现代制药工艺学 上PDF电子书下载

目录 3

第一篇　手性药物制药工艺学 3

第1章　手性与手性药物 3

1.1 手性及其标记方法 3

1.1.1 手性 3

1.1.2 手性的种类和构型标记方法 3

1.1.3 对映异构体与外消旋体 6

1.1.4 费歇尔投影式 6

1.1.5 糖类、氨基酸类化合物的D、L标记法 7

1.1.6 立体异构体与非对映异构体 7

1.1.7 内消旋化合物 7

1.1.8 潜手性 8

1.1.9　对映体过量和非对映体过量 8

1.2 手性化合物的分析方法 8

1.2.1 比旋光度测定法 8

1.2.2　核磁共振法 9

1.2.3 色谱法 10

1.3.1 手性药物发展的历史和现状 18

1.3 手性药物的发展概况 18

1.3.2 各国及制药企业的应对策略 20

1.4 手性药物的构型和药物活性 21

1.4.1 手性药物的三点作用模式 21

1.4.2 手性药物对映体间的相互作用 23

1.4.3 手性药物的药效学差异 23

1.4.4 手性药物的药代动力学差异 25

2.1　天然提取法 28

第2章　化学方法制备手性药物 28

2.2　化学拆分法 32

2.2.1　直接结晶拆分法 32

2.2.2　化学拆分法 33

2.3　色谱拆分法 37

2.3.1 制备型高效液相色谱法 37

2.3.2　制备型连续操作色谱 39

2.4.1 手性库 48

2.4　手性库方法 48

2.4.2　手性库反应 49

2.5 不对称合成法 50

2.5.1 手性源的不对称反应 50

2.5.2 手性辅助剂的不对称反应 53

2.5.3 手性试剂的不对称反应 55

2.5.4　不对称催化反应 56

2.5.5 双不对称诱导反应 58

2.5.6 动力学拆分法 61

2.5.7 其他不对称合成反应 63

2.6 紫杉醇及类似物多烯紫杉醇的半合成 63

2.6.1 紫杉醇的合成 63

2.6.2 多烯紫杉醇的合成 68

第3章　生物酶法制备手性药物 76

3.1　酶与酶催化反应 76

3.1.1　酶催化反应 76

3.1.2　酶的固定化技术 77

3.2 有机相酶催化反应 81

3.2.1 有机相酶反应的方法 81

3.2.2 提高酶的对映体选择性的方法 86

3.3 酶拆分方法制备手性药物 92

3.3.1 β-阻断剂类手性药物的拆分 92

3.3.2 非甾体抗炎剂类手性药物的拆分 93

3.3.3　5-羟色胺拮抗剂手性药物的拆分 94

3.3.4 其他实例 95

3.4 酶催化的手性药物合成 96

3.4.1 酶或微生物催化的还原反应 96

3.4.2 酶或微生物催化的氧化反应 97

3.4.3 酶或微生物催化的不对称加成反应 97

3.4.4 酶或微生物催化的转氨基化作用 97

3.5 固定化米曲霉拆分DL-蛋氨酸的工艺过程 98

3.5.1 手性氨基酸的研究应用现状 98

3.5.2 蛋氨酸的有关研究状况 99

3.5.3 米曲霉及其氨基酰化酶的性质和固定化方法 102

3.5.4 米曲霉的固定化工艺过程 104

3.5.5 固定化菌体的性能 108

3.5.6 固定化米曲霉菌体酶反应动力学 111

第二篇　现代生物技术制药工艺学 129

第4章　生物技术药物与现代生物技术制药 129

4.1 生物技术药物 129

4.1.1 生物技术药物 129

4.1.2　重组蛋白类药物 132

4.1.3　基因药物 137

4.1.4　疫苗 138

4.2 生物技术制药的发展历程 140

4.2.1 天然生物材料的提取制药 141

4.2.2　传统微生物发酵制药 141

4.2.3 酶工程技术制药 141

4.2.4 动物细胞培养技术制药 142

4.2.5 植物细胞培养技术与植物生物反应器制药 142

4.2.6 抗体工程技术制药 143

4.2.7　基因工程技术制药 145

4.3 生物技术制药的现状与展望 146

4.3.1 国外生物技术制药 146

4.3.2 国内生物技术制药 147

4.3.3 生物技术制药展望 148

第5章　基因工程生物构建的分子生物学技术 151

5.1 目标基因的克隆 151

5.1.1 PCR技术 151

5.1.2　基于PCR的其他扩增技术 156

5.1.3　基因文库构建与筛选 159

5.2　基因克隆的载体 162

5.2.1　质粒载体 162

