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绪论 1

第一节 微生物药物的概念与发展经纬 1

一、微生物药物定义与分类 1

二、微生物药物的发展历程与抗生素定义的变迁 1

第二节 微生物药物的命名 2

一、抗生素的命名与分类 2

二、生理活性物质的命名与分类 4

第三节 微生物药物研究 5

一、微生物药物的研究方法与一般流程 5

二、微生物药物研究的现状 6

第四节 微生物药物的工业生产 7

一、国外微生物药物工业的发展 7

二、中国微生物药物的研究与工业生产 7

第五节 微生物药物的应用 8

一、在临床医学上的应用 8

二、在农业上的应用 8

三、在畜牧业上的应用 8

四、在食品保藏中的应用 9

五、在工业上的应用 9

六、在科学研究中的应用 9

第一篇 微生物药物的微生物学 10

第一章 抗菌药物产生菌的筛选 10

第一节 新抗生素的筛选过程 10

第二节 微生物的分离 11

一、样品的采集 11

二、放线菌的分离 11

三、其他微生物的分离 14

第三节 抗生素的初筛发酵和抗菌活性的测定 15

一、抗生素的初筛发酵 15

二、抗菌活性的测定 16

第四节 抗生素的早期鉴别 17

一、抗菌谱 17

二、细菌的耐药性和赖药性 18

三、纸层析和纸电泳 18

四、颜色反应 20

五、紫外线吸收光谱 20

第五节 筛选模型和方法 20

一、以试验菌为对象的筛选方法 21

二、以作用机理为依据的筛选方法 21

三、提高测定敏感度方法的研究 28

第六节 抗生素钝化酶抑制剂的筛选方法 29

一、β-内酰胺酶抑制剂的筛选 29

二、氨基环醇类抗生素钝化酶抑制剂的筛选 31

三、氯霉素乙酰转移酶抑制剂的筛选 32

第七节 抗真菌抗生素的筛选模型和方法 33

一、用试验菌直接筛选 33

二、作用于真菌细胞壁抗生素的筛选 34

三、多烯类抗生素活性增强剂 35

第二章 微生物药物产生菌的分类 37

第一节 微生物药物来源菌的分类 37

第二节 放线菌的分类研究 38

一、放线菌分类研究的3个发展时期 38

二、放线菌的多相分类研究 38

第三节 放线菌的分类鉴定和放线菌类群介绍 52

一、放线菌的分类鉴定 52

二、放线菌类群介绍 53

参考文献 54

第三章 微生物药物产生菌的菌种选育 56

第一节 微生物药物产生菌的遗传、变异与育种 56

一、微生物药物产生菌育种的理论基础 56

二、微生物药物产生菌菌种选育的重要性 56

第二节 自然选育 57

一、自发突变机制 57

二、自然选育的内容 58

第三节 诱变育种 59

一、诱变剂及其作用原理 59

二、诱变剂的选择及影响诱变效果的因素 64

三、突变菌株的筛选 65

第四节 杂交育种 69

一、准性生殖与接合杂交 69

二、原生质体融合杂交 70

第五节 分子育种 72

一、提高微生物药物的单位产量 72

二、阻断支路代谢，增加有效组分的含量 73

三、构建能产生半合成抗生素中间体的基因工程菌 74

四、构建产生新化合物的基因工程菌 74

五、引入血红蛋白基因，改善微生物的工业性状 75

第四章 微生物药物产生菌的保藏 76

第一节 菌种保藏的目的及其重要性 76

一、菌种保藏的目的 76

二、菌种保藏在微生物药学中的地位 77

第二节 菌种保藏原理 77

第三节 菌种保藏的方法 79

一、低温保藏法 80

二、移植培养(传代培养)保藏法 80

三、液体石蜡保藏法(矿物油封藏法) 81

四、砂土保藏法(载体保藏法) 81

五、麦粒(或其他谷类、干曲等)保藏法 82

六、冷冻干燥(低压冻干)保藏法 82

七、L-干燥保藏法 87

八、双层管瓶法 87

九、液氮超低温保藏法 87

十、各种菌种保藏方法比较 89

第四节 各种微生物保藏法 89

一、动物病毒保藏法 90

二、放线菌保藏法 90

三、好气性细菌的保藏法 91

四、真菌(丝状真菌、半知菌类、酵母等)的保藏法 91

五、噬菌体的保藏法 91

六、厌氧性细菌的保藏法 92

七、担子菌的保藏方法 93

八、支原体的保藏法 93

