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目录 1

第1篇公用设施与设备 1

第1章 空气调节系统及洁净室（陈咏朱江） 1

1.1洁净空气调节系统基本原理 1

1.1.1 洁净空气调节的目的 1

1.1.2洁净空气调节系统的组成 1

1.2空气净化及空气过滤器 3

1.2.1空气悬浮微粒的特性 3

1.2.2制药洁净厂房对空气净化的要求 4

1.2.3空气过滤器 6

1.3洁净室 7

1.3.1洁净室的分类及特点 7

1.3.2洁净室的物理指标和生物学指标 8

1.3.3洁净室的设计要求 8

1.3.4洁净室的基本方案 9

1.3.5洁净室的噪声及降噪 10

1.3.6洁净厂房的防火排烟 12

1.4洁净空气调节系统的测定和调整 14

1.4.1 空气调节系统空气平衡的测定和调整 14

1.4.2洁净室参数的测定 16

1.4.3空气调节系统调试中的故障分析和解决方法 18

1.5冷库制冷技术 19

1.5.1制冷技术的应用 19

1.5.2冷库的类型 19

1.5.3冷库的保温与隔热 20

1.5.4冷库的布局与选型 21

1.5.5冷库设备的安装 22

1.5.6冷库制冷设备的试运转与调试 24

1.5.7冷库制冷设备的操作 24

1.5.8冷库的电气系统与自动控制 25

1.5.9冷库制冷设备的安全管理 25

1.6恒温室 26

1.6.1生物制品和制药用恒温室 26

1.6.2恒温室的材料和结构 26

1.6.4洁净恒温室 27

1.6.3恒温室的加热设备和控制 27

参考文献 28

第2章洁净厂房的自动控制、监视系统（樊海涛 朱勋会） 29

2.1楼宇自动控制的基本技术和系统构成 29

2.1.1计算机控制技术 29

2.1.2楼宇自动化系统的构成 31

2.2厂房的自动控制、监视系统 33

2.2.1净化空气调节系统的监控 33

2.2.3水系统的监控 37

2.2.2洁净室系统的监控 37

2.2.4配电系统监测 39

2.2.5火灾自动报警系统 39

2.3控制、监视系统的实施和管理维护 40

2.3.1生产厂房自动控制系统和监视系统的实施 40

2.3.2厂房BAS的管理 44

2.4 自动控制和监视系统在生产厂房中的运用 46

2.4.1 EXCEL5000OPEN XBS中央监控站 46

2.4.2控制子站和控制器 47

2.4.3 EXCEL5000的系统结构 48

2.4.4各监控子系统的控制原理及实施 48

参考文献 55

附录上海市标准《智能建筑设计标准》摘录（DBJ 08—47—95） 56

第3章 生产工艺服务系统（申峰杨磊 褚双祥） 61

3.1 水系统 61

3.1.1制药工艺用水 61

3.1.2水系统 61

3.1.3水系统的验证 65

3.2工艺气体管道系统 68

3.2.1气体的净化技术 68

3.2.2工艺气体过滤器安装图 68

3.2.3工艺气体管道系统的安装 69

3.2.4工艺气体管道安装后的检测 70

3.2.5气体质量评价标准 70

3.2.6滤器的过滤效率及测试 71

3.3.4废水中的生物学指标 73

3.3.3废水中的微生物和生物性污染 73

3.3.1废水的来源 73

3.3废水处理 73

3.3.2废水的危害 73

3.3.5废水处理 74

3.3.6生物制药废水处理实例 75

3.4 工况系统 78

3.4.1 工况系统分类及用途 78

3.4.2洁净厂房管道安装 78

3.4.3工业用水系统 79

3.4.5压缩空气系统 83

3.4.4工业蒸汽系统 83

3.5供电 84

3.5.1 供电系统 84

3.5.2配电设施 85

3.5.3配电线路 87

3.5.4 电气照明 87

3.5.5 防雷接地 88

3.5.6通讯及广播系统（弱电设备） 88

3.5.7电气设备管理及维护 89

参考文献 90

第4章 生产线关键设备（赵钢 史云 赵兴平） 91

4.1 高压蒸汽灭菌器 91

