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第一章 概述 1

第一节 遗传毒理学的基本概念 1

第二节 遗传毒理学的研究内容、任务和方法 2

一、研究内容 2

二、研究任务 4

三、研究方法 4

第三节 遗传毒理学的历史 6

一、遗传毒理学的由来 6

二、遗传毒理学在我国的发展 8

第四节 遗传毒理学的现状和展望 9

一、我国遗传毒理学的研究现状 9

二、遗传毒理学展望 13

参考文献 14

第二章 遗传物质的结构与功能 15

第一节 基因与DNA 15

一、基因的发现 15

二、DNA的发现 15

三、DNA的结构 16

四、DNA的复制 18

第二节 染色体与基因组 22

一、染色体概述 22

二、真核生物染色体的基本结构 22

三、原核生物染色体的特点 26

四、真核生物基因组的特点 27

五、基因组研究现状 30

第三节 细胞分裂 30

一、有丝分裂 30

二、减数分裂 32

第四节 蛋白质的生物合成 34

一、mRNA与遗传密码子 34

二、tRNA及其功能 36

三、核糖体 37

四、蛋白质的生物合成 38

五、蛋白质前体的加工 40

第五节 基因表达调控概述 41

一、原核生物基因表达调控 41

二、真核生物基因表达调控 45

参考文献 50

第三章 遗传毒物在体内的生物转运 51

第一节 概述 51

第二节 细胞膜与毒物转运 52

一、被动转运 53

二、特殊转运 54

第三节 吸收 55

一、吸收的测定 55

二、经胃肠道吸收 56

三、经呼吸道吸收 57

四、经皮肤吸收 59

五、经其他途径吸收 60

第四节 分布、蓄积与贮存 60

一、分布容积 61

二、毒物在组织中的蓄积和贮存 61

三、血脑屏障 63

四、经胎盘转运 64

五、毒物再分布 65

第五节 排出 65

一、糖尿排出 65

二、随粪便排出 66

三、随呼气排出 68

四、经其他途径排出 68

参考文献 70

第四章 遗传毒物在体内的代谢转化 71

第一节 几个基本概念 71

第二节 Ⅰ相代谢反应 72

一、氧化-还原反应 72

二、水解反应 76

第三节 Ⅱ相代谢反应 78

一、谷胱甘肽结合 78

二、葡糖醛酸结合 79

三、N-乙酚化 80

四、硫酸盐化 81

五、甲基化 82

第四节 代谢基因多态性 82

一、细胞色素P-450基因超家族多态性 84

二、谷脱甘肤S-转移酶(GST)基因超家族多态性 86

三、N-乙酰基转移酶(NAT)基因家族多态性 88

第五节 外源物质与基因以及基因与基因的相互关系 90

一、外源物质与基因的相互关系 90

二、外源物质代谢酶之间的相互关系 91

参考文献 92

第五重DNA损伤与修复 93

第一节 DNA损伤 93

一、DNA的自发性改变和损伤 93

二、环境因子所致的DNA损伤 100

第二节 DNA修复 109

一、损伤的逆转——O烷基鸟嘌呤由烷基转移酶的修复 110

二、碱基切除修复 112

三、核苷酸切除修复 120

四、链断裂的修复 126

五、跨损伤的DNA合成 134

六、错配修复 139

第三节 DNA损伤诱发的细胞反应 144

参考文献 144

第六章 遗传霉性的类型及其形成机制 147

第一节 遗传毒性的类型 147

一、基因突变 147

二、染色体畸变 153

三、染色体数目异常 160

四、DNA损伤 161

五、诱重组效应 162

第二节 遗传毒性的形成机制 162

一、直接以DNA为靶的损伤机制 162

二、不以DNA为靶的损伤机制 174

第三节 影响遗传毒性的因素 175

一、损伤的类型 175

二、DNA损伤修复基因的遗传变异 176

三、遗传不稳定性 177

四、细胞增殖与突变 177

参考文献 177

第七章 遗传毒物与细胞死亡 178

第一节 细胞凋亡和非凋亡性死亡 178

第二节 细胞凋亡概论 179

一、细胞凋亡执行器与蛋白酶半胱天冬酶级联反应 179

二、半胱天冬酶的结构 180

三、半胱天冬酶的激活 181

四、半胱天冬酶的底物 183

第三节 遗传毒物诱导细胞凋亡的信号及其转导通路 186

一、由P53蛋白介导的细胞凋亡 186

二、经第二信使神经酰胺介导的细胞凋亡 190

三、经应激信号转导通路触发细胞凋亡 193

四、经死亡因子受体触发凋亡的信号转导通路 194

五、钙过荷诱发的细胞凋亡 197

六、由线粒体触发细胞凋亡和线粒体死亡信号的整合作用 198