九、微小藻类保藏法 94

第五节 菌种的衰退与复壮 94

一、菌种退化的原因 94

二、防止菌种退化(复壮)的措施 95

第六节 菌种的管理 97

第七节 国内外菌种保藏概况 98

一、国内菌种保藏的现状 98

二、国外菌种保藏概况 100

附录1-4-1 常用培养基 101

附录1-4-2 菌种保藏机构目录 105

参考文献 107

第五章 微生物药物的生物合成 109

第一节 微生物药物生物合成的基本特征 109

一、微生物次级代谢的特点 109

二、次级代谢与初级代谢的关系 109

三、次级代谢产物构造单位的来源——生源 111

第二节 微生物药物主要类群的生物合成途径 112

一、氨基糖苷类抗生素 112

二、多肽类化合物 115

三、聚酮类化合物 117

四、核苷类抗生素 120

第三节 微生物药物生物合成的主要调控机制 121

一、全局性生理调控 122

二、途径特异调控 130

参考文献 130

第六章 分子遗传学在微生物药物中的应用 131

第一节 分子遗传学在提高抗生素类微生物药物产量中的应用 131

一、限速阶段酶基因的操作 131

二、调节基因的操作 131

三、转座子的操作 132

第二节 基因工程技术在改造微生物药物结构应用中的困难及解决方法 132

一、宿主菌中存在的限制修饰系统 132

二、自主复制质粒对产量的影响 133

第七章 微生物药物的组合生物合成 134

第一节 组合生物合成的基本原理 136

一、聚酮合酶的结构与组成 136

二、PKSⅠ型聚酮合酶结构的特异性及专一性 140

三、PKSⅠ型模块间的相互作用 146

四、PKSⅡ型生物合成酶底物的特异性 147

第二节 组合生物合成的基因操作 149

一、PKSⅠ型基因组合操作 149

二、PKSⅡ型组合生物合成的基因操作 156

第三节 组合生物合成的表达系统 158

一、载体系统 158

二、宿主系统 159

第四节 其他较新的聚酮类化合物基因簇及进行基因组合生物合成的可能性 161

一、埃波霉素 161

二、洛伐他丁 162

三、海洋微生物中的PKS基因 162

第五节 非核糖体多肽合成酶类型基因组合生物合成 163

第六节 其他类型化合物组合生物合成的可能性 165

一、由核糖体机制介导的多肽类化合物 165

二、氨基糖苷类化合物 165

第七节 组合生物合成研究存在的问题及展望 165

参考文献 166

第二篇 微生物药物化学 167

第一章 微生物药物的分离与纯化 167

第一节 微生物药物的提取方法 167

第二节 微生物药物的精制 167

一、经典色谱 168

二、现代色谱技术 169

第二章 微生物药物的化学鉴别和结构测定 179

第一节 微生物药物的早期鉴别 179

一、早期鉴别的物理化学方法 179

二、微生物药物的快速、准确鉴别 180

第二节 微生物药物的结构鉴定 180

一、紫外及可见光谱 181

二、红外光谱 182

三、质谱 183

四、核磁共振谱(NMR) 184

五、分子中碳、氢连接网络的确定与现代核磁共振技术 185

第三章 各类微生物药物化学 188

第一节 β-内酰胺类抗生素 188

一、青霉素类抗生素 189

二、头孢菌素类抗生素 196

三、碳青霉烯类抗生素 210

四、青霉烯类抗生素 216

五、单环-β-内酰胺类抗生素 218

六、β-内酰胺酶抑制剂 221

七、具有抗菌以外活性的β-内酰胺 226

第二节 氨基糖苷类抗生素 228

一、氨基糖苷类抗生素的分类 228

二、氨基糖苷类抗生素的化学结构 228

三、氨基糖苷类抗生素的全合成 235

四、氨基糖苷类抗生素的结构修饰 236

五、临床应用的氨基糖苷 239

第三节 大环内酯类化合物 239

一、大环内酯类抗生素 239

二、多烯大环内酯类抗生素 253

三、微生物产生的其他大环内酯 257

四、微生物产生的大环多内酯 264

第四节 肽类微生物药物 266

一、线状肽 267

二、环状肽 271

三、线状-环状肽 274

四、酯肽 277

五、糖肽 285

六、磷酰肽 290

七、核苷肽 290