4.1.1 高压蒸汽灭菌工艺 91

4.1.2 高压蒸汽灭菌器发展历史 92

4.1.3脉动真空式高压蒸汽灭菌器灭菌周期的设计及确定 93

4.1.4高压蒸汽灭菌器的验证 95

4.2.2干热灭菌器的分类 98

4.2.1干热灭菌工艺 98

4.2干热灭菌器 98

4.2.3强制对流批量灭菌器的材料及构造 99

4.2.4干热灭菌器的验证 100

4.3分装线系统 102

4.3.1分装线的发展及其基本结构 102

4.3.2分装线工作原理 104

4.3.3分装线的验证 109

4.4.2发酵罐的种类 111

4.4.1现代发酵罐的起源 111

4.3.4分装线的管理 111

4.4发酵罐技术 111

4.4.3生物发酵罐的基本结构 112

4.4.4发酵罐系统各部分的结构特点和功能 114

4.4.5发酵罐的参数检测和控制 117

4.4.6发酵罐系统的发展 120

参考文献 121

第5章分离纯化策略（李津） 123

5.1概述 123

第2篇分离与纯化技术 123

5.2分离纯化原则 124

5.3 目标产品与原材料 125

5.3.1 目标产品性质 125

5.3.2原材料来源 125

5.4分离纯化准备工作 126

5.4.1软件条件的准备 126

5.4.2硬件条件的准备 126

5.5.1原材料的预处理 129

5.5分离纯化一般步骤 129

5.5.2颗粒性杂质的去除 130

5.5.3可溶性杂质的去除与药物成分的纯化 130

5.6分离纯化方法的综合运用与工艺优化 134

5.6.1收率与纯度之间的平衡 135

5.6.2经济性考虑 135

5.6.3 工艺放大（process scale-up）与中试 135

5.6.4纯化过程中对产品的检测 136

5.7验证 136

5.7.1验证的概念 136

5.7.2工艺验证 137

5.7.3验证文件 141

参考文献 142

第6章细胞破碎技术（安焕宇） 143

6.1概述 143

6.2细胞壁成分和结构 143

6.3细胞破碎率的检测 144

6.4.1高压匀浆破碎法 145

6.4细胞破碎法 145

6.4.2高速搅拌珠研磨破碎法 148

6.4.3超声波破碎法 151

6.4.4渗透压冲击破碎法 153

6.4.5冻融破碎法 153

6.4.6酶溶破碎法 154

6.4.7化学破碎法 155

6.4.8去垢剂破碎法 155

6.5验证 156

6.5.1设备验证 156

6.5.2 工艺验证 157

6.6展望 157

参考文献 158

7.2盐析沉淀法 159

7.2.1基本原理 159

第7章沉淀分离纯化技术（付立） 159

7.1 概述 159

7.2.2盐析沉淀的影响因素 160

7.2.3硫酸铵盐析法 161

7.2.4其他盐析法 163

7.3有机溶剂沉淀法 164

7.3.1基本原理 164

7.3.2影响有机溶剂沉淀效果的因素 165

7.3.3乙醇沉淀法 166

7.4.2选择性变性沉淀法 167

7.4其他沉淀法 167

7.4.1聚乙二醇沉淀法 167

7.5结晶法 168

7.6沉淀分离的相关设备 169

7.6.1反应罐（容器） 169

7.6.2冷却（降温）系统 171

7.6.3加温（热）系统 171

7.6.4固液分离设备 171

7.6.5物料输送设备 173

7.7.1设计确认 176

7.7沉淀分离相关设备的验证 176

7.7.3设备运行确认 177

7.7.4设备性能确认 177

7.7.2设备安装确认 177

7.8 工艺验证 178

7.8.1清除验证 178

7.8.2参数范围验证 178

7.8.3重复性／可靠性验证 178

参考文献 179

8.1概述 180

第8章离心分离纯化技术（刘松友） 180

8.2离心分离理论与方法 181

8.2.1离心分离的先决条件和常用离心方法 181

8.2.2离心力公式和分离因数 181

8.2.3物质的沉降系数 182

8.2.4离心沉淀时间与K 183

