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1.1　生物检定的含义 1

1.1.1 药品分类的探讨 1

目录 1

第一章　概论 1

1.1.2　生物检定 3

1.2.1 实验目的 4

1.2　试验方法的组成及原理 4

1.2.2　各种不同试验方法系统中目标物的分子形式和测量性质 5

1.3.1 生物检定、受体检定、免疫检定 6

1.3　各类试验方法系统及其质量评估 6

1.2.3　一级试验系统和二级试验系统及其组成 6

1.3.4　方法的质量评估指标 7

1.3.3 各种结合蛋白试验与生物检定的比较 7

1.3.2　体内试验和体外试验 7

1.4.2　检验方法的核对 9

1.4.1 生物药品的效价测定 9

1.4　生物检定的作用 9

1.4.4　神经介质、激素及其他微量的生理活性物质的测定 10

1.4.3　新药研究 10

1.4.5 中药现代化研究 11

1.5.1 新生物药品的特点 12

1.5　生物药品的进展 12

1.4.6　在农药残留量测定中的应用 12

1.5.3 DNA疫苗 13

1.5.2　基因工程蛋白质药物 13

1.5.5 基因诊断和基因治疗 14

1.5.4　反义核酸药物 14

1.5.7　单克隆抗体（单抗） 15

1.5.6 疫苗 15

1.6.1 药品质量的概念及误区 16

1.6　生物药品的质量 16

1.6.2　生物药品质量的要求 18

1.6.3　ICH对生物药品质量要求 19

1.7.2　世界卫生组织及其生物药品标准化专家委员会 22

1.7.1 生物药品标准化的早期工作 22

1.7　生物药品标准化的国际组织及其贡献 22

1.8.1 生物统计发展简史 28

1.8　生物检定与生物统计 28

1.7.3 国际生物药品学会（International Association of Biologicals，IABs） 28

1.8.2 生物统计在生物检定试验中的重要性 29

1.8.3 正确应用生物统计解决医药研究和质量控制中的问题 30

1.9.1 实验动物的现状 31

1.9　生物检定与实验动物 31

1.9.2 实验动物的分类 32

1.9.3 实验动物的选择 33

1.9.4　动物实验的研究方向 34

2.1.2　总体与样本 38

2.1.1 随机变量及其分类、分布 38

第二章　常用医药统计 38

2.1　常用生物统计简介 38

2.1.4　变异数 39

2.1.3　平均数 39

2.1.5　二项分布 40

2.1.7 正态分布 41

2.1.6　泊松分布 41

2.1.8　样本平均数的分布 42

2.1.9　t分布 43

2.1.10　x2分布 44

2.1.11 F分布 45

2.2.1 处理因素 46

2.2　实验设计的基本要素 46

2.2.3　处理效应 47

2.2.2　受试对象 47

2.3.1 显著性检验的意义 48

2.3　显著性检验的基本概念 48

2.3.2　显著性检验的步骤 49

2.3.3　双侧检验和单侧检验 50

2.3.5 显著性检验中应注意的问题 51

2.3.4　两类错误 51

2.4.2　设计样本量的具体要求 52

2.4.1 制约样本量的因素 52

2.4　样本量的估计 52

2.4.3 估计样本量的方法 53

2.5.2　t检验的步骤 54

2.5.1　t检验的原理 54

2.5　t检验 54

2.5.3　成对数据的t检验 55

2.5.4　成组数据的t检验 56

2.5.5 两百分率间的比较 57

2.6.3　单因素（各组内数据相等）设计的F检验 58

2.6.2　F检验的步骤 58

2.6　F检验（方差分析） 58

2.6.1 F检验的原理 58

2.6.4 单因素（各组内数据不相等）的F检验 62

2.6.5 双因素（无重复）的F检验 65

2.6.6　双因素（有重复）的F检验 68

2.6.7　拉丁方的F检验 71

2.7.2 x2检验的步骤 75

2.7.1 x2检验的原理 75

2.7　x2检验 75

2.7.3 两样本频数的比较（四格表） 76

2.7.4 同质多次实验的x2检验 77

2.7.6　联系性检验 80

2.7.5 两组以上频数的比较（2×k表） 80

2.7.7 两组配对资料的x2检验 81

2.8.1 两样本数的秩和检验法 82

2.8　非参数检验法 82

2.8.2　等级秩和法检验 83

3.1.1 概述 86

3.1　剂量与反应的关系 86

第三章　生物检定统计方法 86

3.1.2　质反应的坐标转换 87

3.1.3　量反应的转换 88

3.2.1 直线回归方程 89

3.2　回归与相关 89

3.2.2 直线回归应用中注意的问题 91

3.2.3　相关系数 92

3.3.2　等反应剂量对比的概念 93

3.3.1　稀释试验 93

3.3　对比检定 93

3.4　直接测定法 94

3.5.1　平行线关系 95

3.5　量反应的平行线测定 95

3.5.3　直线的平行化 96

3.5.2　平行线测定法求等反应剂量的计算原理 96

3.5.5 平行线测定法可靠性检验 97

3.5.4　平行线测定的实验误差估计 97

3.5.6 影响实验误差因素的探讨 98

3.5.7 量反应平行线测定实例 99

3.6.1 简算法的基本要求 102

3.6　量反应平行线测定简算法 102

3.6.2 简算法公式 104

3.6.3 实例 110

3.7.2　随机区组 113

3.7.1 完全随机 113

