微生物药物学PDF电子书下载

第一节微生物药物的定义和组成以及微生物药物学的研究内容 1

一、微生物药物的定义和组成 1

二、微生物药物学研究的内容 3

第二节从抗生素到微生物药物的发展概况 3

一、开创抗生素时代的渊源 3

二、抗生素时代的开创 5

三、抗生素发展的黄金时代 6

四、微生物来源的其他生理活性物质——微生物药物的最新组成 13

第三节寻找微生物药物的基本途径和方法 15

第四节当前寻找新微生物药物的主要途径 19

参考文献 19

第一节微生物次级代谢产物的来源、生理活性以及结构多样性概述 21

一、微生物次级代谢产物来源的多样性 21

二、微生物次级代谢产物生理活性的多样性 26

三、微生物次级代谢产物结构的多样性 28

第二节稀有放线菌 29

第三节黏细菌 31

一、黏细菌的生物学特征 32

二、黏细菌产生的生理活性物质 33

三、展望 35

第四节从植物内生菌中筛选微生物新药 37

一、植物内生菌的定义 37

二、植物内生菌的生理活性代谢产物 38

第五节从海洋微生物中筛选微生物新药 43

一、研究背景和现状 43

二、海洋微生物的生活习性及其多样性 44

三、海洋微生物活性成分的研究及药物的开发 45

四、海绵中的共生微生物是发现新药的重要资源 51

五、海洋微生物药物研究展望 59

参考文献 60

第一节获得放线菌多样性的途径和方法 63

一、取样和收集方法 63

二、生态生理学参数和培养基 63

三、从土壤中非选择性分离放线菌 64

四、从土壤中选择性分离放线菌 64

五、从植物中分离放线菌 65

六、水样放线菌的分离 65

七、再培养和纯化 65

八、放线菌分离培养基和稀释剂 65

第二节获得细菌多样性的途径和方法 69

一、取样和收集方法 69

二、生态参数和培养基 69

三、土壤细菌直接分离 70

四、细菌简单土壤富集技术 70

五、从植物中直接分离细菌 70

六、植物中细菌的简单富集法 70

七、水环境细菌的直接分离 71

八、再培养和纯化 71

九、细菌分离培养基、抽提液和稀释剂 71

第三节获得真菌多样性的途径和方法 75

一、取样和收集方法 75

二、生态参数和培养基 75

三、真菌的选择性富集和其他生物的抑制 76

四、从土壤中分离真菌 76

五、从堆粪中分离真菌 77

六、从植物材料中分离真菌 77

七、从水中分离真菌 78

八、从岩石中分离真菌 78

九、大型真菌的分离 78

十、再培养及纯化 79

十一、真菌分离培养基和稀释剂 79

参考文献 81

第一节生物合成途径的非基因定向改变与微生物新药的发现 83

一、非遗传操作的定向生物合成与微生物新药的发现 83

二、添加外源酶抑制剂的杂交生物合成与微生物新药的发现 86

三、非定向诱变的突变生物合成与微生物新药的发现 87

四、原生质体融合与微生物新药的发现 91

第二节生物合成途径的基因定向改变与微生物新药的发现 92

一、具有聚酮体生物合成途径的微生物药物产生菌的组合生物合成 92

二、具有非核糖体生物合成肽类途径的微生物药物产生菌的组合生物合成 107

第三节组合生物催化与微生物新药的发现 114

第四节利用宏基因组技术开发难培养的微生物 116

参考文献 117

第一节β-内酰胺类抗生素的基本结构特征 120

第二节β-内酰胺类抗生素的作用机制 121

一、细菌细胞壁的结构 121

二、β-内酰胺类抗生素的作用机制 123

第三节细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 125

一、PBP与β-内酰胺酶 125

二、由PBP介导的细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 127

三、β-内酰胺酶介导的细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 131

