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绪论 1

第一节微生物制药的定义 1

目录 1

第二节微生物制药工艺过程及特点 2

一、生产菌种 2

二、孢子制备 2

三、种子制备 2

四、发酵 3

七、成品制造与检验 4

五、发酵液预处理 4

六、提取和精制 4

八、成品的分包装 5

第三节微生物药物发展简史与微生物制药工业现状 5

第一章种子制备 8

第一节种子制备的目的和要求 8

一、种子制备的目的 8

一、种子制备的工艺 9

二、孢子的制备 9

第二节种子制备的过程 9

二、种子制备的要求 9

三、种子的制备 10

第三节种子质量控制 11

一、孢子质量控制 11

二、种子质量控制 13

第四节菌种保藏与复壮 14

一、菌种保藏 14

二、菌种复壮 17

第一节培养基在微生物制药生产中的运用 18

第二章培养基 18

一、培养基成分的分类 19

二、营养物质的生理功能 19

三、发酵生产中对培养基的一般要求 21

第二节培养基的成分类型及选用原则 21

一、培养基的成分 21

二、培养基的类型 24

三、培养基的选用 26

第三节影响培养基质量的因素 27

一、影响培养质量的因素 27

二、培养基原材料的节约和代用 28

一、化学灭菌 32

二、物理灭菌 32

第三章灭菌 32

第一节灭菌的方法和基本原理 32

第二节培养基和发酵设备的灭菌 34

一、培养基灭菌温度的选择 34

二、培养基和发酵设备的灭菌 35

三、灭菌的注意事项 38

第三节空气过滤除菌 38

一、空气过滤除菌的工艺过程 38

二、空气过滤介质 39

三、介质除菌机理 40

四、影响介质除菌效率的因素 40

一、无菌检查 41

第四节无菌检查和染菌的处理 41

二、染菌的处理 42

第五节染菌的控制 43

一、染菌原因的分析 43

二、制服染菌的要点 43

第四章发酵过程的控制 45

第一节温度对发酵的影响及其控制 45

一、温度对发酵的影响 45

二、发酵热的产生和罐温的控制 46

三、发酵最适温度的选择 47

二、发酵中pH值的变化 48

第二节pH值的影响和控制 48

一、pH值对发酵的影响 48

三、发酵过程中pH值的调节 49

第三节通气与搅拌 50

一、通气搅拌对发酵的影响 50

二、影响需氧和供氧的因素 51

三、发酵液中溶解氧的测定与控制 51

第四节发酵过程中的代谢与控制 55

一、中间分析项目 55

二、发酵生产中菌体形态的变化 57

三、中间补料与代谢控制 58

一、泡沫的产生及其对发酵的影响 60

第五节发酵过程中泡沫的产生与控制 60

二、影响泡沫消长的因素 61

三、泡沫的消除 62

第六节发酵终点的判断及不正常发酵的处理 64

一、发酵终点的判断 64

二、异常发酵的处理 64

第五章菌种选育 66

第一节自然选育 66

第二节诱变育种 67

一、诱变因子 67

二、诱变育种的操作步骤 71

三、诱变育种中应注意的问题 72

第三节抗噬菌体菌种的选育 73

一、噬菌体的分布 73

二、噬菌体与发酵微生物的关系 73

三、抗噬菌体菌株的选育 73

第四节其他育种方法 74

一、杂交育种 74

二、原生质体的融合 74

三、基因工程 75

第一节微生物的代谢 76

第六章微生物代谢的调控 76

第二节微生物代谢的调节机制 77

一、酶合成的诱导调节 77

二、反馈调节 78

三、碳分解产物的调节 79

四、氮分解产物的调节 79

五、磷酸盐的调节 79

第三节微生物生长期和生产期的相互关系 80

第七章提取精制概述 81

第一节下游加工过程概述 81

一、下游加工过程的特点 81

二、下游加工过程的一般流程操作 82

三、下游加工过程的发展趋势 83

第二节提取 84

一、常用的提取方法 84

二、提取方法的选择 85

三、影响提取的因素 86

第三节精制 87

一、结晶 87

四、无菌过滤和去热原 88

五、干燥 88

三、浓缩 88

二、色层分离 88

第八章发酵液的预处理和固－液分离 90