第五节 单苯环衍生物 291

一、氯霉素类抗生素 291

二、酚类抗生素 293

三、酚醛类抗生素 294

四、酚羧酸衍生物类抗生素 295

五、酚硫酸酯衍生物类抗生素 295

六、苯基酮衍生物类抗生素 296

七、苯基羧酸衍生物类抗生素 296

八、其他苯衍生物类抗生素 297

第六节 四环素类抗生素 298

一、四环素类抗生素的化学结构 298

二、天然四环素 298

三、四环素类抗生素的全合成 299

四、四环素类抗生素的结构修饰与构效关系 299

五、四环素外排泵抑制剂的探索 303

第七节 蒽环类抗生素 303

一、蒽环类抗生素的产生菌 303

二、蒽环类抗生素的组成单元 304

三、蒽环类抗生素的化学结构 306

四、蒽环类抗生素的结构修饰 308

第八节 色霉酮苷类抗生素 309

第九节 醌类抗生素 310

一、苯醌类抗生素 310

二、萘醌类抗生素 312

三、蒽醌类抗生素 314

四、其他醌类化合物 317

第十节 安莎类抗生素 318

一、安莎类抗生素的分类 318

二、萘安莎霉素类抗生素 318

三、苯安莎类抗生素 321

四、三烯安莎类抗生素 322

五、利福霉素的化学转化与结构修饰 323

六、临床应用的安莎类抗生素 324

第十一节 核苷类抗生素 325

一、核苷类抗生素的组成与分类 325

二、氮-核苷类抗生素的化学结构 326

三、碳-核苷类抗生素的化学结构 331

第十二节 聚醚类化合物 333

一、聚醚类抗生素 333

二、聚醚类毒素 335

第十三节 脂链类化合物 337

一、脂肪酸与其衍生物 337

二、长脂链氨基酸 338

三、脂肪酸苷 339

四、脂链偶氮与偶氮氧化物 339

第十四节 脂环类抗生素 340

一、环戊烷衍生物 340

二、环己烷衍生物 341

三、甾体 343

四、其他脂环化合物 344

第十五节 含氧杂环类化合物 344

一、三元含氧杂环化合物 344

二、四元含氧杂环化合物 345

三、五元含氧杂环化合物 345

四、六元含氧杂环化合物 349

五、七元与七元以上的含氧杂环化合物 357

第十六节 含氮杂环类化合物 357

一、四元含氮杂环化合物 357

二、五元含氮杂环化合物 358

三、六元含氮杂环化合物 364

四、七元与七元以上含氮杂环化合物 371

第十七节 含有两种以上杂原子的杂环化合物 372

一、含氧含氮杂环化合物 372

二、含硫含氮杂环化合物 376

三、含氧含硫杂环化合物 379

第十八节 其他类微生物产物 379

一、烯炔类抗肿瘤抗生素 379

二、不常见的氨基酸及其衍生物 381

三、糖类 383

参考文献 386

第三篇 微生物药物的药效学 387

第一章 抗细菌药物 387

第一节 抗感染药物研究简史 387

第二节 体外抗菌实验 388

一、体外实验的准备 388

二、体外抗菌实验 390

三、体外最小杀菌浓度实验 392

四、培养条件对药物抗菌活性的影响 393

五、抗生素后效应 394

第三节 体内感染模型和实验治疗 396

一、全身感染模型 396

二、局部感染模型 398

三、皮肤创伤感染模型 402

参考文献 403

第二章 抗病毒药物 405

第一节 前言 405

第二节 病毒和病毒病 406

一、病毒的形态及结构 406

二、病毒的增殖 406

三、病毒病 407

第三节 抗病毒药物的筛选 408

一、体外筛选系统 408

二、体内筛选系统 409

第四节 临床应用的抗病毒药物 409

一、抗艾滋病毒药物 409

二、抗疱疹病毒药物 414

三、抗肝炎病毒药物 417

四、抗流感病毒药物 420

五、广谱抗病毒药物 424

第五节 抗病毒抗生素 425

一、概况 425

二、抗艾滋病毒抗生素 426

三、抗单纯疱疹病毒抗生素 431

四、抗流感病毒抗生素 434

五、抗鼻病毒抗生素 435

第六节 展望 436

参考文献 437

第三章 抗肿瘤抗生素 438

第一节 抗肿瘤抗生素的筛选方法 438

一、微生物学筛选方法 438

二、作用于细胞、细胞分裂及分裂周期特点的筛选方法 439