3.7　量反应平行线测定几种实验设计及演算 113

3.7.3　交叉设计 116

3.7.4　拉丁方设计 122

3.8.2　特异反应剔除 125

3.8.1 剔除与补充数据的要求 125

3.8　各种实验设计特异反应剔除和缺项补足 125

3.8.4 实例 126

3.8.3　缺项补足 126

3.9.1 概率单位平行线测定法 127

3.9　质反应的平行线测定 127

3.9.2 简化概率单位法 132

3.10.1 斜度比例法测定 135

3.10　其他量反应检定方法 135

3.10.2 平均剂比较法 137

3.11.1 加权平均的概念 138

3.11 实验结果的合并处理 138

3.11.3　加权平均举例 139

3.11.2　加权平均的公式 139

3.12.1 含量限度与可信限限度规定的意义 141

3.12　可信限与含量限度的关系 141

3.12.3 《美国药典》限度的规定方式 143

3.12.2　制订含量限度的原则 143

3.12.4 《英国药典》限度的规定方式 144

3.13.1　基本概念 146

3.13　半数反应量 146

3.12.5 《中国药典》限度的规定方式 146

3.13.2　寇氏法 147

3.13.4 最大或似概率单位法（Bliss） 148

3.13.3　移动平均法（Thompson） 148

3.13.6 简化概率单位法（顾汉颐） 151

3.13.5　加权回归法 151

3.13.7　序贯设计阶梯法 152

3.13.8 Reed Muench法 154

3.13.10 两个半数反应量间的比较 155

3.13.9　不同半数反应量测定方法的评价 155

3.13.11 治疗指数 156

4.1.1 什么是“药品标准物质” 159

4.1　药品标准物质的概念 159

第四章　药品标准物质 159

4.1.4 药品标准物质的历史 160

4.1.3 药品标准物质的分类 160

4.1.2 药品标准物质的必备条件 160

4.2.2 生物标准物质的特点 163

4.2.1 动物单位 163

4.2　生物标准物质 163

4.2.4 生物标准物质的名称 164

4.2.3 建立生物标准物质的条件 164

4.2.6 生物标准物质原料的选择 166

4.2.5 生物参考物质效价的表示方法 166

4.2.7 生物标准物质的分装熔封 167

4.2.8　协作研究 169

4.3.1 化学对照物质的用途 172

4.3　化学对照物质 172

4.3.3 化学对照物质的制备 173

4.3.2　化学对照物质的分类 173

4.3.4　化学对照物质的检测方法 174

5.1.1 胰岛素的药理作用 177

5.1　胰岛素生物检定法 177

第五章　激素的生物检定法 177

5.1.2.1　小鼠血糖法（2005年版《中国药典》方法） 178

5.1.2　检定方法 178

5.1.2.2　兔血糖法（USP23版方法） 183

5.1.2.3　小鼠惊厥法（1985年版《中国药典》方法） 186

5.1.3　评价与讨论 189

5.2.1 肝素的药理作用—肝素影响凝血过程的环节 190

5.2　肝素生物检定法 190

5.2.2.1　兔全血法（2005年版《中国药典》方法） 191

5.2.2　检定方法 191

5.2.2.2　兔、猪血浆法（2005年版《中国药典》方法） 195

5.2.2.3　羊血浆法 196

5.2.3　评价与讨论 199

5.3.2.1 小鼠子宫增重法（2005年版《中国药典》方法） 200

5.3.2　检定方法 200

5.3　绒促性素生物检定法 200

5.3.1　绒促性素的药理作用 200

5.3.2.3　小鼠阴道涂片法 205

5.3.2.2　大鼠子宫称重法 205

5.4.1 缩宫素的药理作用 209

5.4　缩宫素生物检定法 209

5.3.2.4　大鼠阴道涂片法 209

5.3.3　评价与讨论 209

5.4.2.1　大鼠子宫法（2005年版《中国药典》方法） 210

5.4.2　检定方法 210

5.4.2.3　鸡血压法 215

5.4.2.2　小鼠子宫法 215

5.5.1 卵泡刺激素的药理作用 218

5.5　卵泡刺激素生物检定 218

5.4.3　讨论与评价 218

5.5.2　检定方法——幼大鼠卵巢增重法（2005年版《中国药典》方法） 219

5.6.1 黄体生成素的药理作用 223

5.6　黄体生成素生物检定法 223

5.5.3　评价与讨论 223

5.6.2　检定方法——幼大鼠精囊增重法（2005年版《中国药典》方法） 224

5.7.2　检定方法——大鼠血压法（2005年版《中国药典》方法） 227

5.7.1 升压素的药理作用 227

5.6.3　评价与讨论 227

5.7　升压素生物检定法 227

5.8.2.1　去垂体大鼠体重法（2005年版《中国药典》方法） 232

5.8.2　检定方法 232

5.7.3　评价与讨论 232

5.8　生长激素生物检定法 232

5.8.1 生长激素的药理作用 232

5.8.2.2　去垂体大鼠胫骨法 236

5.8.3　评价与讨论 240

5.9.2　检定方法 241

5.9.1 降钙素的药理作用 241

5.9　降钙素的生物检定法 241

5.9.3　评价与讨论 245

6.1.2.1　百日咳疫苗（原液）效价测定（2005年版《中国药典》三部方法） 247

6.1.2　检定方法 247

第六章　细菌类疫苗的生物检定 247

（一）细菌类灭活疫苗 247