8.2.5影响物质颗粒沉降的因素及沉降系数、K的修正 183

8.3离心机的类型与结构 185

8.2.6离心技术常用的数学计算 185

8.3.1 DLB-7低速大容量冷冻离心机 186

8.3.2 DLB-24高速冷冻离心机 187

8.3.3 SS型三足式人工上卸料离心机 187

8.3.4 SX型三足式下部卸料离心机 188

8.3.5沉降式自动除渣碟片分离机 188

8.3.6人工卸渣液－液分离型碟片分离机 188

8.3.7液－液分离型分离机 189

8.3.8澄清型分离机 189

8.3.9立式螺旋卸料沉降离心机 190

8.3.10沉降过滤复合作业离心机 190

8.3.11三相卧式螺旋卸料沉降离心机 191

8.4离心分离技术在生物制药中的应用 191

8.4.1连续流离心生产人胎盘血白蛋白和球蛋白 191

8.4.2 离心分离方法在脑膜炎球菌多糖体菌苗制造过程中的应用 192

8.4.3密度梯度离心制备乙型肝炎表面抗原 193

8.5.2安装确认 195

8.5离心分离设备验证 195

8.5.1设计确认 195

8.5.3操作确认 196

8.5.4性能和参数范围确认 197

8.6离心分离工艺验证 199

8.6.1生物安全性验证 199

8.6.2污染物清除验证 199

8.6.3离心分离效果验证 199

8.7离心分离技术方法与离心设备的新进展 200

参考文献 201

第9章过滤和超滤纯化技术（周根喜） 202

9.1概述 202

9.2过滤原理 202

9.2.1微米的概念 202

9.2.2过滤原理 203

9.3.1确定过滤器的过滤精度 204

9.3.2选择合适的滤材 204

9.3过滤器的选择 204

9.4.1圆盘过滤器 205

9.4.3柱式折叠膜过滤器 205

9.4.2柱式深层过滤器 205

9.4.4叠置式盘过滤器 205

9.4典型过滤器简介 205

9.3.5预过滤器的选择 205

9.3.4过滤器的大小及容量 205

9.3.3过滤器的壳体材料 205

9.4.5 Seitz过滤器 207

9.4.6玻璃过滤器 207

9.5常用的过滤方法 207

9.5.1深层过滤（又称深度过滤） 207

9.5.2筛式过滤（即膜式过滤） 207

9.5.3系列膜过滤（或膜堆过滤） 208

9.6使用过滤技术中应注意的问题 208

9.7超滤的基本原理 208

9.7.1 滤膜 208

9.7.2切向流 209

9.7.3浓差极化 210

9.8超滤的操作方法 211

9.8.1充分了解超滤膜的性能 211

9.8.2正确安装超滤装置 211

9.8.3超滤膜清洗消毒处理后的检测 211

9.8.4对加工溶液的要求 211

9.8.5洗滤 211

9.8.6超滤操作参数的优化 211

9.8.7超滤膜的清洗和贮存 212

9.9超滤技术的优点 213

9.10超滤技术在生物制药中的实际应用 213

9.10.1超滤除乙醇及浓缩、精制人血浆白蛋白 213

9.10.2超滤膜浓缩、提纯抗血友病因子 213

9.10.3超滤法透析除硫酸铵生产胎盘血制剂 213

9.10.4超滤提纯破伤风类毒素 213

9.11.1起泡点试验 214

9.11完整性试验 214

9.10.9 中空纤维超滤器用于发酵培养制造工艺 214

9.10.7超滤去除发酵培养产品中的热原质 214

9.10.8超滤去除所含大分子水解产物 214

9.10.6超滤膜浓缩发酵培养后微生物代谢产物用于生物制药 214

9.10.5超滤膜浓缩、提纯多种病毒及病毒蛋白 214

9.11.2扩散流试验 216

9.11.3压力保持／压力衰减试验 217

9.11.4完整性检测故障排除方法 218

9.11.5完整性试验常用条件 219

9.12过滤器的验证 219

9.12.1除菌级过滤器的验证要求 219

9.12.2除菌过滤器的验证程序 219

9.12.3除菌过滤器验证过程中供应商和用户的责任 220

9.13超滤器的验证 221

9.13.1超滤膜验证指南 221