七、MYC与细胞凋亡 204

第四节 细胞凋亡信号转导通路的负调控机制 204

一、半胱天冬酶的哺乳类内源性抑制物 204

二、其他细胞信号转导通路对凋亡发生的负调控性影响 207

第五节 细胞的非凋亡性死亡 209

第六节 细胞凋亡的生物学特征及其检测 209

一、根据凋亡细胞出现的终末表现设计的检查 210

二、根据凋亡发生机制设计的检测技术 212

参考文献 213

第八章 细胞信号转导与遗传毒物作用机制 216

第一节 细胞信号转导概论 216

一、间隙连接细胞问信号传递 217

二、细胞胞内和核受体介导的细胞信号转导 218

三、细胞表面受体介导的细胞信号转导 224

第二节 遗传毒物作用与细胞信号转导 251

一、芳烃受体与遗传毒物作用 251

二、视黄酸受体与视黄酸致畸作用 253

三、发育性信号转导通路与发育异常和肿瘤发生 254

四、DNA损伤剂诱发的细胞信号转导 256

五、肿瘤跨膜信号转导通路中信号蛋白的功能异常与细胞增殖控制失常 265

六、佛波酯类促癌物生物学效应与蛋白激酶C激活 268

第三节 非DNA损伤驱动的突变形成 269

一、低等生物中的非DNA损伤驱动的突变 269

二、体细胞超突变 270

三、α粒子辐射的旁观者效应 271

第四节 细胞信号转导介人DNA损伤剂诱发的基因突变 272

一、DNA损伤剂的暴露可诱发广泛的基因表达改变 272

二、DNA损伤剂诱发未受直接攻击的碱基的突变 273

三、低保真度DNA聚合酶与非定标性突变 274

四、DNA聚合酶酶谱改变与细胞信号转导通路的激活 274

参考文献 275

第九章 细胞周期及其调控与遗传毒理 279

第一节 细胞周期及其主要事件 279

一、细胞周期的概念和时相的划分 279

二、细胞周期各时相的主要事件 282

第二节 哺乳动物细胞周期的调控 286

一、细胞周期调控机制的分子基础 286

二、CDK的调控机制 291

三、细胞周期的调控 294

第三节 遗传毒作用与细胞周期 298

一、细胞周期监控机制的破坏 298

二、细胞周期驱动机制的破坏 303

三、可遗传人体肿瘤易感综合征 304

四、常见的环境遗传毒性应激 306

参考文献 309

第十章 发育分化与遗传毒理 311

第一节 发育过程的遗传调节 311

一、定位信息 312

二、组织者 312

三、脑部的分节 312

四、同源(异型)框基因：限定前后体轴定位特性 313

五、左右不对称的确立 314

六、神经管的基因调节 314

七、神经管中基因与致畸剂的相互作用 315

八、对生长、死亡和分化的直接影响 316

九、肽类诱导信号 316

十、疏水性配体 318

十一、信号整合问题 319

十二、全能性的维持 320

十三、细胞反应：由致畸剂引起的细胞周期变化和细胞死亡 320

十四、有关致畸剂对基因表达影响的研究技术 321

十五、骨形态发生蛋白 324

十六、基因组印迹 328

第二节 衰老的遗传基础 333

一、老年遗传学研讨的对象和范围 333

二、衰老过程中所涉及的基因类别 333

三、低等生物的衰老研究 334

四、人类衰老的研究 335

五、转基因小鼠与同源重组 336

六、其他方面的研究 337

第三节 发育与遗传毒理 339

一、致畸剂与诱变剂的相关性 339

二、环磷酪胺直接作用于DNA 339

三、视黄酸参与发育的基因调控 340

四、出生前死亡与基因损伤的关系 341

五、化学物诱导小鼠模型中胚胎基因表达的改变 343

参考文献 343

第十一章 遗传毒性与疾病 345

第一节 概述 345

一、环境因素和遗传因素在疾病发生中的作用 345

二、遗传毒理学在疾病研究中的意义 346

三、突变的后果 347

四、突变研究基因组学——遗传毒理学研究的新领域 349

第二节 肿瘤 350

一、已鉴定的人类致癌物 350

二、遗传毒性与肿瘤的关系 359

三、遗传毒性在肿瘤发生过程中的作用 368

第三节 心血管疾病 371

一、动脉粥样硬化 372

二、高血压 374

三、高脂蛋白血症 376

四、缺血性脑血管病 380

第四节 其他常见的多基因病 384

一、糖尿病 384

二、衰老 387

三、神经退行性疾病 390

四、骨质疏松 394

第五节 生殖细胞突变的毒性效应 395

一、对人类基因库的影响 396

二、对人类后代健康的影响 396

参考文献 400

第十二章 遗传毒性检测方法及其评价 402

第一节 遗传毒理学测试的常规分类 402