6.1　百日咳疫苗效价测定及毒性检查 247

6.1.1 百日咳疫苗的作用机制 247

6.1.2.2　百日咳疫苗（原液）毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法） 248

6.2.1 无细胞百日咳疫苗的作用机制 249

6.2　无细胞百日咳疫苗效价测定及毒性检查 249

6.1.3　评价与讨论 249

6.2.2.2　无细胞百日咳疫苗（原液）毒性检查 250

6.2.2.1　无细胞百日咳疫苗（原液）效价测定（2005年版《中国药典》三部方法） 250

6.2.2　检定方法 250

6.3.2.1 白喉疫苗效价测定（2005年版《中国药典》三部方法，小鼠-Vero细胞法） 251

6.3.2　检定方法 251

6.2.3　评价与讨论 251

6.3　吸附白喉疫苗效价测定及特异毒性检查 251

6.3.1 吸附白喉疫苗的作用机制 251

6.3.2.2 白喉疫苗效价测定（2005年版《中国药典》三部方法，豚鼠毒素攻击法、仲裁法） 253

6.4.1 吸附破伤风疫苗的作用机制 254

6.4　吸附破伤风疫苗效价测定及特异毒性检查 254

6.3.2.3 白喉疫苗特异性毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法） 254

6.3.3　评价与讨论 254

6.4.2.1 破伤风疫苗效价测定（2005年版《中国药典》三部方法） 255

6.4.2　检定方法 255

6.5.2　检定方法 256

6.5.2.1　疫苗（原液）免疫力测定（2005年版《中国药典》三部方法） 256

6.4.2.2　破伤风疫苗特异性毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法） 256

6.4.3　评价与讨论 256

6.5　伤寒、副伤寒甲及副伤寒乙疫苗的免疫力及凝集效价测定 256

6.5.1 伤寒、副伤寒甲及副伤寒乙疫苗的作用机制 256

6.5.2.2　疫苗（原液）凝集效价测定（2005年版《中国药典》三部方法） 258

6.6.2.1　疫苗效力测定（2005年版《中国药典》三部方法） 259

6.6.2　检定方法 259

6.5.3　评价与讨论 259

6.6　霍乱类毒素-全菌体疫苗的效力测定及特异毒性检查 259

6.6.1 霍乱类毒素-全菌体疫苗的作用机制 259

6.7.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法） 261

6.7.1 钩端螺旋体疫苗的作用机制 261

6.6.2.2　疫苗特异毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法） 261

6.6.3　评价与讨论 261

6.7　钩端螺旋体疫苗的免疫力测定 261

6.8.2.1 卡介苗活菌数测定（2005年版《中国药典》三部方法） 262

6.8.2　检定方法 262

6.7.3　评价与讨论 262

（二）细菌类减毒活疫苗 262

6.8　卡介苗的活菌数、效力测定及特异毒性检查 262

6.8.1 皮内注射用卡介苗的作用机制 262

6.8.2.2　卡介苗效力测定（2005年版《中国药典》三部方法） 263

6.8.2.3 卡介苗特异毒性检查（无有毒分枝杆菌试验，2005年版《中国药典》三部方法） 264

6.9.2.1 鼠疫活疫苗活菌数测定（2005年版《中国药典》三部方法） 265

6.9.2　检定方法 265

6.8.3　评价与讨论 265

6.9 鼠疫活疫苗的活菌数、效力测定及特异毒性检查 265

6.9.1 皮上划痕用鼠疫活疫苗的作用机制 265

6.9.2.3　鼠疫活疫苗特异毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法） 266

6.9.2.2 鼠疫活疫苗效力测定（2005年版《中国药典》三部方法） 266

6.10.2.1 疫苗活菌数测定（2005年版《中国药典》三部方法） 267

6.10.2　检定方法 267

6.9.3　评价与讨论 267

6.10　布氏菌活疫苗的活菌数、效力测定及特异毒性检查 267

6.10.1 皮上划痕人用布氏菌活疫苗的作用机制 267

6.10.2.2　疫苗效力测定（2005年版《中国药典》三部方法） 268

6.11.2.1 炭疽活疫苗活菌数测定（2005年版《中国药典》三部方法） 269

6.11.2　检定方法 269

6.10.2.3　疫苗特异毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法） 269

6.10.3　评价与讨论 269

6.11 炭疽活疫苗的活菌数、效力测定及特异毒性检查 269

6.11.1 皮上划痕人用炭疽活疫苗的作用机制 269

6.11.2.3　炭疽活疫苗特异毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法） 270

6.11.2.2　炭疽活疫苗效力测定（2005年版《中国药典》三部方法） 270

6.12.2.1 活菌数测定（2005年版《中国药典》三部方法） 271

6.12.2　检定方法 271

6.11.3　评价与讨论 271

6.12 口服福氏、宋内氏菌痢疾双价活疫苗的活菌数、免疫原性测定及毒力检查 271

6.12.1 口服福氏、宋内氏菌痢疾双价活疫苗的作用机制 271

