构和性质 273

7.5.2 白介素4可溶性受体的生物活性及其临床应用前景 273

7.6 白介素1受体拮抗剂 274

7.6.1 白介素1受体拮抗剂的结构和性质研究 274

7.6.2 白介素1受体拮抗剂的生物活性及其临床应用 276

参考文献 277

第8章 基因工程血液代用品 278

8.1 基因重组血清白蛋白 279

8.1.1 血清白蛋白的结构及其性质 279

8.1.2 血清白蛋白的生物功能及其应用 280

8.2 基因重组人血红蛋白 281

8.2.1 血红蛋白结构和性质 281

8.2.2 血红蛋白的功能 282

8.2.3 血红蛋白的修饰及血液代用品 283

8.2.4 人血液代用品潜在应用价值及前景 286

参考文献 286

第9章 其他重组蛋白药物 287

9.1 血管内皮抑制素 287

9.1.1 血管内皮抑制素的结构与性质 287

9.1.2 血管内皮抑制素的生物活性及临床应用 288

9.2 人骨形态发生蛋白2与人骨形态发生蛋白7 289

9.2.1 结构及性质研究 290

9.2.2 生物活性及其在骨科临床的应用 292

9.3 尿酸降解酶 295

9.3.1 尿酸降解酶的结构和特性 295

9.3.2 尿酸降解酶的生物活性及其在临床的应用 297

9.4 黏多糖-α-L-艾杜糖醛酸水解酶 298

9.4.1 黏多糖-α-L-艾杜糖醛酸水解酶的结构和性质 298

9.4.2 黏多糖-α-L-艾杜糖醛酸水解酶的生物活性及其在临床的应用 299

9.5 半乳糖苷酶 300

9.5.1 半乳糖苷酶的结构与特性 301

9.5.2 半乳糖苷酶的生物活性及对Fabry's病的治疗作用 301

9.6 白喉毒素IL-2融合蛋白 303

9.6.1 白喉毒素-IL-2融合蛋白的构建及性质 303

9.6.2 白喉毒素-IL-2融合蛋白的靶向生物活性及临床应用 305

参考文献 307

第10章 反义核酸药物 308

10.1 概述 308

10.2 反义核酸的种类 308

10.2.1 反义脱氧核糖寡核苷酸 309

10.2.2 反义RNA 312

10.2.3 核酶 314

10.2.4 三链形成寡核苷酸 320

10.3 反义核酸的作用靶点及作用机制 321

10.3.1 反义核酸的作用靶点 321

10.3.2 反义核酸的作用机制 321

10.4 反义核酸药物的应用 322

10.4.1 肿瘤治疗中的应用 322

10.4.2 病毒性疾病治疗中的应用 323

10.4.3 心血管疾病治疗中的应用 324

10.5 非反义寡核苷酸 325

10.5.1 免疫调节剂CpG DNA 325

10.5.2 适体 326

10.5.3 诱饵核酸 326

参考文献 326

第11章 RNAi基因治疗药物 327

11.1 引言 327

11.2 RNAi的原理 327

11.3 RNA干扰药物 328

11.3.1 病毒载体siRNA 328

11.3.2 非病毒载体siRNA 329

11.4 结语 332

参考文献 332

中文索引 334

英文索引 338