蛋白质药物 开发与生产PDF电子书下载

目录 1

1 预制剂研究 1

1.1 引言 1

1.2 蛋白质的结构特性和构象稳定性 2

1.2.1 紫外-可见光吸收光谱 3

1.2.2 荧光光谱 4

1.2.3 圆二色性光谱 6

1.2.4 傅里叶变换红外吸收光谱 8

1.2.5 差示扫描热量分析 9

1.3 蛋白质大小、四级结构、聚集状态和溶解度 10

1.3.1 电泳 10

1.3.2 色谱法 11

1.3.3 紫外分光光度法 12

1.3.4 分析型超速离心 13

1.3.5 光散射法 14

1.3.6 质谱 14

1.3.7 其他方法 15

1.3.8 溶解性 16

1.4 降解性共价反应及其对蛋白质理化性质和生物学特性的影响 16

1.4.1 制剂和储存过程中常见蛋白质结构的共价改变 17

1.4.2 蛋白质共价结构改变的检测方法及蛋白质共价修饰对构象完整性和生物活性的影响 18

1.5 结论 21

参考文献 21

2 蛋白质药物剂型的开发 26

2.1 引言 26

2.2 为什么说蛋白质药物开发是独一无二的挑战 27

2.3 蛋白质药的一般制剂原则 28

2.4 为什么包装、生产与制剂是一个整体？ 29

2.5 产业化的蛋白质药物剂型 30

2.6 化学稳定性 33

2.6.1 pH、水解与缓冲液 33

2.6.2 氧化、抗氧化剂及其他抗氧化方法 35

2.6.3 其他蛋白质化学不稳定性及制剂方法 37

2.7 物理稳定性 38

2.7.1 变性 38

2.7.2 聚集 39

2.7.3 吸附 39

2.7.4 沉淀 40

2.8 解决物理稳定性的制剂方法 40

2.8.1 表面活性剂 40

2.8.2 白蛋白 41

2.8.4 防冻剂 42

2.8.3 糖与多元醇 42

2.8.5 防失水剂 43

2.9 抗菌保护添加剂 45

2.10 其他添加剂 47

2.10.1 同渗重摩剂（张力） 47

2.10.2 冷冻干燥填充剂 47

2.10.3 悬浊剂 47

2.10.4 增溶剂 48

2.11 包装 48

2.11.1 玻璃 49

2.11.2 橡胶 50

2.11.3 塑料 53

2.11.5 给药器械 54

2.11.4 硅树脂 54

2.11.6 容器／塞子的密封完整性 55

2.12 制剂开发与生产界面 56

2.12.1 生产方法的前端分析 56

2.12.2 蛋白质产品生产的临界控制参数 58

2.12.3 临床试验药品 59

2.13 制剂开发期间的质量考虑 59

2.13.1 早期产品评价 59

2.13.2 文件记录 59

2.13.3 稳定性研究 60

2.13.4 经销中蛋白质产品稳定性的研究 62

2.14 制剂问题举例 62

2.14.1 聚集 62

2.14.3 与玻璃表面的结合 63

2.14.2 氧化与脱氨 63

2.14.4 与过滤器表面的结合 64

参考文献 65

3 蛋白质药品的无菌过程 72

3.1 引言 72

3.2 溶液剂、冷干剂及混悬剂的无菌过程 72

3.2.1 现行无菌过程 73

3.2.2 无菌生产的未来 82

3.3 蛋白质药无菌生产中的独特挑战 84

3.3.1 生产过程中的物理与化学稳定性 84

3.3.2 活性药物成分贮藏和影响蛋白质稳定性的配料事项 88

3.3.3 蛋白质的低浓度 90

3.3.5 器械清洗 94

3.3.4 蛋白质制剂的促微生物生长性质 94

3.3.6 消毒剂与灭菌剂的副作用 96

3.3.7 蛋白质制剂中的表面活性剂 96

3.4 药品生产的无菌工艺开发 97

3.4.1 实验室规模与早期临床试验生产工艺开发 98

3.4.2 Ⅲ期临床与商业化生产工艺的开发 98

3.4.3 认证前的工艺开发研究 99

3.5 “药品生产认证”概念范围 101

3.5.1 认证总计划 101

3.5.2 稳定性批产品和产品／工艺批一致性材料整理 102

3.5.3 “产品认证协议” 102

3.5.4 “产品认证终报告” 103

参考文献 103

4.2 热对活细胞的影响 106

4 热杀菌的基本原理 106

4.1 引言 106

4.3 影响微生物抗热性的因素 107

4.3.1 物理／化学因素 107

4.3.2 水分含量 107

4.4 微生物的热失活 108

4.4.1 湿热杀菌 108

4.4.2 干热失活 108

4.5 无菌保证 109

4.6 热灭活动力学 109

4.6.1 对数减少值（D值） 109

4.6.2 温度系数或Z值 111

4.6.3 致死率 111

4.6.4 杀菌值（F值） 111