第四节克服细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的对策 134

一、β-内酰胺酶抑制剂的研究开发 135

二、人体内β-内酰胺酶——肾肽酶抑制剂的研究开发 137

三、头孢菌素类抗生素的研究进展 142

四、青霉素类β-内酰胺抗生素的研究进展 147

五、其他非典型β-内酰胺类抗生素的研究进展 149

参考文献 151

第一节氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征 153

第二节氨基糖苷类抗生素的作用机制 156

一、30S核糖体的结构 157

二、氨基糖苷类抗生素与30S核糖体的结合 158

第三节细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的作用机制 159

一、钝化酶介导的耐药机制 159

二、氨基糖苷类抗生素作用靶位16SrRNA和S16核蛋白发生变异的耐药机制 164

第四节具有抗耐药菌作用的新的氨基糖苷类抗生素的研究开发 167

一、对钝化酶作用位点进行结构修饰 167

二、根据酶学特性研究开发新的氨基糖苷类抗生素 170

三、基于核糖体结构的新药设计 172

第五节应用核糖体工程技术进行微生物菌种选育 172

参考文献 173

第一节MLS类抗生素的结构特性 175

第二节MLS类抗生素的作用机制 177

一、红霉素的抗菌作用机制 178

二、链阳性菌素类抗生素及其协同作用机制 180

第三节细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制 185

一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制 186

二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制 193

三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制 194

第四节新型大环内酯类抗生素的研究开发 195

第五节大环内酯类抗生素的拓宽应用研究 200

参考文献 201

第一节糖肽类抗生素的结构特征和临床应用 203

一、糖肽类抗生素的结构特征 203

二、糖肽类抗生素的临床应用 206

第二节糖肽类抗生素的作用机制 207

一、与肽聚糖链中N-酰基-D-Ala4-D-Ala中末端D，D-二肽形成氢键——第一种作用机制 207

二、直接抑制转葡基酶第二种作用机制 210

第三节细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制 211

一、万古霉素耐药肠球菌和金黄色葡萄球菌的发展 211

二、细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制 214

第四节具有抗耐药菌作用的新的糖（脂）肽类抗生素 219

一、达托霉素 219

二、雷莫拉宁 220

二、半合成糖肽类抗生素第二代糖肽类抗生素的开发 220

四、万古霉素耐药基因产物抑制剂的研究 228

参考文献 231

第一节安莎类抗生素及细菌耐药性 232

一、安莎类抗生素的结构特征 232

二、利福霉素类抗生素的应用 234

三、细菌对利福霉素类抗生素产生耐药性的作用机制 235

四、利福霉素对逆转肿瘤细胞抗性的作用 236

第二节其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素 236

一、磷霉素 237

二、杆菌肽 237

三、D-环丝氨酸和邻甲氨酰D-丝氨酸 238

四、多黏菌素 239

第三节其他类别的抑制细菌蛋白质合成的抗生素 239

一、四环类抗生素及其生物合成 239

二、氯霉素 247

三、类抗生素 249

四、嘌呤霉素 250

五、莫匹罗星 250