6.12.2.3　免疫原性测定（2005年版《中国药典》三部方法） 272

6.12.2.2　毒力检查（2005年版《中国药典》三部方法） 272

6.12.3　评价与讨论 273

7.1.2.1　蚀斑减少试验测定中和抗体（2005年版《中国药典》三部方法） 275

7.1.2　疫苗效价测定 275

第七章　病毒类疫苗的生物检定 275

（一）病毒类灭活疫苗 275

7.1 乙型脑炎灭活疫苗的效力测定及灭活验证试验 275

7.1.1 乙型脑炎灭活疫苗作用机制 275

7.1.2.2　WHO《人用日本脑炎灭活疫苗规程》方法 278

7.1.4　评价与讨论 279

7.1.3.2　细胞培养-动物法（《WHO规程》推荐方法） 279

7.1.3　灭活验证试验 279

7.1.3.1 动物传代法（2005年版《中国药典》三部方法） 279

7.2.2.1　NIH法（2005年版《中国药典》三部方法） 280

7.2.2　检定方法 280

7.2　人用狂犬病疫苗的效价测定 280

7.2.1 人用狂犬病疫苗作用机制 280

7.2.2.2　《欧洲药典》（2002）方法 281

7.3.1 重组（酵母，CHO细胞）乙型肝炎疫苗的作用机制 282

7.3　重组（酵母，CHO细胞）乙型肝炎疫苗的效价测定 282

7.2.2.3　WHO《人用狂犬病疫苗规程》方法 282

7.2.3　评价与讨论 282

7.3.2.1 体内法（用于重组CHO细胞生产的乙肝疫苗效价测定）（2005年版《中国药典》三部方法1） 284

7.3.2　检定方法 284

7.3.2.2　体外法（用于重组酵母菌生产的乙肝疫苗效价测定）（2005年版《中国药典》三部方法2） 286

7.3.2.3　体内法或体外法［《欧洲药典》（2002）方法］ 287

7.4.1 Ⅰ、Ⅱ肾综合征出血热灭活疫苗的作用机制 288

7.4 Ⅰ、Ⅱ型肾综合征出血热灭活疫苗的效力测定 288

7.3.2.4　WHO《重组DNA乙型肝炎疫苗规程》方法 288

7.3.3　评价与讨论 288

7.4.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法） 289

7.5.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法） 291

7.5.1 流行性感冒灭活疫苗作用机制 291

7.4.3　评价与讨论 291

7.5 流行性感冒灭活疫苗中血凝素含量测定 291

7.6.2.1 免疫保护指数测定法（2000年版《中国生物制品规程》方法） 293

7.6.2　检定方法 293

7.5.3　评价与讨论 293

7.6　森林脑炎灭活疫苗的效力测定 293

7.6.1 森林脑炎灭活疫苗的作用机制 293

7.6.2.2　《欧洲药典》（2002）方法 294

7.6.3　评价与讨论 295

7.6.2.3　半数保护剂量测定法〔《WHO规程》（1999）方法〕 295

7.7.1 检定方法（2005年版《中国药典》三部方法，点杂交法） 296

7.7　传代细胞生产疫苗中DNA残留量测定 296

7.8.1 乙型脑炎减毒活疫苗作用机制 299

7.8　乙型脑炎减毒活疫苗的病毒滴定及安全试验 299

7.7.2　评价与讨论 299

（二）病毒类减毒活疫苗 299

7.8.2.1　疫苗病毒滴定（2005年版《中国药典》三部方法） 300

7.8.2　检定方法 300

7.9.1 甲型肝炎减毒活疫苗作用机制 301

7.9 甲型肝炎减毒活疫苗的病毒滴定 301

7.8.2.2　安全试验（特异安全试验） 301

7.8.3　评价与讨论 301

7.9.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法） 302

7.9.3　评价与讨论 303

7.10.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法） 304

7.10.1 麻疹减毒活疫苗的作用机制 304

7.10　麻疹减毒活疫苗的病毒滴定 304

7.11.1 风疹减毒活疫苗的作用机制 305

7.11 风疹减毒活疫苗的病毒滴定 305

7.10.3　评价与讨论 305

7.11.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法） 306

7.12.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法） 307

7.12.1 腮腺炎减毒疫苗的作用机制 307

7.11.3　评价与讨论 307

7.12　腮腺炎减毒活疫苗滴度测定 307

7.13.2.1　蚀斑滴定法（2000年版《中国生物制品规程》方法） 309

7.13.2　检定方法 309

7.12.3　评价与讨论 309

7.13　黄热减毒活疫苗的病毒滴定 309

7.13.1 黄热减毒活疫苗的作用机制 309

7.13.2.2　小鼠LD50法（2000年版《中国生物制品规程》方法） 310

7.13.3　评价与讨论 311

7.13.2.4　小鼠LD50及PFU测定法［WHO规程（1976）建议方法］ 311

7.13.2.3　小鼠LD50法［《欧洲药典》（2002）建议方法］ 311

7.14.2.1　病毒滴定 312

7.14.2　检定方法 312

7.14 口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（2BS／猴肾）的病毒滴定及神经毒力试验 312