9.13.2设计规格及要求 221

9.13.3设计确认 221

9.13.6性能确认 222

9.14展望 222

9.13.4安装确认 222

9.13.5操作确认 222

参考文献 224

第10章层析分离纯化技术（徐程林） 225

10.1概述 225

10.2层析的基本原理 226

10.2.1液相柱层析 226

10.2.2基本参数 227

10.3.1基本原理和发展简史 229

10.3凝胶过滤层析 229

10.3.2凝胶过滤介质 230

10.3.3层析技术 231

10.4离子交换层析 232

10.4.1基本原理及发展简史 232

10.4.2离子交换介质 234

10.4.3层析技术 236

10.5.1基本原理及发展简史 241

10.5反相和疏水作用层析 241

10.5.2反相和疏水作用介质 242

10.5.3层析技术 243

10.6亲和层析 246

10.6.1基本原理及发展简史 246

10.6.2亲和层析介质 247

10.6.3层析技术 250

10.7 HPLC 252

10.7.1概述 252

10.7.2介质和层析柱 252

10.7.3相关设备 253

10.8扩张柱床吸附技术 255

10.8.1介绍 255

10.8.2扩张柱床吸附介质 257

10.8.3层析技术 257

10.8.4应用举例 260

10.9.1小量制备和分析试验设备 261

10.9液相柱层析设备及工艺 261

10.9.2 中试及工业级别柱层析设备 263

10.9.3相关工艺 267

10.10层析设备及工艺的验证 272

10.10.1层析设备的验证 272

10.10.2 工艺验证 275

10.11展望 277

参考文献 278

第11章萃取技术（蒋京生 刘松友） 279

11.1概论 279

11.2溶剂萃取 279

11.2.1物理萃取 279

11.2.2化学萃取 281

11.2.3影响溶剂萃取的主要因素 281

11.2.4萃取设备 282

11.3.1简介 283

11.3.2双水相萃取原理 283

11.3双水相萃取技术 283

11.3.3影响双水相萃取的因素 284

11.3.4双水相萃取的应用 284

11.4超临界流体萃取技术 285

11.4.1简介 285

11.4.2技术原理 285

11.4.3超临界流体萃取工艺 286

11.4.4超临界流体萃取设备 287

11.4.5超临界流体萃取技术的应用 288

11.4.6超临界流体萃取技术的优势与不足 290

11.5分子蒸馏技术 291

11.5.1 简介 291

11.5.2分子蒸馏的基本原理 291

11.5.3分子蒸馏技术在生物制药行业的应用 293

11.5.4分子蒸馏设备的性能规格 293

11.6反胶团萃取 294

11.7固体浸取 295

11.8.2操作确认 296

11.8.3性能确认 296

11.8设备验证 296

11.8.1安装确认 296

11.9工艺验证 297

11.9.1清除验证 297

11.9.2参数范围验证 297

11.9.3工艺一致性验证 297

11.10展望 298

参考文献 298

12.2冷冻干燥的基本原理 299

12.2.1预冻 299

第12章冷冻干燥技术与设备（钱应璞） 299

12.1 概述 299

12.2.2升华干燥 301

12.2.3解吸附干燥 302

12.2.4冻干过程结束条件及应用特点 303

12.3冻干制品的生产工艺 304

12.3.1生产工艺简述 304

12.3.2冷冻干燥的工艺曲线 305

12.4.1冻干机的机械系统 306

12.4冻干机系统的设备构成及功能要求 306

12.4.2冻干机各部分的基本功能及结构基本要求 307

12.5冻干生产工艺过程中常见问题及其解决措施 313

12.5.1制品的成型质量 313

12.5.2冻干工艺过程中应怎样减少包装瓶的冷爆脱底 314

12.5.3胶塞对冻干药品澄明度的影响 314