第四节有关化学合成类抗细菌药物的作用机制及细菌耐药性 251

一、磺胺类药物的作用机制及细菌耐药性 251

二、喹诺酮类药物的作用机制及细菌耐药性 257

三、?唑烷酮类药物的作用机制与细菌耐药性 262

第五节抗结核药物研究进展 265

一、临床用抗结核药物的作用机制和耐药性 266

二、新型抗结核抗生素的研究开发 266

参考文献 268

第一节细胞外膜渗透性发生改变的耐药机制 269

第二节主动药物外排的耐药机制与新药研究 271

一、主动药物外排的耐药机制 271

二、外排泵抑制剂的研究开发 274

第三节细菌菌膜形成的机制与细菌耐药性 275

一、细菌菌膜形成的机制 275

二、BF耐药及可能机制研究 279

第四节其他非正常增殖细菌产生耐药性的作用机制 283

一、活性代谢高适应性 284

二、细胞程序性死亡缺陷 284

三、休眠细胞表面结构改变 285

四、长时表型耐药致基因突变性耐药提高 285

五、细菌对抗菌药物产生非遗传性耐药的作用机制 285

第五节细菌对各种不同抗菌药物产生耐药性机制的概括 287

第六节寻找新的药物作用靶位与克服耐药性新药的研究 291

一、从细菌大分子生物合成途径中寻找新的靶位 291

二、作用于细胞分裂的新靶点 295

三、细菌感染过程中涉及的新的分子靶位 296

四、细菌-宿主细胞表面黏附作为新的分子靶位 298

五、对付细菌耐药性的其他策略 302

参考文献 303

第一节抗菌肽类活性物质的发展 304

一、抗菌肽简介 304

二、阳离子多肽的基本结构和功能 305

三、阳离子多肽的作用机制 306

四、阳离子多肽的应用 310

第二节防御素抗菌肽家族的研究进展 312

一、防御素的结构特征 312

二、防御素的分布 314

三、微生物对防御素的耐受性 315

四、防御素的其他生物活性 315

第三节cathelicidins抗菌肽家族的研究进展 315

一、cathelicidins基因组成和生物合成 315

二、cathelicidins抗菌肽家族的结构特征 316

三、cathelicidins抗菌肽家族的抗菌活性 318

参考文献 322

第一节抗真菌药物发展简介 323

第二节真菌耐药性与细菌耐药性的异同点 324

第三节抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性机制 325

一、作用于真菌细胞膜的抗真菌抗生素和合成药物 325

二、作用于真菌细胞壁合成的抗真菌抗生素 336

三、抑制蛋白质合成的抗真菌抗生素 345

四、抑制电子传递的抗真菌抗生素 345

五、作用于核酸合成的抗真菌药物 346

第四节抗真菌抗生素研究展望 347

参考文献 348

第一节蒽环类抗肿瘤抗生素 351

一、柔红霉素和多柔比星 351

二、双嵌入类化合物 353

三、蒽环类抗生素的其他一些作用机制 354

第二节丝裂霉素C 358

一、丝裂霉素通过与DNA交联，作为一种强效的细胞毒损伤物质 358

二、生物还原性药物活性：丝裂霉素C作为还原型起作用 359

三、由MC导致的DNA烷化和交联的机制 360

四、MC及其衍生物的还原活化路径 360

五、丝裂霉素C还原活化的酶学 362

六、DNA损伤：交联与DNA-还原型丝裂霉素共价加合物 363

七、丝裂霉素C-DNA复合物的构象 365

八、由活性丝裂霉素引起DNA损害的DNA序列特征 365

第三节博莱霉素类抗肿瘤抗生素 367

一、博莱霉素类抗生素的结构特征 367

二、博莱霉素类抗生素的作用机制 369

三、博莱霉素的毒理学 371

第四节其他类别的抗肿瘤抗生素 372

一、放线菌素D 372

二、烯二炔类抗肿瘤抗生素 373

三、链黑菌素 374

四、偏端霉素A和倍癌霉素A 379

五、多色霉素类抗肿瘤抗生素 380

六、丙霉素A和棘霉素 381

七、金霉酸类抗肿瘤抗生素 381

八、云南霉素 383