7.14.1 口服脊髓灰质炎减毒活疫苗的作用机制 312

7.14.2.2　猴体神经毒力试验（2005年版《中国药典》三部方法） 313

7.14.3　评价与讨论 315

7.14.2.4　细胞病变法［WHO规程（1990）方法］ 315

7.14.2.3　细胞病变法〔《欧洲药典》（2002）方法〕 315

7.15.2　检定方法（2000年版《中国生物制品规程》方法） 316

7.15.1 口服轮状减毒活疫苗作用机制 316

7.15 口服轮状病毒减毒活疫苗的病毒滴定 316

7.15.3　评价与讨论 317

8.1.2.1 家兔中和试验法（2005年版《中国药典》三部方法） 320

8.1.2　检定方法 320

第八章　免疫血清及毒素的生物检定 320

8.1 白喉抗毒素效价测定 320

8.1.1 白喉抗毒素作用机制 320

8.1.2.2　动物中和试验法［《欧洲药典》（2002）方法］ 321

8.1.2.3　絮状凝集反应法（或称“反向絮状凝集反应法”） 322

8.1.3　评价与讨论 323

8.2.2.1 小鼠中和试验法（2005年版《中国药典》三部方法） 324

8.2.2　检定方法 324

8.2　破伤风抗毒素效价测定 324

8.2.1 破伤风抗毒素作用机制 324

8.2.2.2　动物中和试验法［《欧洲药典》（2002）方法］ 325

8.3.1 多价气性坏疽抗毒素的作用机制 326

8.3 多价气性坏疽抗毒素的效价测定 326

8.2.2.3　絮状凝集反应法（或称“反向絮状凝集反应法”） 326

8.2.3　评价与讨论 326

8.3.2.1 小鼠中和试验法（2005年版《中国药典》三部方法） 327

8.3.2　检定方法 327

8.3.2.2　动物中和试验法［《欧洲药典》（2002）方法］ 328

8.4.1 肉毒抗毒素作用机制 331

8.4　肉毒抗毒素的效价测定 331

8.3.3　评价与讨论 331

8.4.2.1　小鼠中和试验法（2005年版《中国药典》三部方法） 332

8.4.2　检定方法 332

8.4.2.2　小鼠中和试验法［《欧洲药典》（2002）方法］ 333

8.5.1 抗蛇毒血清的作用机制 334

8.5　抗蛇毒血清的效价测定 334

8.4.3　评价与讨论 334

8.5.2　检定方法（小鼠中和试验法，2005年版《中国药典》三部方法） 335

8.6.1 抗狂犬病血清的作用机制 336

8.6　抗狂犬病血清的效价测定 336

8.5.3　评价与讨论 336

8.6.2.1　小鼠中和试验法（2005年版《中国药典》三部方法） 337

8.6.2　检定方法 337

8.6.3　评价与讨论 338

8.6.2.2　小鼠中和试验法［《美国药典》（USP，23）方法］ 338

8.8.1 注射用A型肉毒毒素作用机制 339

8.8　注射用A型肉毒毒素的效价测定 339

8.7　抗炭疽血清的效力测定 339

8.7.1 抗炭疽血清的作用机制 339

8.7.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法） 339

8.7.3　评价与讨论 339

8.8.2.2　小鼠尾静脉注射法—Broff法（2005年版《中国药典》三部方法） 340

8.8.2.1　小鼠腹腔注射法（2005年版《中国药典》三部方法） 340

8.8.2　检定方法 340

8.9.2.1　淋巴细胞E玫瑰花环形成抑制试验（2005年版《中国药典》三部方法） 341

8.9.2　检定方法 341

8.8.3　评价与讨论 341

8.9　抗人T淋巴细胞免疫球蛋白的效价测定 341

8.9.1 抗人T淋巴细胞免疫球蛋白的作用机制 341

8.9.2.2　淋巴细胞毒试验（2005年版《中国药典》三部方法） 343

8.9.3　评价与讨论 344

8.10.2.2　人血小板抗体测定（2005年版《中国药典》三部方法） 345

8.10.2.1 红细胞抗体测定（2005年版《中国药典》三部方法—微量板血凝法） 345

8.10　抗人T淋巴细胞免疫球蛋白中红细胞及血小板抗体测定 345

8.10.1 抗人T淋巴细胞免疫球蛋白的作用机制 345

8.10.2　检定方法 345

8.10.3　评价与讨论 347

9.1.2.1 白喉抗体效价测定法（2005年版《中国药典》三部方法） 349

9.1.2　检定方法 349

第九章　人免疫球蛋白及凝血因子的效价测定 349

9.1　人（正常）免疫球蛋白中白喉抗体及抗-HBs效价测定 349

9.1.1 人（正常）免疫球蛋白（肌注用）的作用机制 349

9.1.3　评价与讨论 350

9.1.2.2　抗-HBs效价测定（2005年版《中国药典》三部方法） 350

9.2.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（放射免疫测定法，RIA） 351

9.2.2　检定方法 351

9.2　人乙型肝炎免疫球蛋白中抗-HBs效价测定 351

9.2.1 人乙型肝炎免疫球蛋白的作用机制 351

9.3.1 人狂犬病免疫球蛋白的作用机制 352

