计算机辅助药物设计导论PDF电子书下载

1 计算机在药学相关学科中的应用简介 1

1.1 计算机辅助教学 1

1.2 临床药学 1

1.3 计算机药品管理系统 2

1.4 仪器分析智能化 2

1.5 计算机辅助谱图解析 2

1.6 生物大分子的结构分析 2

1.7 计算机辅助合成路线设计 3

1.8 化学制药过程 3

1.9 数据源的共享、国际联检与计算机网络通讯 3

1.10 药物筛选自动化 5

1.11 计算机化学 5

1.12 组合化学 5

1.13 蛋白质工程 5

1.14 计算机辅助药物设计 6

2 药物设计的基本概念和理论基础 7

2.1 药物的化学结构 7

2.2 药物发现的途径与过程 8

2.2.1 药物的偶然发现与随机筛选 9

2.2.2 天然有效成分作为先导化合物 10

2.2.3 已有药物作为先导化合物 10

2.2.4 以药物合成中间体为先导化合物 10

2.2.5 组合化学方法产生先导化合物 10

2.2.6 合理药物设计 11

2.2.7 先导化合物的优化 13

2.2.7.1 局部修饰 14

2.2.7.2 生物电子等排体 14

2.2.7.3 改变溶解度 14

2.2.7.4 剖裂和拼合 14

2.2.7.5 药物潜伏化 15

2.3 药物作用的生物化学、细胞和分子生物学基础 16

2.3.1 蛋白质 16

2.3.2 核酸 20

2.3.3 酶 23

2.3.4 糖类 25

2.3.5 生物膜 26

2.4 药物作用的分子药理学基础 27

2.4.1 受体学说及药物－受体相互作用的方式和本质 27

2.4.1.1 占领学说 30

2.4.1.2 亲和力和内在活性学说 30

2.4.1.3 绞链学说 30

2.4.1.4 速率学说 30

2.4.1.5 诱导契合 31

2.4.1.6 大分子微扰学说 31

2.4.1.7 二态模型的占领－活化学说 31

2.4.2 药物－受体相互作用力的类型 32

2.4.2.1 共价键 33

2.4.2.2 范德瓦耳斯力 33

2.4.2.3 疏水键 33

2.4.2.4 氢键 33

2.4.2.5 电荷转移 34

2.4.2.6 静电作用 34

2.4.2.7 螯合作用 35

2.4.3 立体因素对药物－受体相互作用的影响 35

2.4.4 药物－受体相互作用模型 37

2.4.5 以核酸为靶点的药物作用模型 38

2.4.5.1 嵌入作用 38

2.4.5.2 沟区结合作用 39

2.4.5.3 反义核酸 39

2.5 药物的化学结构与生物活性的关系（SAR） 40

2.5.1 药效基团、药动基团和毒性基团 40

2.5.2 药效构象 42

2.6 定量构效关系（QSAR） 43

2.6.1 线性自由能相关方法 44

2.6.1.1 理化参数的意义 44

2.6.1.2 Hansch分析数据的处理 49

2.6.1.3 应用 50

2.6.2 Free-Wilson模型 51

2.6.2.1 经典Free-Wilson模型 51

2.6.2.2 Fujita-Ban改良模型 52

2.6.2.3 Hansch和Free-Wilson法混合模型 52

2.6.3 分子连接性法 52

2.7 数据统计分析 52

2.7.1 模式识别法 53

2.7.2 人工神经网络方法 55

2.8 三维定量构效关系（3D-QSAR） 56

2.8.1 3D-QSAR的提出 56

2.8.2 分子的三维结构 57

2.8.3 3D-QSAR的研究方法 58

2.8.4 3D-QSAR的评价 58

3 药物的化学信息计算机系统 60

3.1 二维化学信息管理软件 60

3.1.1 功能 60

3.1.1.1 输入 61

3.1.1.2 搜寻和检索 61

3.1.1.3 管理 62

3.1.1.4 输出 62

3.1.2 软件介绍 62

3.1.2.1 公司内部软件 62

3.1.2.2 商业化软件 62

3.2 二维化学信息数据库 63

3.2.1 公司内部数据库 63

3.2.2 商业化2D数据库 63

3.3 三维化学信息管理软件 64

3.3.1 功能特点 64

3.3.1.1 输入 64

3.3.1.2 搜寻和检索 65

3.3.2 代表性软件介绍 66

3.4 三维化学信息数据库 67

3.4.1 公司内部3D数据库 67

3.4.2 商业化3D数据库 67

3.5 合成反应信息管理软件及数据库 67

3.5.1 管理软件的功能 68

3.5.1.1 输入 68

3.5.1.2 搜寻和检索 68