12.5.4冻干制品的崩解温度 314

12.5.6冻干制品中的添加剂及其作用 315

12.5.5生物制品冻干工艺中常用的几种热原控制方法 315

12.6冻干制品生产验证技术 316

12.6.1冻干机械的验证 316

12.6.2冻干机辅助设施的验证 321

12.7冻干生产线工艺平面的设计确认与无菌制造系统的性能确定 327

12.7.1工艺平面的设计确认原则 327

12.7.2无菌制造系统的性能试验（培养基无菌灌装模拟试验） 329

参考文献 330

13.2.1简介 333

13.2破伤风类毒素 333

13.2.2破伤风类毒素的制造工艺 333

第13章 类毒素与抗毒素（王明莹 骆鹏 曾明） 333

第3篇实际应用 333

13.1概述 333

13.3白喉类毒素 334

13.3.1简介 334

13.3.2吸附精制白喉类毒素的制造 335

13.4肉毒类毒素 336

13.4.1 简介 336

13.4.2制造工艺 336

13.5抗毒素 337

13.5.1 简介 337

13.5.2制造工艺 337

13.6质量控制要点 338

13.7免疫制剂新进展 339

参考文献 340

14.2纯化多糖细菌菌苗的生产工艺和质量控制 341

14.2.2伤寒Vi多糖菌苗的生产工艺 341

14.2.1简介 341

14.1概述 341

第14章纯化细菌疫苗（曾明） 341

14.2.3质量控制要点 342

14.3纯化蛋白质细菌疫苗 342

14.3.1 简介 342

14.3.2吸附无细胞百日咳、白喉、破伤风联合疫苗的生产工艺 343

14.3.3质量控制要点 343

14.4.1细菌多糖－蛋白质结合疫苗 344

14.4细菌纯化疫苗研究的新进展 344

14.4.2基因重组细菌蛋白质疫苗 345

14.4.3核酸疫苗 345

参考文献 346

第15章纯化病毒疫苗（李津孔艳） 347

15.1概述 347

15.2乙型肝炎疫苗 347

15.2.1 简介 347

15.2.2重组乙型肝炎疫苗生产工艺 348

15.3.2生产工艺 349

15.3.1 简介 349

15.3灭活甲型肝炎疫苗 349

15.4纯化脊髓灰质炎疫苗 350

15.4.1简介 350

15.4.2生产工艺 350

15.5纯化狂犬病疫苗 351

15.5.1 简介 351

15.5.2生产工艺 351

15.6 肾综合征出血热原代地鼠肾细胞灭活疫苗 352

15.6.1 简介 352

15.6.2生产工艺 352

15.7流行性感冒疫苗 353

15.7.1 简介 353

15.7.2生产工艺 353

15.8.2生产工艺 354

15.9质量控制要点 354

15.8纯化乙型脑炎疫苗 354

15.8.1简介 354

15.10展望 355

参考文献 356

第16章血液制品（付立） 357

16.1概述 357

16.2人血白蛋白制剂 357

16.2.1简介 357

16.2.2生产工艺 357

16.3.1简介 360

16.3.2生产工艺 360

16.2.3 白蛋白的质量控制要点 360

16.3免疫球蛋白制剂 360

16.3.3免疫球蛋白的质量控制要点 361

16.4凝血因子制剂 362

16.4.1 简介 362

16.4.2生产工艺 362

16.4.3凝血因子制剂的质量控制要点 363

16.5其他微量蛋白质成分制剂 364

16.6.1 其他技术在血液制品生产中的应用 365

16.6血液制品生产中采用的其他技术及进展 365

16.6.2血液制品生产工艺中灭活／去除病毒的验证 366

参考文献 366

第17章细胞因子（张振龙） 367

17.1概述 367

17.1.1细胞因子的由来 367

17.1.2细胞因子种类与分离纯化技术 367

17.2干扰素 368

17.2.1人干扰素α 368

17.2.2人干扰素β 369

17.2.3人干扰素γ 370

17.3 白细胞介素 371