第二节 基因突变测试概述 404

一、微生物突变分析 404

二、哺乳动物细胞突变分析 408

三、昆虫突变分析 409

四、哺乳动物体内突变分析 410

第三节 染色体畸变测试 413

一、染色体结构畸变的检测 413

二、染色体数目改变的检测 416

第四节 其他DNA损伤标志的测试 419

一、DNA链断裂 419

二、体细胞重组 419

三、DNA加合物 420

四、DNA修复检测 421

五、姐妹染色单体交换分析 421

六、细胞转化分析 422

第五节 现代分子生物学技术在基因突变检测中的应用 422

一、PCR单链构象多态性分析 423

二、变性梯度凝胶电泳 424

三、双链构象多态分析法 425

四、变性高压液相色谱分析 425

五、特异性等位基因扩增 426

六、化学裂解错配碱基法 426

七、酶错配切割法 426

八、切割酶片段长度多态性分析 427

九、限制性酶切位点突变分析 427

十、连接酶链式反应 428

十一、微卫星DNA分析 429

十二、单核苷酸多态性分析 430

十三、基因的体外诱变 430

十四、DNA直接测序法 430

十五、单细胞凝胶电泳 432

十六、DNA芯片 432

参考文献 433

第十三章 遗传毒理学试验策略和资料的评价 439

第一节 遗传毒性或诱变性与致癌性 439

第二节 实验结果外推的可能性和局限性 440

第三节 实验结果的判断 440

一、初评 441

二、综合评价 443

第四节 单个测试系统结果的评价 443

一、真阳性与假阳性 443

二、真阴性与假阴性 444

三、灵敏度与特异度 444

四、符合率与预测价值 445

第五节 组合试验的选择及其结果的评价 446

一、组合试验的选择 446

二、组合试验结果的评价 447

第六节 组合试验的优化和分阶段试验 449

第七节 职业人群遗传毒理效应的监测 450

一、现状与进展 450

二、监测的策略和注意事项 453

第八节 确认人类致癌剂的艰巨性及其可能的途径 454

参考文献 455

第十四章 遗传毒理学在环境和人群监测中的应用 456

第一节 环境复杂混合物的监测 457

一、环境采集样品的遗传毒性监测 457

二、空气、水、土壤现场环境的遗传毒性监测 468

第二节 人群监测 471

一、血细胞在人群监测中的应用 472

二、非血细胞在人群监测中的应用 473

三、生殖细胞突变的监测 476

四、生物标志物在人群监测中的应用 477

参考文献 487

第十五章 遗传毒理学在各类化学品安全性评价中的应用 489

第一节 农药 489

一、农药的种类 489

二、农药的遗传毒理学评价 490

三、日本及欧洲的农药测试准则 491

第二节 医药和生物制品 492

一、药物 492

二、生物制品 498

三、国际协调会议(ICH)的指导原则及遗传毒性试 499

第三节 食品及其添加剂 503

一、食品 503

二、食品添加剂 504

三、高分子聚合物食品包装材料和食具容器 505

四、新资源食品 505

第四节 化妆品 506

参考文献 506

第十六章 遗传毒性的干预 508

第一节 抗突变与抗癌作用 508

一、抗诱变剂与抗致癌剂的类别 508

二、抗诱变剂与抗致癌剂的作用机制 510

第二节 抗突变与抗癌作用的评价 524

一、方法学的发展 524

二、抗诱变剂作用的评价 527

第三节 肿瘤的化学预防 532

一、肿瘤与环境的关系 532

二、癌症的化学预防 533

参考文献 536

第十七章 遗传危险度评定 537

第一节 基本概念 537

一、危险度评定 537

二、危险度管理 538

三、遗传危险度评定 538

第二节 遗传危险度评定中的危害鉴定 538

一、结构与活性的关系 539

二、遗传危害鉴定与诱变性测试 541

第三节 剂量-反应评定 543

一、剂量分析 543

二、剂量反应分析 545

第四节 环境与人类监测 548

第五节 暴露评定 549

一、基本概念 549

二、暴露评定 550

第六节 遗传危险度特征描述 552

一、定性危险度评定 552

二、人类遗传危险度外推 553

三、危险度的量化 557

第七节 遗传危险度的影响因素 558

一、内源因素 558

二、背景突变率 559

三、细胞繁殖和细胞类型 559

四、性别 560

五、年龄 560

六、饮食 560

七、经济和社会因素 560

八、暴露持续时段 560

索引 564