5.2.2　λ双链噬菌体DNA载体 164

5.2.3　M13单链噬菌体DNA载体 164

5.2.4　噬菌粒载体 165

5.3.1　质粒载体的分离与纯化 166

5.3　DNA分子的体外重组 166

5.2.5 黏粒载体 166

5.3.2　DNA的限制性酶切反应 168

5.3.3　DNA片段的连接反应 170

5.3.4　DNA聚合反应 170

5.3.5　磷酸转移反应 172

5.4 重组DNA分子的转化与筛选鉴定 173

5.4.1 重组DNA分子的转化 173

5.4.2 转化细胞的扩增培养 175

5.4.3 重组子的筛选与鉴定 175

5.5　分子杂交技术 177

5.5.1　Southern杂交技术 177

5.5.2　Northern杂交技术 181

5.5.3　Western杂交技术 183

5.5.4 生物芯片技木 184

6.1 基因工程菌的种类与特征 187

6.1.1 大肠杆菌系统 187

第6章　基因工程菌发酵制药工艺 187

6.1.2　芽孢杆菌系统 189

6.1.3　链霉菌系统 190

6.1.4 酵母系统 191

6.1.5 丝状真菌系统 192

6.2　基因工程菌的构建 193

6.2.1 大肠杆菌表达载体的设计 193

6.2.2 大肠杆菌表达载体构建 194

6.2.3　工程菌的构建 197

6.3 基因工程菌发酵的分子与细胞学基础 198

6.3.1 基因工程菌发酵的物质需求 198

6.3.2 基因工程菌发酵的环境需求 199

6.3.　3基因工程菌的遗传稳定性 201

6.4 基因工程菌的发酵动力学特征 204

6.4.1 基因工程菌的发酵模型 204

6.4.2 基因工程菌分批式发酵的生长动力学过程 205

6.4.3 影响基因工程菌生长动力学的因素 206

6.4.4 基因工程菌发酵的质粒稳定性动力学 207

6.4.5 基因工程菌的基质利用、产物生成动力学 208

6.5 基因工程菌发酵的工艺过程与操作技术 210

6.5.1 基因工程菌发酵的工艺过程 210

6.5.2 基因工程菌发酵培养的操作方式 212

6.5.3　发酵罐 213

6.5.4　培养基制备及其质量控制 216

6.5.5 灭菌操作与技术 217

6.6 基因工程菌发酵培养过程的检测与控制 219

6.6.1 发酵培养的检测与控制参数 219

6.6.2 生物学参数的检测与控制 220

6.6.3 物理参数的检测与控制 222

6.6.4 化学参数的检测与控制 223

第7章　动物细胞培养制药工艺 229

7.1 动物细胞制药的表达系统与特征 229

7.1.1 动物细胞的特征 229

7.1.2 昆虫细胞表达系统 232

7.1.3 哺乳动物细胞表达系统 233

7.2.1　表达载体构建 234

7.2 基因工程动物细胞系的构建 234

7.2.2　受体细胞 236

7.2.3　细胞转染 237

7.2.4 转染体筛选与分离 238

7.3 动物细胞培养的需求与培养基的制备 240

7.3.1 动物细胞培养的营养需求 240

7.3.2 动物细胞培养的环境需求 241

7.3.3 动物细胞培养基的种类与组成 243

7.3.4 动物细胞培养基的控制 247

7.4 动物细胞的培养技术 248

7.4.1 动物细胞系的培养与保存 248

7.4.2 动物细胞大规模培养方法 250

7.4.3 动物细胞培养的操作方式 253

7.4.4　动物细胞培养反应器 254

7.5 动物细胞的增殖行为与培养过程动力学 257

7.5.1 动物细胞的增殖周期 257

7.5.2 悬浮培养细胞生长动力学 259

7.5.3 微载体培养细胞生长动力学 262

7.5.4　细胞培养代谢动力学 263

7.5.5 细胞培养产物生成动力学 264

7.6 动物细胞培养过程的检测与工艺控制 265

7.6.1 细胞生长状态的检测 265

7.6.2 微生物污染的检测与防止 266

7.6.3 培养基成分的检测与代谢控制 267

7.6.4　搅拌剪切的检测与控制 268

7.6.5 溶解氧的检测与控制 271

7.6.6 温度和pH值的检测与控制 272

7.6.7 流加和液位的检测与控制 273

7.6.8 目标产物的检测与控制 273

第8章　重组蛋白质药物分离纯化工艺与检定 275