第一节发酵液的预处理 90

一、高价态金属离子的去除 90

二、菌体及杂蛋白等胶体粒子的去除——絮凝技术 91

三、去除杂蛋白的其他方法 91

第二节发酵液的固－液分离 92

一、发酵液固－液分离的目的及影响因素 92

二、发酵液固－液分离的方法 92

第三节发酵液不经固－液分离直接提取 93

一、吸附及其分类 95

第一节吸附法概述 95

第九章吸附法 95

二、影响吸附过程的因素 96

第二节几种常用的吸附剂 97

一、氧化铝 97

二、硅胶 98

三、活性炭 98

第三节大网格树脂吸附剂 99

一、大网格树脂吸附剂的类型和结构 99

二、大网格树脂吸附剂的吸附机理 100

三、大网格树脂吸附剂在生产上的应用 101

第十章沉淀法 104

第一节沉淀法概述 104

一、盐析法 105

二、有机溶剂沉淀法 105

三、等电点沉淀法 106

四、金属离子沉淀 106

五、高分子聚合物沉淀 106

第二节沉淀结晶过程的实质 106

四、改变溶剂 108

二、将部分溶剂蒸发 108

三、改变溶质 108

第三节过饱和溶液的形成 108

一、将饱和溶液冷却 108

第四节晶核的形成与晶体的生长 109

一、晶核的形成 109

二、晶体的生长 110

第五节提高晶体质量的方法 111

一、晶体大小 111

二、晶体形状 112

三、晶体的纯度 112

第六节共沸蒸馏结晶 113

一、共沸蒸馏结晶的理论基础 113

五、重结晶 113

四、晶体结块 113

二、共沸蒸馏结晶法的应用 114

三、共沸蒸馏结晶法的特点 115

第十一章萃取 118

第一节萃取的基本概念 118

一、分配定律 118

二、萃取方式和理论收得率的计算 120

第二节乳化和破乳化 123

一、乳浊液的形成 123

二、防止和破坏乳化的措施 124

第三节影响溶剂萃取的主要因素 125

三、常用的去乳化剂 125

一、pH值 126

二、温度 126

三、时间 127

四、盐浓度 127

五、溶剂 127

第四节溶剂的回收 127

一、高浓度废丁酯的回收 128

二、低浓度废丁酯的回收 128

一、离子交换的基本原理 130

第一节离子交换树脂的基本概念 130

第十二章离子交换法 130

二、离子交换树脂的分类 131

三、离子交换树脂的性能 131

四、离子交换树脂的命名 134

第二节离子交换树脂的理化性质 135

一、外观和颗粒度（粒度） 135

二、膨胀性（膨胀度） 135

三、交联度 135

四、含水量 135

五、机械强度 135

一、离子交换机理及交换速度 136

第三节离子交换过程及其选择性 136

六、密度（真密度和视密度） 136

七、交换容量 136

八、稳定性 136

二、离子交换过程的选择性 137

第四节树脂的选择及其操作方法 139

一、树脂的选择 139

二、离子交换的操作步骤 139

三、离子交换的操作方式 140

四、离子交换流速的表示方法 140

第五节软水及无盐水的制备 140

二、无盐水的制备 141

一、软水的制备 141

三、有机物污染问题 142

第六节离子交换膜和电渗析 142

一、离子交换膜 143

二、电渗析的基本原理及其应用 143

第七节大网格离子交换树脂 143

第十三章精制 146

第一节常用的浓缩方法和原理 146

一、基本概念 146

二、常用的浓缩方法 147

第二节常用的干燥方法及其原理 149

一、干燥原理 149

二、常用的干燥方法 150

第三节色谱法 154

一、色谱法的分类 154

二、吸附柱色谱法 155

三、分配色谱法 156

四、离子交换色谱法 157

六、薄层色谱法 158

五、凝胶色谱法 158

七、旋转薄层色谱法 160

八、亲和色谱法 161

第四节结晶和重结晶法 161

一、结晶 161

二、重结晶 162

第五节其他精制方法简介 163

一、盐析法 163

二、分子筛法 163

三、中间盐转移法 163

二、热原 164

一、色素 164

第六节脱色和去热原 164

四、晶体洗涤法 164