9.3　人狂犬病免疫球蛋白的效价测定 352

9.2.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（免疫测定法） 352

9.2.3　评价与讨论 352

9.3.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（细胞滴定法） 353

9.3.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（小鼠试验法） 353

9.3.2　检定方法 353

9.4.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（小鼠中和试验法） 355

9.4.2　检定方法 355

9.3.3　评价与讨论 355

9.4　人破伤风免疫球蛋白的效价测定 355

9.4.1　人破伤风免疫球蛋白的作用机制 355

9.4.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（小鼠中和试验法） 356

9.5.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（间接抗人球蛋白法） 357

9.5.2　检定方法 357

9.4.3　评价与讨论 357

9.5　静脉注射用人免疫球蛋白中抗A及抗B血凝素测定 357

9.5.1 静脉注射用人免疫球蛋白的作用机制 357

9.5.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（间接法） 358

9.6.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法） 359

9.6.1 静脉注射用人免疫球蛋白（IVIG）的作用机制 359

9.5.3　评价与讨论 359

9.6　静脉注射用人免疫球蛋白的抗补体活性（ACA）测定 359

9.7.1 人凝血因子Ⅷ作用机制 362

9.7　人凝血因子Ⅷ效价测定 362

9.6.3　评价与讨论 362

9.7.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（凝固时法） 363

9.7.2　检定方法 363

9.7.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（显色法） 364

9.8.2.1 2005年版《中国药典》三部方法（凝固时法或称部分凝血活酶时法，一期法） 366

9.8.2　检定方法 366

9.7.3　评价与讨论 366

9.8　人凝血因子Ⅸ效价测定 366

9.8.1 人凝血因子Ⅸ的作用机制 366

9.8.3　评价与讨论 368

9.8.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（凝固时法） 368

9.9.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（凝固时法或称凝血酶原时法，一期法） 369

9.9.2　检定方法 369

9.9　人凝血因子Ⅱ效价测定 369

9.9.1 人凝血因子Ⅱ的作用机制 369

9.9.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（显色法，二步法） 370

9.10.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（凝固时法或称凝血酶原时法，一期法） 371

9.10.2　检定方法 371

9.9.3　评价与讨论 371

9.10　人凝血因子Ⅶ效价测定 371

9.10.1 人凝血因子Ⅶ的作用机制 371

9.10.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（显色法，二步法） 372

9.11.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（凝固时法或称凝血酶原时法，一期法） 374

9.11.2　检定方法 374

9.10.3　评价与讨论 374

9.11　人凝血因子Ⅹ效价测定 374

9.11.1 人凝血因子X的作用机制 374

9.11.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（显色法，二步法） 375

9.11.3　评价与讨论 376

10.1.1 干扰素简介 378

10.1 干扰素生物检定法 378

第十章　细胞因子的生物检定 378

10.1.2.1　WISH细胞病变抑制法（2005年版《中国药典》三部方法） 380

10.1.2　检定方法 380

10.1.2.2　Hep2c细胞病变抑制法（EUP5.0版） 387

10.1.2.3　WISH细胞病变抑制法（《中国生物制品规程》1995年版） 389

10.2.1 人红细胞生成素简介 390

10.2　人红细胞生成素生物检定法 390