8.1 培养液的预处理与细胞破碎技术 276

8.1.1 培养液的预处理 276

8.1.2　细胞破碎技术 277

8.2 重组蛋白质药物的分离工艺 279

8.2.1　离心分离 280

8.2.2　膜分离 281

8.2.3　双水相分离 282

8.2.4　扩张床吸附分离 284

8.2.5 沉淀 284

8.3 包涵体溶解与重组蛋白质药物的复性 287

8.3.1　包涵体的溶解 288

8.3.2 重组蛋白质的复性原理 289

8.3.3　重组蛋白质复性操作 290

8.3.4　提高重组蛋白质复性的对策 290

8.4 重组蛋白质药物色谱纯化工艺 291

8.4.1 离子交换色谱 292

8.4.2　亲和色谱 294

8.4.3　疏水作用色谱 295

8.4.4　凝胶过滤色谱 296

8.4.5 反相色谱 297

8.4.6 各种色谱纯化技术的选择与条件优化 298

8.5 重组蛋白质药物的检测与质量控制 300

8.5.1 物理鉴定 301

8.5.2 化学鉴定 301

8.5.3　纯度与定量检测 304

8.5.4 生物学测定 306

8.5.5 制品的稳定性 308

9.1 蛋白质和多肽的结构和性质 309

9.1.1 蛋白质和多肽的结构特点 309

第9章　蛋白质和多肽药物的制剂技术 309

9.1.2 蛋白质和多肽的理化性质 310

9.1.3 蛋白质和多肽的稳定性 310

9.2 蛋白质和多肽制剂的稳定化方法 311

9.2.1 蛋白质和多肽制剂稳定性的影响因素 312

9.2.2 蛋白质和多肽制剂的稳定化方法 313

9.2.3 蛋白质和多肽药物处方设计原则 315

9.3 蛋白质的注射给药 315

9.3.2 冻干制剂 316

9.3.1 注射给药的特点 316

9.3.3 水针剂 317

9.3.4　微囊化制剂 319

9.3.5　PEG化制剂 322

9.4 蛋白质和多肽的口服给药系统 323

9.4.1 改善口服吸收的途径 323

9.4.2 口服结肠靶向给药系统 324

9.4.3 口服制剂的制备 327

9.5　黏膜给药系统 328

9.5.1 口腔黏膜给药系统 328

9.5.2　鼻黏膜给药系统 331

9.5.3　肺部给药系统 332

第10章　基因工程假单胞杆菌生产干扰素-α 2b 334

10.1 干扰素概述 334

10.1.1 干扰素的种类 334

10.1.2 干扰素的生物学活性 335

10.1.3 干扰素的临床应用 337

10.1.4 干扰素的研究与生产现状 338

10.2 基因工程假单胞杆菌的构建与特性 339

10.2.1 基因工程假单胞杆菌菌种建立 339

10.2.2　基因工程菌的特性 340

10.3 基因工程菌发酵生产干扰素的工艺过程 340

10.3.1 菌种库的建立、传代及保存 341

10.3.2 工作菌种库的建立及保存 341

10.3.3 干扰素发酵工艺过程 341

10.3.4 干扰素发酵工艺过程控制 341

10.4 基因工程干扰素的分离纯化工艺过程 343

10.4.1 干扰素分离工艺过程 343

10.4.2 干扰素分离工艺过程控制 344

10.4.3 干扰素纯化工艺过程 344

10.4.4 干扰素纯化工艺过程控制 345

10.5.1 干扰素的注射制剂 347

10.5.2 其他已经上市的干扰素制剂 347

10.5 干扰素制剂研究 347

10.5.3　研发中的干扰素制剂 348

第11章　基因工程动物细胞培养生产红细胞生成素 350

11.1 红细胞生成素概述 350

11.1.1 红细胞生成素的历史 350

11.1.2 红细胞生成素的种类与应用 350

11.1.3 红细胞生成素的物理化学性质 351

11.2.1 获得编码人红细胞生成素基因 352

11.2 生产红细胞生成素的动物细胞系构建 352

11.1.4 红细胞生成素的研究概况 352

11.2.2 构建红细胞生成素基因表达载体 353

11.2.3 红细胞生成素表达细胞株的构建 353

11.3 红细胞生成素的生产及分离纯化工艺过程 354

11.3.1 红细胞生成素的生产工艺 354

11.3.2 红细胞生成素的分离纯化工艺 355

11.3.3 无血清培养红细胞生成素的分离纯化 357

11.3.4 红细胞生成素的活性检测 358

11.3.5 红细胞生成素制剂 358