4.6.5 生物学指标 112

4.7 杀菌过程开发 113

4.7.1 终点建立 113

4.7.2 生物负荷的杀菌过程 113

4.7.3 生物负荷的监测 114

4.7.4 过度杀菌工艺 115

4.8 杀菌工程 115

4.8.1 蒸汽杀菌设备 115

4.8.2 干热灭菌／去热原设备 115

4.8.3 生产认证 115

4.9 终灭菌的药品参数发布 117

4.10 总结 117

参考文献 117

5.1.1 蛋白质药品生产中膜过滤器的应用 119

5.1 引言 119

5 膜过滤 119

5.1.2 蛋白质药品生产中膜过滤的要求 122

5.2 过滤膜综述 123

5.2.1 过滤器与膜的发展史 123

5.2.2 过滤膜类型 124

5.3 膜过滤理论 126

5.3.1 膜过滤机理 126

5.3.2 膜过滤器操作理论 128

5.3.3 操作条件的影响 130

5.3.4 过滤器污染 131

5.4 无菌过滤过程 132

5.4.1 商用过滤膜 132

5.4.2 过滤器膜组类型 133

5.4.3 流速和压力操作模式 136

5.4.4 过滤器过早污染的防止 137

5.4.5 错流过滤器的清洗 138

5.4.6 无菌过滤系统的尺寸、设计与放大 139

5.4.7 工程实例：无菌过滤的放大 141

5.4.8 过滤器系统准备与除菌 146

5.4.9 测试过滤器完整性的方法 146

5.4.10 认证发布 149

附录 术语定义 150

参考文献 151

6 冷冻干燥基础 153

6.1 引言 153

6.2 冷冻干燥过程综述 154

6.3.1 溶质的结晶化 156

6.3 冷冻过程 156

6.3.2 冷冻中的玻璃化 160

6.3.3 溶质的晶体与无定形体间冷冻干燥行为的差异 161

6.3.4 冷冻行为的其他类型 162

6.3.5 冷冻速率对蛋白质活性回收的影响 163

6.4 材料特性 164

6.4.1 热分析 165

6.4.2 光学显微镜 170

6.4.3 扫描电子显微镜 171

6.4.4 X射线粉末绕射 172

6.4.5 红外光谱 174

6.4.6 核磁共振 176

6.4.7 介电分析 177

6.5.1 冷冻干燥的退火 178

6.5 干燥过程 178

6.5.2 冷冻干燥过程中的坍塌 179

6.5.3 初级干燥中的传热与传质 180

6.5.4 二级干燥 182

6.5.5 过程监控 183

6.6 冷冻干燥制剂的稳定性 184

6.6.1 无定形体系中的分子运动和玻璃转换温度与稳定性的相关性 185

6.6.2 块收缩与贮藏时赋形剂的结晶 188

6.6.3 冷冻过程中的相分离：蛋白质稳定性涵义 189

6.7 总结 190

参考文献 191

7 生物制药产品的质量保证与质量控制 195

7.1 引言 195

7.2 生物制药生产厂家中的质量保证与质量控制 196

7.3 生物制药生产控制中的质量问题 197

7.3.1 表达构建研究 197

7.3.2 细胞基质研究 198

7.3.3 原料选择 200

7.3.4 生产认证研究 201

7.3.5 公共设施控制 203

7.4 生物制药产品的全面质量控制策略 206

7.4.1 产品特性 206

7.4.2 生产认证与放行检测 206

7.4.3 质量控制放行分析 207

7.4.4 技术规格 212

7.4.5 产品稳定性 215

7.5.1 满足日益增加的遵从性期望 216

7.5 生物制药公司中的质量最终评价 216

7.5.2 质量成本效率 217

7.5.3 步调的变化 218

7.5.4 万维网获取信息 219

参考文献 219

8 蛋白质药物开发的管理 222

8.1 引言 222

8.1.1 生物技术的早期法规管理 223

8.1.2 传统生物制品的法规管理 224

8.1.3 遗传工程进展 226

8.2 生物技术产品的开发 227

8.2.1 模型生物技术产品的选择 228

8.2.2 生物技术“产品开发要旨”作为产品特性研究的一个支撑部分 230

8.3 生产变化 240

8.4 生产过程事项 241

8.4.1 发酵过程认证 241

8.4.2 细胞分离与收集 242

8.4.3 纯化 242

8.5 产品质量特性 243

8.5.1 纯度 243

8.5.2 药效 243

8.5.3 质量 244

8.6 新法规管理模式的演变 244

8.6.1 新法规管理模式的执行 251

8.6.2 完成新法规管理模式的未来必经之路 251

8.7 结论 252

参考文献 252

中西文名词对照 254