10.1.3　评价与讨论 390

10.2.2.1 全自动网织红细胞法（2005年版《中国药典》三部方法） 391

10.2.2　检定方法 391

10.2.3　评价与讨论 392

10.2.2.2　多血症小鼠法（59Fe摄入法） 392

10.3.1 白细胞介素-2简介 393

10.3 白细胞介素-2生物检定法 393

10.3.2.1 CTLL-2细胞／MTT比色法（2005年版《中国药典》三部方法） 394

10.3.2　检定方法 394

10.3.2.2　CTLL-2细胞／3H-TdR掺入检测法 395

10.4.1 粒细胞集落刺激因子简介 397

10.4　粒细胞集落刺激因子生物检定法 397

10.3.3　评价与讨论 397

10.4.2 检定方法（NFS-60细胞／MTT比色法）（2005年版《中国药典》三部方法） 398

10.4.3　评价与讨论 399

10.5.1 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子简介 400

10.5　重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子生物学活性测定法 400

10.5.2 检定方法（TF-1细胞／MTT比色法）（2005年版《中国药典》三部方法） 401

10.6.1 碱性成纤维细胞生长因子简介 403

10.6　碱性成纤维细胞生长因子生物学活性测定法 403

10.5.3　评价与讨论 403

10.6.2 检定方法（3T3细胞增殖／MTT比色法）（2005年版《中国药典》三部方法） 404

10.6.3　评价与讨论 406

10.7.1　表皮生长因子简介 407

10.7　表皮生长因子生物学活性测定法 407

10.7.2　检定方法（3T3细胞增殖／MTT比色法）（2005年版《中国药典》三部方法） 408

10.7.3　评价与讨论 409

10.8.1　链激酶简介 410

10.8　链激酶（Streptokinase，SK） 410

10.8.2.1　溶圈法（2005年版《中国药典》三部方法） 411

10.8.2　检定方法 411

10.8.2.2　发色底物法（S-2244） 412

10.9.1 组织型纤溶酶原激活剂简介 413

10.9　组织型纤溶酶原激活剂生物检定法 413

10.8.3　评价与讨论 413

10.9.3　评价与讨论 415

10.9.2　检定方法：气泡裂解法（USP28-NF23） 415

11.1　抗生素微生物检定法 420

第十一章　抗生素与其它生物检定 420

11.1.1 抗生素的药理作用 421

11.1.2.1 管碟法（2005年版《中国药典》方法） 422

11.1.2　检定方法 422

11.1.2.2　浊度法（2005年版《中国药典》方法） 434

11.1.3　评价与讨论 439

11.2　洋地黄生物检定法 440

11.2.2.1　鸽法（2005年版《中国药典》方法） 441

11.2.2　检定方法 441

11.2.1 洋地黄的药理作用 441

11.2.3　评价与讨论 445

11.2.2.2　豚鼠法 445

12.1.2 鲎试剂的发现、机理和应用 447

12.1.1 前言 447

第十二章　药品的热原与微生物检查 447

12.1 细菌内毒素检查法 447

12.1.3 细菌内毒素检查方法的建立与验证 452

12.2.2　试验基本原理 459

12.2.1 家兔热原试验发展的历史 459

12.2　家兔热原试验 459

12.2.3 实验动物和试验方法（2005年版《中国药典》方法） 460

12.2.4　试验中注意的事项 461

12.3.3　试验环境和设备 463

12.3.2 药品无菌检查的意义及概况 463

12.3　无菌检查法 463

12.3.1 无菌检查的概念 463

12.3.4 菌液制备 464

12.3.5　培养基 466

12.3.6　稀释液、冲洗液及其制备方法 469

12.3.7　检验数量 470

12.3.8　检验量 472

12.3.9　供试品无菌检查方法的验证 473

12.3.10　供试品的无菌检查 475

12.3.12　无菌检查法的局限性 480

12.3.11 无菌试验结果的判断及重试 480

12.4.1 概述 482

12.4　微生物限度检查法 482

12.4.2　细菌、真菌及酵母菌计数 484

12.4.3　控制菌检查 488

12.4.4　微生物限度检查的结果判断 495

12.5.2 支原体检查方法 500

12.5.1 概述 500

12.5　支原体检查法 500

12.5.2.1　第一法　培养法 501

12.5.2.2　第二法　指示细胞培养法（DNA染色法） 502

12.6.2　病毒种子批外源因子检查 503

12.6.1 概述 503

12.5.3　评价和展望 503

12.6　病毒外源因子检查法 503

12.6.3 生产用细胞外源因子检查 504

12.7.2 鼠源性病毒检查法 505

12.7.1 概述 505

12.6.4　评价与展望 505