九、力达霉素 383

第五节肿瘤细胞多药抗性的特性 384

一、MDR的证明 384

二、MDR的分子遗传学 385

第六节抗肿瘤细胞多药抗性的新药开发策略 388

一、肿瘤细胞膜通透性改变的多药抗性机制与克服多药抗性的策略 388

二、细胞代谢酶系统改变与新抗肿瘤药物的开发 390

三、靶酶量、活性或结构改变与抗肿瘤药物的开发 391

四、凋亡调节机制与抗肿瘤药物开发 392

五、肿瘤营养与新药开发 392

六、传递阻滞耐药机制与克服MDR的新DDS系统研究开发 393

参考文献 393

第一节免疫调节与免疫治疗 395

第二节大环内酯与大环内酰胺类免疫抑制剂 396

一、大环内酯类免疫抑制剂 396

二、大环内酰胺类免疫抑制剂 397

三、他克莫司和西罗莫司的作用机制与临床应用 399

四、依维莫司的研究进展 401

第三节肽类免疫抑制剂 403

一、环孢素A 403

二、其他环孢素组分 405

第四节其他结构类别的免疫抑制剂 408

一、杂环类 408

二、芳香族类 409

三、其他 411

第五节免疫增强剂 412

第六节免疫调节剂的筛选方法 414

一、体内筛选方法 414

二、体外筛选方法 414

参考文献 416

第一节微生物来源的具有降血脂作用的酶抑制剂 417

一、HMC-CoA还原酶抑制剂 4

二、角鲨烯合成酶抑制剂 420

三、HMG-CoA合成酶抑制剂 423

四、酯酰辅酶A：胆固醇酯酰转移酶抑制剂 423

第二节微生物来源的具有降压作用的酶抑制剂 428

一、血管紧张肽转化酶抑制剂 428

二、肾素抑制剂 430

三、肾上腺素合成酶抑制剂 431

第三节微生物来源的具有抗栓作用的酶抑制剂 434

一、血栓形成的机理 434

二、微生物来源的具有抗凝血作用的生物活性物质 437

三、微生物来源的具有抗血小板凝集作用的生物活性物质 438

四、微生物来源的溶栓活性物质 439

参考文献 440

第一节微生物来源的a-葡萄糖苷酶抑制剂 442

一、概述 442

二、a-葡葡糖苷酶抑制剂的发现与制备方法 443

三、三种a-糖苷酶抑制剂的药效学特征比较 445

四、临床疗效比较 446

五、主要副作用 447

六、a-葡萄糖苷酶抑制剂在Ⅱ型糖尿病治疗中的地位 448

七、其他一些a-葡萄糖苷酶抑制剂 449

第二节微生物来源的胰脂酶抑制剂 451

一、概述 452

二、胰脂肪酶抑制剂的作用机制 453

三、利普他汀生物合成的研究 454

四、减肥药物的研究现状及进展 456

第三节微生物来源的具有其他代谢调节功能的酶抑制剂 458

一、醛糖还原酶抑制剂 458

二、甘油-3-磷酸酯脱氢酶抑制剂和二酰基甘油酰基转移酶抑制剂 460

参考文献 461

第一节具有抗肿瘤作用的酶抑制剂 463

一、蛋白激酶抑制剂 463

二、二酰基甘油醇激酶抑制剂 470

三、DNA拓扑异构酶抑制剂 470

四、法尼基转移酶抑制剂 473

五、芳香酶抑制剂 474

六、谷胱甘肽转移酶抑制剂 475

七、硫氧还蛋白（二硫化物还原酶）抑制剂 475

八、Ⅳ型胶原酶抑制剂与细胞外基质黏附成分抑制剂 476

第二节具有抗肿瘤作用的血管生长抑制剂 478

一、烟曲霉素及其衍生物 479

二、偏端霉素A及其衍生物 479

三、四环素衍生物COL-3 480

四、环氧内霉素 480

五、链球菌多糖外毒素 480

六、力达霉素 481

七、红霉素衍生物 481

第三节微生物来源的作用于细胞信号传导通路和周期的生理活性物质 483

一、与细胞因子活性有关的生理活性物质 483

二、影响细胞周期的化合物 485

三、对基因转录有调控作用的化合物 485

四、肿瘤细胞分化诱导物 486

参考文献 489

第一节微生物来源的具有抗HIV作用的生理活性物质 491

一、艾滋病病毒的遗传学特性 491

二、微生物来源的HIV抑制剂 493

第二节微生物来源的具有抗流感病毒作用的生物活性物质 497