三、根据瘤细胞酶系和膜功能特点设计的筛选方法 440

四、以实验肿瘤模型为主体的动物试验 442

第二节 新型抗肿瘤抗生素 443

一、多肽和蛋白质 443

二、多糖体 445

三、代谢拮抗物 445

四、色素类化合物 446

五、杂类抗肿瘤抗生素 448

六、微生物来源的具有抗肿瘤作用的酶抑制剂 449

七、微生物来源的具有抗肿瘤转移作用的抗生素 451

八、微生物来源的具有抗肿瘤活性的受体拮抗剂 452

九、微生物来源的具有抗肿瘤活性的诱导物 452

十、微生物来源的免疫增强剂 453

第三节 抗肿瘤抗生素的作用机制 453

一、嵌入型DNA结合机制的抗肿瘤抗生素 453

二、非嵌入型DNA结合机制的抗肿瘤抗生素 453

三、共价结合DNA作用机制的抗肿瘤抗生素 454

四、具有使DNA链断裂交互作用机制的抗肿瘤抗生素 454

五、力达霉素作用机制的研究进展 454

第四节 抗肿瘤抗生素的研究展望 455

一、作用于受体及信号转导分子的抗生素 456

二、对肿瘤细胞有高度杀伤活性的抗生素 456

三、对抗药性肿瘤细胞有效的抗生素 456

四、抑制特定酶活性的抗生素 457

五、对肿瘤细胞显示诱导分化作用的抗生素 457

六、以癌基因为靶标的抗生素 457

参考文献 457

附录3-3-1 抗肿瘤药物药效学指导原则 458

第四章 微生物来源生理活性物质 463

第一节 微生物来源的酶抑制剂 463

一、蛋白、肽及氨基酸代谢酶抑制剂 463

二、糖代谢酶抑制剂 470

三、脂质代谢酶抑制剂 473

第二节 微生物来源的受体拮抗剂与细胞信号转导阻断剂 483

一、作用于与血压有关的受体拮抗剂 483

二、作用于与形成血栓有关的受体拮抗剂 486

三、作用于性激素受体拮抗剂 488

四、作用于与炎症有关的受体拮抗剂 489

五、作用于神经系统的受体拮抗剂 493

六、微生物来源的信号转导阻断剂 497

第三节 微生物来源的免疫调节剂 502

一、免疫反应与调节的基本概念 503

二、微生物来源的免疫抑制剂 504

三、免疫抑制剂的分子作用机制 506

四、免疫抑制剂的一般筛选方法 509

参考文献 512

第四篇 微生物药物的一般药理学、毒理学、药代动力学和临床评价 513

第一章 微生物药物的一般药理学 513

第一节 一般药理学与药理学和毒理学的关系 513

一、一般药理学与药理学的关系 513

二、一般药理学与毒理学的关系 513

第二节 一般药理学的研究内容 514

参考文献 515

附录4-1-1 人用药品的安全药理学研究指导 515

第二章 微生物药物的毒理学 520

第一节 毒理学评价的意义 520

第二节 毒理学评价的研究内容和技术要求 521

一、一般毒性试验 521

二、特殊毒性试验 526

第三节 毒理学评价试验质量管理规范(GLP) 532

附录4-2-1 固定剂量方法 533

附录4-2-2 近似致死剂量法 534

附录4-2-3 药品非临床研究质量管理规范(试行) 534

第三章 微生物药物的药代动力学 539

第一节 药代动力学及其在新药研究与评价中的作用 539

一、药代动力学概述 539

二、微生物药物药代动力学的特点 539

三、药代动力学在新药研究和评价中的作用 539

第二节 药代动力学基本概念和主要参数的意义 540

一、数学模型 540

二、药物吸收与生物利用度 542

三、药物分布及有关参数 544

四、药物消除或清除及有关参数 544

第三节 药代动力学的研究要求 545

一、实验材料 545

二、实验方法 545

三、具体研究项目 546

四、数据处理 547

五、结果与评价 547

六、注意事项 547

第四章 微生物药物的临床药理研究 548

第一节 微生物药物临床药理评价概述 548

一、临床药理研究的目的和重要性 548

二、临床药理研究必须具备的条件 548

三、临床药理研究的技术要求 548

第二节 β-内酰胺类抗生素 551

一、青霉素类抗生素 551

二、头孢菌素类抗生素 554

三、其他β-内酰胺类抗生素 555

第三节 氨基糖苷类抗生素 556

