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第1章 高通量虚拟筛选与药物先导物的发现 罗小民，蒋华良，沈建华，柳红，陈凯先 1

1.1 虚拟筛选在先导化合物发现中的作用 1

1.2 高通量虚拟筛选策略与方法 1

目录 1

1.2.1 基于药效基团的数据库搜寻 2

1.2.2 基于分子对接的虚拟筛选方法 2

1.2.3 高通量虚拟筛选的一般流程 5

1.3 高通量虚拟筛选应用举例 7

1.3.1 雌激素受体激动剂和拮抗剂 7

1.3.2 PTB-1B抑制剂 11

1.3.3 钾离子通道阻断剂 12

参考文献 16

1.4 展望 16

第2章 后基因组时代药物筛选新技术的发展 沈旭，陈莉莉，沈建华，罗小民，柳红，蒋华良 21

2.1 药物筛选的一般流程和药物筛选在新药研究中的地位 22

2.1.1 药物筛选的一般流程 22

2.1.2 药物筛选在新药研究中的地位 24

2.2 后基因组时代药物研究的特点 24

2.3 药物筛选平台 28

2.3.1 分子水平药物筛选 29

2.3.2 细胞及动物水平药物筛选 42

2.3.3 高通量筛选 47

2.4 筛选实例 52

2.4.1 分子水平的高通量筛选 52

2.4.2 细胞水平的高通量筛选 53

2.5 展望 55

参考文献 56

第3章 新药发现阶段的药代研究 李川，郭宾，戴洁玉，沈红武，刘厚甫 63

3.1 药代在新药研究中角色的变迁 63

3.2 新药发现阶段的快速药代筛选及方法 64

3.2.1 化合物吸收潜性的预测及相关研究模型 64

3.2.2 化合物体外代谢稳定性的研究 74

3.2.3 化合物对药物代谢酶抑制活性的检测 79

3.3 结语 86

参考文献 87

第4章 手性药物代谢的研究进展 唐意红，曾苏 99

4.1.2 手性药物的三点作用模式 100

4.1.1 立体化学术语 100

4.1 手性药物 100

4.2 手性药物吸收 102

4.3 手性药物分布 103

4.3.1 蛋白结合 105

4.3.2 组织分布 109

4.4 手性药物代谢 110

4.4.1 底物立体选择性 110

4.4.2 产物立体选择性 114

4.4.3 底物-产物立体选择性 116

4.4.4 手性转化 117

4.5 手性药物排泄 121

4.6.1 同一外消旋体药物中对映体之间发生的相互作用 122

4.6 代谢性手性药物相互作用 122

4.6.2 其他药物与外消旋体药物中某个对映体发生的选择性相互作用 124

4.7 影响手性药物代谢的因素 125

4.7.1 遗传多态性 125

4.7.2 种属 127

4.7.3 性别和年龄 127

4.7.4 给药途径、剂型和剂量 128

4.7.5 其他 129

4.8 结语 130

参考文献 131

第5章 蛋白酶抑制剂的研究进展 俞雄，刘相奎 135

5.1 HIV蛋白酶抑制剂 135

5.1.1 上市的第一代HIV蛋白酶抑制剂 137

5.1.2 第二代HIV蛋白酶抑制剂 139

5.1.3 非肽类HIV蛋白酶抑制剂 145

5.2 丝氨酸蛋白酶抑制剂 153

5.2.1 血小板凝固抑制剂 154

5.2.2 丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂 167

5.3 结语与展望 177

参考文献 178

第6章 以糖为基础的新药研究的现状与展望 王克夷 197

6.1 糖类作为药物的依据 198

6.1.1 糖类的分布 198

6.1.2 糖类的结构 198

6.1.3 糖类的代谢 199

6.1.4 糖类的生理功能 200

6.1.5 糖类和疾病的关系 203

6.2 以糖为基础的药物的现状 204

6.2.1 用于替代疗法的药物 205

6.2.2 酶抑制剂 206

6.2.3 抗黏着剂 210

6.2.4 糖类疫苗 213

6.2.5 免疫调节剂 214

6.2.6 糖类作为靶向和载体分子 216

6.2.7 作为药物的糖缀合物 217

6.3 以糖为基础的药物的展望 220

6.3.1 改变传统的药物设计的思路 220

6.3.2 开辟广泛的糖药物来源 223

6.3.3 改造已有的药物 228

6.3.4 新的技术平台 231

6.3.5 寻找糖类药物的新用途和以糖类为基础药物的新靶标 234

6.4 结语 236

参考文献 237

第7章 基于新靶点的抗肿瘤药物的研究进展 段文虎，章建刚 249

7.1 蛋白激酶抑制剂 250

7.1.1 表皮生长因子受体 250

7.1.2 血管内皮细胞生长因子受体抑制剂 255

7.1.3 法尼基转移酶抑制剂 260

7.1.4 mTOR抑制剂 267

7.2.2 Ro-09-2210 272

7.2.1 L-783277 272

7.2 MEK1选择性抑制剂 272

7.3 端粒酶抑制剂 273

7.3.1 作用于端粒的抑制剂 274

7.3.2 影响端粒酶装配的抑制剂 278

7.4 结语 281

参考文献 281

第8章 作用于神经递质GABA系统药物的研究进展 闻韧，郑剑斌 292

8.1 GABA的分布、生物合成及其生理作用 293

8.1.1 在中枢神经系统中的分布 293

8.1.2 GABA生物合成及其代谢 293