12.7 鼠源性病毒检查法 505

12.7.3　检查法 506

12.7.4　评价与展望 508

13.1.1 概述 510

13.1　过敏物质检定法 510

第十三章　药品安全性检定和毒性试验 510

13.1.2.1 注射给药全身过敏反应检查法（全身主动过敏反应试验，ASA） 511

13.1.2　过敏反应物质检查方法 511

13.1.2.2　皮肤给药过敏反应试验 512

13.1.2.3　被动皮肤过敏试验（PCA） 514

13.1.2.4　皮肤给药光过敏试验 514

13.1.3　评价 515

13.2　异常毒性检查法 515

13.2.1 概述 515

13.2.2　检查方法 516

13.2.3　评价 517

13.3　溶血与凝聚检查法 517

13.3.1 概述 517

13.3.2　溶血和凝聚检查方法 518

13.4.2　降压物质检查方法 519

13.3.3　评价 519

13.4　降压物质检查 519

13.4.1 概述 519

13.4.3 评价 521

13.5.1 概述 522

13.5.2　升压物质检查方法 522

13.5　升压物质检查法 522

13.6.1 概述 523

13.6　细胞毒性试验 523

13.6.2 细胞毒性试验方法 523

13.5.3 评价 523

13.7.2　试验方法 525

13.7.1 概述 525

13.7.2.1　特异性毒性试验 525

13.7　生物制品的有关毒性检查 525

13.6.3　评价 525

13.7.2.4　豚鼠毒力试验 526

13.7.2.3　豚鼠角结膜毒力试验 526

13.7.2.5　家兔毒力检查 526

13.7.2.2　残余毒力试验 526

13.7.2.6　无细胞百日咳疫苗原液毒性检定 527

13.7.2.7　乙型脑炎减毒活疫苗种子批毒种的检定 527

13.8.1　概述 528

13.8　抗原性试验和免疫力试验 528

13.8.2　抗原性试验 528

13.7.3　评价 528

13.8.3　免疫力试验 529

13.8.4　评价 529

13.9.1　概述 530

13.9.2　试验方法 530

13.9　单次给药毒性试验 530

13.9.3　评价 532

13.10.1　概述 533

13.10.2　试验方法 533

13.10　反复给药毒性试验 533

13.10.3　评价 538

13.11.2　试验方法 539

13.11.1 概述 539

13.11.2.1　血管注射刺激性试验 539

13.11　局部刺激试验 539

13.11.2.2　肌肉刺激性试验 540

13.11.2.3　皮肤给药刺激性试验 540

13.11.2.4　眼黏膜给药刺激性试验 541

13.11.2.5 口腔黏膜给药刺激性试验 543

13.11.2.6　阴道黏膜给药刺激性试验 543

13.11.2.7　直肠黏膜给药刺激性试验 546

13.11.2.8　其他黏膜给药刺激性试验 546

13.12.1　概述 547

13.12　安全性药理试验 547

13.12.2　试验方法 547

13.11.3　评价 547

13.13　遗传毒性试验 549

13.13.1 概述 549

13.12.3　评价 549

13.13.2　试验方法 550

13.13.2.1 Ames试验—鼠伤寒沙门菌（大肠埃希杆菌）回复突变试验 550

13.13.2.2　哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 552

13.13.2.3　小鼠淋巴瘤细胞TK试验（MLA） 553

13.13.2.4　微核试验（MNT） 554

13.14　生殖毒性试验 556

13.14.1 概述 556

13.13.3　评价 556

13.14.2 生殖毒性试验方法 557

13.14.2.1 生育力和早期胚胎到着床的生殖毒性试验（Ⅰ期生殖毒性试验） 557

13.14.2.2　对胚胎-胎仔发育影响的生殖毒性试验（Ⅱ期生殖毒性试验、致畸试验） 559

13.14.2.3　对胎仔出生前后的发育和母体影响的生殖毒性试验（Ⅲ期生殖毒性试验、围生期毒性试验） 560

13.14.3　评价 562

13.15.1 概述 563

13.15.2　试验方法 563

13.15　致癌试验 563

13.15.3　评价 566

附录 568

附表一　随机数字表 568

附表二　正态分布的累积函数F（u）值表 569

附表三　t值表 571

附表四　F值表 572

附表五　x2值表 577

附表六　多重比较中的Q值表 578

附表七　正交拉丁方表 580

附表八　百分率与概率单位对照表 581

附表九　概率单位与权重系数对照表 582

附表十　0％或100％反应率的概率单位近似值和权重 582

附表十一　作业概率单位的极大值、极小值、全距与权重系数 583

附表十二　百分率与logit转换 584

附表十三　百分率与角转换 584

附表十四　 中和指数T值表 585

附录十五　统计公式 587

附录十六　统计符号 595