3.5.2 代表性管理软件 68

3.5.3 数据库 69

3.6 组合化学信息管理软件及数据库 69

3.7 微机支持的化学管理软件及数据库 70

3.8 其他化学智能计算系统 71

3.9 生物信息数据库和软件 74

3.9.1 生物信息学及其作用 74

3.9.2 生物信息学数据库 74

3.9.3 生物信息学数据的搜寻和检索 79

3.10 药物的生物和化学信息网络资源 80

4 有关理论计算、技术和设备 90

4.1 理论计算基础 90

4.1.1 量子化学 90

4.1.1.1 从头计算法 91

4.1.1.2 半经验计算法 91

4.1.1.3 量子化学计算在药物设计中的作用 93

4.1.2 分子力学 93

4.1.2.1 分子能量的表达形式 93

4.1.2.2 分子力学的计算 94

4.1.2.3 量子力学与分子力学相结合的方法 96

4.1.2.4 常用的分子力场 96

4.1.3 分子动力学 97

4.1.3.1 分子动力学模拟方法 97

4.1.3.2 构象空间搜寻方法 97

4.1.3.3 分子模拟计算中的几种数理方法 98

4.1.3.4 自由能计算 99

4.2 重要技术 101

4.2.1 X射线晶体学 101

4.2.2 核磁共振技术 102

4.2.3 其他结构分子生物学测定技术 103

4.2.4 计算机分子模型技术 103

4.3 计算机硬件和软件 108

4.3.1 硬件和工作站 108

4.3.2 软件和专家系统 108

5 计算机辅助药物设计的意义 111

5.1 计算机辅助药物设计的产生和作用 111

5.2 计算机辅助药物设计的特征 112

5.2.1 多学科交叉的前沿领域 112

5.2.2 大量化学信息的计算机计算处理 112

5.2.3 大量高技术软件产品的产生 112

6 计算机辅助药物设计的方法学 114

6.1 直接药物设计 115

6.1.1 三维结构搜寻 115

6.1.1.1 三维化学结构数据库 116

6.1.1.2 搜寻标准 117

6.1.1.3 三维结构搜寻的搜寻算法 118

6.1.2 全新药物设计 120

6.1.2.1 模板定位法 121

6.1.2.2 原子生长法 122

6.1.2.3 分子碎片法 123

6.1.2.4 SARbyNMR法 125

6.1.2.5 其他方法 125

6.1.2.6 同源蛋白的模建 126

6.2 间接药物设计 128

6.2.1 活性类似物法 128

6.2.2 假想受点点阵 129

6.2.3 距离几何法 129

6.2.4 分子形状分析 130

6.2.5 CASE方法 131

6.2.6 比较分子场分析法 131

6.2.7 药效基团模型法 134

6.3 组合化学与合理药物设计相结合的策略 135

6.3.1 组合化学库的设计 135

6.3.2 虚拟组合化学库用于基于结构的药物设计 136

6.4 用于计算机辅助药物设计的一些代表性软件 137

7 计算机辅助药物设计应用实例 141

7.1 用核磁共振和分子模型技术研究紫杉醇构象 141

7.2 抗流感病毒药物设计——基于唾液酸酶结构的直接药物设计 142

7.3 HIV蛋白酶抑制剂的设计——基于靶点结构的三维结构搜寻法直接药物设计 145

7.4 抗寄生虫药物设计——经同源蛋白模建和三维结构搜寻的直接药物设计 154

7.5 DHFR抑制剂的研究——受体受点的确定和原子生成法全新药物设计 155

7.6 ACE拮抗剂的设计——计算机建立药效基团模型 163

7.7 肾素抑制剂的设计——药物作用模型分析和分子碎片法全新药物设计 165

7.8 5－HT3受体拮抗剂的研究——间接药物设计 167

7.9 HMG-CoA还原酶抑制剂的设计——重叠体积法3D-QSAR研究 180

7.10 ALS抑制剂的研究——QSAR研究和药效基团模型法间接药物设计 182

7.11 AChE抑制剂的研究和设计——QSAR研究和药物作用模型分析 186

7.12 三唑类杀菌剂的设计研究——CoMFA法3D-QSAR研究 191

7.13 口服凝血酶抑制剂的发现和开发——组合化学与基于结构的药物设计联用 192

7.14 组织蛋白酶D抑制剂的设计——组合化学与基于结构的药物设计相结合 194

7.15 抗SARS冠状病毒药物的设计——生物信息学分析和虚拟筛选 201

8 结语评价和展望 204

参考文献 205

9 附录 208

9.1 进一步参考和选读文献 208

9.2 主题词、软件名和药物名索引 218