17.3.1性质与应用 371

17.3.2历史沿革 372

17.3.3制备工艺 372

17.4集落刺激因子 373

17.4.1粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子 373

17.4.2粒细胞－集落刺激因子 374

17.5.3制备工艺 375

17.5.2历史沿革 375

17.5肿瘤坏死因子－α 375

17.5.1性质与应用 375

17.6红细胞生成素 376

17.6.1性质与应用 376

17.6.2历史沿革 376

17.6.3制备工艺 376

17.7细胞因子的质量控制要点 377

17.8进展 377

参考文献 378

第18章重组多肽和酶类药物（张培培杨化新） 380

18.1概述 380

18.2重组人胰岛素 380

18.2.1简介 380

18.2.2基因构建与表达 381

18.2.3重组人胰岛素的分离纯化工艺 381

18.2.4重组人胰岛素的质量控制要点 383

18.3.2基因构建与表达 384

18.3.1简介 384

18.3重组组织型纤溶酶原激活剂及变构体 384

18.3.3生产工艺 385

18.3.4 tPA及变构体的质量控制要点 386

18.4重组人尿激酶原 386

18.4.1简介 386

18.4.2工程菌或细胞株的构建 386

18.4.3尿激酶原的生产工艺 387

18.4.4 rhpro-UK的质量控制要点 388

18.5展望 388

参考文献 389

第19章糖类药物（李东 李静绮） 390

19.1概述 390

19.2药用多糖分离与纯化 390

19.2.1分离 390

19.2.2纯化 391

19.3.1动物多糖 393

19.3多糖类药物的主要品种类别 393

19.3.2微生物多糖 394

19.3.3植物多糖 395

19.4 几种多糖类药物的制备方法 395

19.4.1冠心舒 395

19.4.2甲壳素与壳聚糖 396

19.4.3香菇多糖和香菇菌多糖 397

19.5.2鉴别 398

19.5.1定量测定 398

19.5多糖药物鉴定检测方法 398

参考文献 399

第20章脂类药物（朱亭玉） 400

20.1概述 400

20.2主要分离纯化工艺 400

20.2.1脂类药物的制备 400

20.2.2主要分离纯化方法 401

20.4.1主要品种类别 402

20.4.2重要的脂类生化药物 402

20.3脂类药物主要生产设备的要求 402

20.4主要品种类别及生产工艺 402

20.5脂类药物的质量控制要点 408

20.6脂类药物的新进展 408

参考文献 408

21.1.1核酸药物及分类 409

21.1.3核酸类药物的主要生产方法 409

21.1.2核酸类药物的主要原料 409

21.1概述 409

第21章核酸类药物（白瑞霞） 409

21.2分离纯化工艺 410

21.2.1盐析法及沉淀法 410

21.2.2离心法 410

21.2.3膜分离法 410

21.2.4层析法 410

21.3主要品种分离纯化工艺简介 410

21.3.1主要品种及用途 410

21.3.3腺苷三磷酸 411

21.3.2肌苷 411

21.3.4辅酶A 412

21.3.5 5′－核苷酸 413

21.4核酸类药物的质量控制要点 415

21.5核酸类药物纯化技术的进展 415

21.5.1反义寡核苷酸药物的纯化 415

21.5.2质粒DNA的制备及分离纯化技术 416

参考文献 417

22.2.1简介 418

22.2.2传统炮制技术 418

22.1概述 418

22.2传统中药炮制技术回顾 418

第22章中草药成分提取（周晓红） 418

22.3近代、现代中草药成分提取方法和技术 419

22.3.1 中草药化学成分简介 419

22.3.2常用提取和纯化方法 420

22.3.3分离纯化新技术 422

参考文献 427

中文索引 428

英文索引 433