8.1.3 GABA的生理功能 294

8.2.1 GABA受体及其亚型的分类 295

8.2 GABA受体的分子生物学研究 295

8.2.2 GABAB受体结构 297

8.3 作用于GABA受体的药物研究 297

8.3.1 作用于GABAA受体的药物 297

8.3.2 作用于GABAB受体的药物 312

8.3.3 作用于GABAC受体的药物 314

8.4 GABA转运体抑制剂 315

8.4.1 GABA转运体的分子生物学研究 315

8.4.2 GABA转运体抑制剂介绍 315

8.5 作用于GABA系统中其他靶点的药物 324

8.5.1 作用于谷氨酸脱羧酶的药物 324

8.5.2 作用于GABA转氨酶的药物 324

参考文献 325

8.6 结语与展望 325

第9章 强效镇痛剂及高选择性μ阿片受体激动剂羟甲芬太尼的研究 池志强，朱友成，金文桥，徐珩，周德和，叶淑贞 335

9.1 羟甲芬太尼的化学与药理研究 337

9.1.1 羟甲芬太尼的合成 337

9.1.2 羟甲芬太尼的药理 338

9.2 羟甲芬太尼八个立体异构体的化学合成及药理研究 349

9.2.1 羟甲芬太尼八个立体异构体的化学合成 350

9.2.2 羟甲芬太尼八个立体异构体的镇痛活性比较 353

9.2.3 羟甲芬太尼八个立体异构体对μ受体亲和力及选择性比较 354

9.2.4 八个立体异构体在离体器官生物检定作用的比较 354

9.2.5 羟甲芬太尼八个立体异构体依赖性的比较 355

9.3.1 异硫氰基羟甲芬太尼的研究 357

9.3 一些羟甲芬太尼衍生物立体异构体的研究 357

9.3.2 对氟羟甲芬太尼（FOMF），对氯羟甲芬太尼（COMF），对硝基羟甲芬太尼（NOMF），对氨基羟甲芬太尼（AOMF），对氟-2'-氧-3-甲基芬太尼（FKMF）的研究 361

9.4 羟甲芬太尼与μ阿片受体结合位点研究 364

9.4.1 μ阿片受体计算机模拟三维结构构建及其与羟甲芬太尼可能结合位点的对接 364

9.4.2 羟甲芬太尼与μ阿片受体结合位点定点突变研究 366

参考文献 368

第10章 石杉碱类化合物的化学、药理和临床研究进展 白东鲁，王志菲，冯松，唐希灿 371

10.1 石杉碱的药理作用研究 372

10.1.1 石杉碱甲对胆碱酯酶的抑制及其作用机制 372

10.1.2 石杉碱甲对脑内神经递质的作用 374

10.1.3 石杉碱甲对胆碱能系统的作用 377

10.1.4 石杉碱甲对神经细胞的保护作用 378

10.1.5 石杉碱甲对实验性记忆损害的改善作用 383

10.1.7 石杉碱甲的毒性及对神经毒剂的解毒作用 387

10.1.6 石杉碱甲的药物动力学研究 387

10.1.8 石杉碱乙的药理作用 388

10.2 石杉碱甲的临床治疗研究 391

10.3 石杉碱甲及其中间体的合成研究 392

10.3.1 关键中间体β-酮酯的合成 394

10.3.2 （士）-石杉碱甲的合成 396

10.3.3 天然（—）-石杉碱甲及其（十）-对映体的合成 399

10.4 石杉碱乙的全合成研究 403

10.5 石杉碱类似物的制备和结构-活性关系研究 405

10.5.1 石杉碱甲类似物 405

10.5.2 石杉碱乙类似物 416

10.6 乙酰胆碱酯酶石杉碱复合物的单晶X射线衍射及计算机分子模拟研究 418

参考文献 420

10.7 结语 420

第11章 青蒿素类化合物的药物化学和药理研究进展 李英，吴毓林 433

11.1 青蒿素的发现和结构测定 433

11.2 青蒿素的反应和合成研究 435

11.2.1 青蒿素的反应 435

11.2.2 青蒿素的化学合成及生物合成 439

11.3 青蒿素衍生物和类似物的合成研究 442

11.3.1 C12的衍生物 444

11.3.2 水溶性青蒿素衍生物 449

11.3.3 C13的衍生物 452

11.3.4 C4的衍生物 452

11.3.5 内酰胺类化合物 453

11.3.8 含有甾体骨架的青蒿素衍生物和类似物 454

11.3.6 碳杂青蒿素类似物 454

11.3.7 其他类型 454

11.3.9 二聚物与三聚物 455

11.3.10 青蒿素结构的简化物 459

11.4 青蒿素类化合物的抗疟药理和临床研究进展 463

11.4.1 青蒿素类化合物的抗疟药理研究 463

11.4.2 青蒿素类化合物的毒性研究 464

11.4.3 青蒿素类药物治疗疟疾的临床研究 464

11.4.4 恶性疟原虫对青蒿素类药物的敏感性测定 465

11.5 青蒿素类化合物的其他生物活性和医疗用途 465

11.5.1 抗其他寄生虫病 465

11.5.2 治疗艾滋病的相关病 467

11.5.5 局部麻醉作用 469

11.5.3 免疫调节作用和治疗皮肤病 469

11.5.4 抗心律失常作用 469

11.5.6 抗癌活性 470

11.6 青蒿素类化合物的化学生物学作用机制研究 472

11.6.1 青蒿素类化合物抗疟作用的生物学现象观察 472

11.6.2 青蒿素类化合物与亚铁的自由基反应 473

11.6.3 青蒿素类化合物抗疟活性及其与亚铁的自由基反应的关系 476

11.6.4 青蒿素类分子形成的碳自由基与生物分子的相互作用 478

11.6.5 其他观点 483

11.7 结语 483

参考文献 484