一、神经氨酸酶抑制剂 498

二、血凝素抑制剂 498

第三节微生物来源的具有抗炎症作用的生理活性物质 500

一、微生物来源的5-脂氧酶抑制剂 500

二、微生物来源的磷酸脂酶A2抑制剂 501

三、微生物来源的人白细胞弹性硬蛋白酶抑制剂 503

四、微生物来源的溶磷脂酶抑制剂 503

五、微生物来源的速激肽受体拮抗剂 503

六、微生物来源的白三烯B4受体拮抗剂 506

七、微生物来源的C5a受体拮抗剂 507

八、微生物来源的肌醇-1，4，5-三磷酸受体拮抗剂 508

九、微生物来源的白细胞介素1受体拮抗剂 509

十、白细胞介素-1β转化酶抑制剂 509

第四节微生物来源的作用于神经系统的生理活性物质 510

一、微生物来源的兴奋性氨基酸受体-N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂 510

二、微生物来源的抑制性氨基酸受体-γ-氨基丁酸-苯丙二氮?受体拮抗剂 512

三、微生物来源的神经肽Y受体拮抗剂 512

四、微生物来源的缩胆囊素受体拮抗剂 513

第五节微生物来源的具有神经保护功能的生理活性物质 514

一、微生物来源的神经营养因子类物质 514

二、微生物来源的神经生长因子增强剂 514

三、微生物来源的神经蛋白保护物质 515

四、微生物来源的促轴突生长物质 516

第六节微生物来源的具有抗氧化作用的生理活性物质 517

一、氧化剂与疾病发生的关系 517

二、微生物来源的抗氧化剂 518

第七节微生物来源的具有其他生理活性的物质 520

一、蛋白溶酶体抑制剂 520

二、二酰甘油酰基转移酶抑制剂 522

三、植物生长素信号转导抑制剂 522

四、依赖于细胞周期蛋白的激酶抑制剂 523

第八节微生物来源的麦角碱类生理活性物质 524

一、麦角碱类化学研究的几个重要阶段 524

二、临床应用的麦角碱类药物 525

三、微生物来源的麦角碱类物质 529

参考文献 534

第一节农用抗虫抗生素*536++一、聚醚类抗生素 537

二、非典型大环内酯类抗虫抗生素 539

三、多杀菌素 544

四、杀螨素 545

第二节农用抗菌抗生素 546

一、灭瘟素S 546

二、春日霉素 546

三、多氧霉素 547

四、有效霉素 548

五、泰妙菌素 548

第三节除草及其他农用抗生素 549

一、双丙氨膦 549

二、除莠霉素 550

三、赤霉素 550

四、吡咯菌素 551

五、脱落酸 551

六、玉米赤霉醇 552

第四节作为食品防腐剂的抗生素 552

一、纳他霉素 552

二、乳链球菌素 553

第五节兽用抗生素与细菌耐药性 554

一、抗菌生长促进剂 554

二、通过饲养动物细菌的耐药基因向人体的传播 555

三、对新西兰、瑞典和荷兰的调查情况 559

四、从动物向人体传递耐药细菌的途径 560

参考文献 564

第一节生物转化的定义与研究内容 566

第二节生物转化的基本类型 567

一、还原反应 567

二、氧化反应 569

三、水解反应 570

四、转移和裂合反应 572

第三节生物转化与手性药物合成 573

一、有关手性的几个基本概念 574

二、开发手性药物的概况及现状 578

第四节生物转化在现代制药工业中的应用 583

一、脂肪酶在制药工业中的应用 583

二、醇脱氢酶在制药工业中的应用 595

三、环氧化物水解酶在制药工业上的应用 602

四、其他一些酶在制药工业中的应用 609

参考文献 614

第一节生物转化与甾体药物制备概述 616

第二节甾醇边链的生物降解与甾体药物制备 620

一、甾醇边链的微生物裂解 620

二、甾醇边链的选择性裂解 622

三、两相分配系统中的甾醇边链切除 637

第三节生物羟基化反应与甾体药物制备 638

第四节生物氢化反应与甾体药物制备 652

第五节其他有关的生物转化反应与甾体药物制备 656

参考文献 660