三、脱色和去热原的方法 165

第七节无菌微生物药物原料药的制备 167

一、灭菌 167

二、无菌室结晶 168

第十四章抗生素 171

第一节抗生素生产概述 171

一、抗生素的生产方法 171

二、抗生素发酵生产的特点 172

三、抗生素的分类 173

四、抗生素的应用 174

第二节青霉素类抗生素的生产 175

一、青霉素的理化性质和药理特征 175

二、青霉素的主要化学反应 177

三、青霉素的发酵工艺及过程 179

四、青霉素的提取与精制 183

第三节四环素类抗生素的生产 186

一、四环素类抗生素的理化性质和药理特征 186

二、四环素类抗生素的主要化学反应 188

三、四环素类抗生素的发酵工艺 190

四、四环素类抗生素的提取和精制 194

一、氨基糖苷类抗生素的理化性质 196

第四节氨基糖苷类抗生素的生产 196

二、链霉素类抗生素的理化性质及药理特征 197

三、链霉素的发酵工艺及过程 199

四、链霉素的提取和精制 203

五、庆大霉素的生产工艺 204

第五节大环内酯类抗生素的生产 206

一、红霉素类抗生素的理化性质及药理特征 206

二、红霉素类抗生素的化学反应 207

三、红霉素发酵工艺及过程 208

四、红霉素的提取与精制 211

一、两性霉素B的生产工艺 213

第六节其他抗生素的生产 213

二、灰黄霉素的生产工艺 214

三、多粘菌素E的生产工艺 216

四、林可霉素的生产工艺 218

第十五章氨基酸 221

第一节氨基酸的基本概念及生产方法 221

一、氨基酸的基本概念 221

二、氨基酸的生产方法 222

三、氨基酸的用途 223

第二节氨基酸发酵的代谢控制 223

一、控制代谢途径 224

二、控制细胞渗透性 225

三、控制旁路代谢 225

四、降低反馈抑制物的浓度 225

五、消除终产物的反馈与阻遏作用 226

六、促进ATP的积累，以利氨基酸的生物合成 226

第三节氨基酸发酵工艺 226

一、培养基 226

二、pH值 227

一、谷氨酸的结构和性质 228

第四节谷氨酸生产工艺 228

四、氧气 228

三、温度 228

二、工艺路线 229

三、检验 231

四、作用与用途 231

第五节赖氨酸生产工艺 232

一、赖氨酸的结构和性质 232

二、工艺流程 232

三、工艺过程 232

四、检验 233

五、作用与用途 233

一、酶的基本概念 234

第一节酶的基本概念及生产方法 234

第十六章酶 234

二、酶的生产方法 235

第二节酶的生产技术 237

一、培养基 237

二、pH值 239

三、温度 239

四、通气和搅拌 239

五、生长期和产酶的关系 240

六、酶的提取 240

第三节淀粉酶生产工艺 241

一、枯草杆菌BF7658 α－淀粉酶生产工艺 242

二、黑曲霉A．S．3．4309糖化酶生产工艺 243

第四节蛋白酶生产工艺 243

一、发酵 243

二、提取 243

第十七章维生素 245

第一节维生素的基本概念及生产方法 245

一、维生素的概念与分类 245

二、维生素与辅助因子（辅酶或辅基）的关系 245

三、维生素的一般生产方法 245

一、维生素B2 246

第二节发酵法生产维生素的工艺 246

二、维生素C 247

三、维生素B12 249

第十八章其他微生物药物 252

第一节其他微生物药物概述 252

第二节农用微生物药物 254

一、农用微生物药物生产 254

二、赤霉素生产工艺流程 254

三、其他微生物农药生产 256

第三节多糖类药物 257

一、多糖的生产特点 257

二、多糖的生产工艺 259

第四节核酸类及其他微生物药物 261

一、核酸类药物的生产 261

二、其他微生物药物 263

实验一种子的制备 265

实验二菌种的保存 267

实验三理化因素对诱变的影响 268

实验四四环素的提炼 269

实验五四环素的重结晶 272

实验六溶剂萃取法提取青霉素钾盐 273

实验七离子交换法提取链霉素 275

实验八微生物制药工艺全流程实验 278