一、抗菌作用 557

二、药代动力学 557

三、不良反应 558

四、临床应用 559

第四节 四环素类抗生素 559

一、抗菌作用 559

二、药代动力学 559

三、不良反应 560

四、临床应用 560

第五节 氯霉素类抗生素 560

一、抗菌作用 560

二、药代动力学 561

三、不良反应 561

四、临床应用 562

第六节 大环内酯类抗生素 562

一、抗菌作用 562

二、药代动力学 563

三、不良反应 563

四、临床应用 563

第七节 林可霉素类抗生素 563

一、抗菌作用 563

二、药代动力学 564

三、不良反应 564

四、临床应用 564

第八节 利福霉素类抗生素 564

一、抗菌作用 565

二、药代动力学 565

三、不良反应 565

四、临床应用 566

第九节 多肽类抗生素 566

一、糖肽类 566

二、多黏菌素类 567

三、杆菌肽 567

参考文献 567

第五篇 微生物药物的作用机制与耐药机制 568

第一章 抗生素的作用机制 568

第一节 抑制细胞壁的合成 568

一、β-内酰胺类抗生素 568

二、糖肽类抗生素 570

三、其他类抗生素 570

第二节 作用于细胞膜的抗生素 571

一、多肽类抗生素 571

二、多烯类抗生素 571

三、作用于细胞膜的非多烯类抗真菌抗生素 572

四、离子载体抗生素 572

第三节 抑制蛋白质合成 572

一、抗生素与核糖核蛋白体的结合 572

二、蛋白质的合成过程与抗生素的作用 573

三、抑制蛋白质合成的抗生素 575

第四节 抑制核苷和核酸的合成 576

一、用于核苷生物合成的抗生素 577

二、作用于RNA多聚酶的抗生素 578

三、作用于DNA的抗生素 579

四、其他抗生素 580

第五节 抑制有丝分裂和能量代谢系统 580

一、抑制有丝分裂 580

二、抑制能量代谢系统 580

第六节 抗生素的协同作用 581

第二章 细菌的耐药性 583

第一节 耐药性的遗传学机制 583

第二节 耐药性的生化机制 583

一、产生分解酶或钝化酶 584

二、原始作用点的变化 587

三、细胞膜通透性的变化 588

四、外膜微孔蛋白的缺失 589

第三节 交叉耐药性 589

一、氨基糖苷类抗生素的交叉耐药性 589

二、β-内酰胺类抗生素的交叉耐药性 590

三、耐EM、OM、SPM、LEM等大环内酯类抗生素的菌株 590

四、四环素类抗生素间有交叉耐药性 590

五、细菌外排泵作用引起的多重耐药性 590

第六篇 微生物药物的制造工艺与质量监控 592

第一章 微生物药物的制造工艺 592

第一节 微生物药物生产的工艺流程 592

第二节 种子的培养 592

一、用于生产微生物药物的主要微生物 593

二、种子制备 593

第三节 发酵 595

一、培养基 595

二、灭菌 598

三、通气与搅拌 599

四、发酵 600

第四节 发酵液后处理 603

一、醪液的预处理 603

二、醪液过滤 603

三、产物提纯 603

四、浓缩 603

五、结晶 604

六、干燥 605

第二章 微生物药物的质量分析和检定 606

第一节 药品生物制品质量标准制定的基本原则 606

一、药品生物制品质量标准的制定 606

二、药品生物制品质量标准制定的基本要求 608

三、生物技术产品质量标准制定的特殊要求 615

第二节 新建分析方法的验证要求 617

第三节 抗生素的质量分析 622

一、抗生素质量的宏观分析 622

二、抗生素质量的微观分析 623

三、抗生素质量的常规分析 626

四、抗生素质量的综合分析 629

第四节 抗生素的标准物质 630

一、标准物质的作用和分级 630

二、抗生素的标准物质 631

三、抗生素标准物质的建立、制备和使用 634

结语 新微生物药物研究进展 637

一、近10年来微生物药物研究的特点 637

二、近10年来推向工业生产的重要微生物药物 637

三、国外报道的有“苗头”的新化合物 637

四、中国链霉菌产生的生物活性药物研究现状 642

索引 648