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第一章 分子细菌学概念 1

1.1分子细菌学的思维方法 1

1.1.1细菌的分类和鉴定 1

前言 1

1.1.2细菌的毒力因子和致病机制 2

1.1.3菌苗发展 3

1.1.4细菌与环境 3

1.1.5分子微生态学 4

1.2分子细菌学的方法学 4

1.2.1以普通细菌学的观察为基础 4

1.2.2把问题看得复杂一些 4

1.2.5电子计算机技术 5

1.2.6基因和菌株的改造 5

1.2.4基因缺失技术是研究基因功能的最佳方法 5

1.2.3把表现型-基因型-基因产物联系起来 5

1.3细菌的基因组学 6

第二章 细菌的遗传物质 8

2.1细菌的染色体 8

2.1.1染色体的分子结构 8

2.1.2染色体编码的基因数目 8

2.1.4染色体物理图谱 9

2.1.3细菌染色体基因的排列特征 9

2.2质粒 11

2.2.1质粒DNA的提取和检测 13

2.2.2质粒的普遍性 14

2.2.3质粒的功能 14

2.2.4质粒的不相容性 15

2.2.5质粒的变异 16

2.2.6质粒DNA的基因组 16

2.4可转座性因子 19

2.3噬菌体 19

2.5细菌基因的描述方法 20

2.6一点说明 22

第三章 细菌基因的交换和转移 23

3.1转化 23

3.1.1感受态 23

3.1.2革兰氏阳性细菌的转化机制 24

3.1.3革兰氏阴性细菌的转化机制 24

3.1.4人工转化 25

3.1.4.1化学转化 25

3.1.4.2电转化 27

3.1.5可被转化的DNA 27

3.2接合 27

3.2.1 F质粒接合传递的机制 28

3.2.3高频率重组子 29

3.2.2革兰氏阳性细菌的质粒传递机制 29

3.2.4 F质粒 30

3.3转导 30

3.3.1普通转导 30

3.3.2特异性转导 32

第四章 DNA重组 34

4.1普通重组 34

4.1.1Hollidey重组模式 34

4.1.2DNA重组的二步起始机制 35

4.1.3DNA重组的双链断裂模式 35

4.1.4参与DNA重组的几种酶蛋白质 35

4.1.4.1recA蛋白质 35

4.1.4.2recBC酶 36

4.2.1.1参与重组的基因位点 37

4.2.1保守性重组 37

4.2位点特异性重组 37

4.2.1.2参与重组的蛋白质 38

4.3复制性重组 38

第五章 细菌基因的表达和调控 40

5.1基因的表达 40

5.1.1转录 40

5.1.1.1RNA聚合酶 41

5.1.1.2启动子 42

5.1.2转录的终止 43

5.1.3反终止机制 43

5.2转译 44

5.2.1大多数细菌的mRNA是多基因的 44

5.2.2三联密码 44

5.2.3转译的起始 45

5.2.4肽链的延长需要有三个延长因子的参与 46

5.2.5转译的终止 46

5.3细菌基因表达的调控 47

5.3.1几个基本概念 47

5.3.2转录水平的负调控——乳糖操纵子 48

5.3.3转录水平的正调控——阿拉伯糖操纵子 48

5.4影响转录的共性机制 50

5.4.1分解代谢产物抑制 50

5.4.2 ppGpp调控机制 51

5.4.3其他机制 51

5.5 DNA重新排列对基因转录的调控 51

5.6转译水平的调控 52

5.7转译后调控 52

6.1突变的种类 54

6.1.1自发突变和人工突变 54

第六章 DNA突变 54

6.2突变的后果 55

6.2.1营养缺陷型 56

6.2.2编码参与分解代谢某种酶的基因的突变 56

6.2.3编码靶蛋白基因的突变 56

6.3突变的表达 57

6.3.1突变表达的时限 57

6.3.2突变子表达的条件 57

6.3.3无意义突变与抑制子 58

6.4突变发生的频率 58

6.5突变株的分离 59

6.6诱变剂 60

6.6.1碱基类似物 60

6.6.4嵌入剂 61

6.6.5紫外线 61

6.6.3氧化剂 61

6.6.2烷化剂 61

6.7互补试验 62

6.8极性 62

6.8.1插入极性 63

第七章 细菌的菌毛 65

7.1菌毛的生物学功能 65

7.1.1质粒接合 66

7.1.2粘附 66

7.1.3动力 66

7.2菌毛的形态学特征 66

7.2.1菌毛亚单位 66

7.2.2平台 66

7.2.3孔蛋白 66

7.3.1.2二亚型 67

7.3.1.1一亚型 67

7.3.1.3三亚型 67

7.3菌毛的分类 67

7.2.4受体 67

7.3.1Ⅰ型菌毛 67

7.3.1.4四亚型 68

7.3.2 Ⅱ型菌毛 68

7.3.3 Ⅲ型菌毛 68

7.3.4 Ⅳ型菌毛 68

7.3.5 Ⅴ型菌毛 69

7.3.6 Ⅵ型菌毛 69

7.3.7大肠杆菌的菌毛 69

7.3.8在分子生物学基础上的分类 70

7.4编码菌毛的基因 70

7.5.1正调控子机制 72

7.5.2 DNA超卷绕水平 72

7.5菌毛基因表达的调控机制 72

7.5.3双调控子 73

7.5.4相变异 74

7.5.5组蛋白样蛋白 75

7.6菌毛的合成、转运和装配 75

第八章 外膜蛋白 76

8.1外膜、外膜蛋白及其结构和功能 76

8.1.1细菌的封套结构 76

8.1.1.1外膜 76

8.1.1.2胞周间隙 76

8.1.1.3内膜 76

8.2外膜蛋白的种类 77

8.2.1主要外膜蛋白 77

8.2.2次要外膜蛋白 77

8.2.3整合外膜蛋白 77

8.2.4外周膜蛋白 77

8.4外膜蛋白表达的遗传调控 78

8.3外膜及外膜蛋白的功能 78

8.5外膜蛋白的输出和定位 79

8.5.1参与蛋白跨内膜转运的有关成分和因子及转运过程 80

8.5.1.1前体蛋白 80

8.5.1.2信号肽(序列) 80

8.5.1.3 SecB—分子伴娘 81

8.5.1.4 Ffh/4.5sRNA和Ftsy(E.coli的SRP系统) 81

8.5.1.5胞浆中的其他伴娘 82

8.5.1.6 SecA(PrLD) 83

8.5.1.7 SecE/G/Y(PrLG/H/A) 84

8.5.1.8 SecD/F/YajC 85

8.5.1.9从蛋白转运通道中释放 85

8.5.2胞周间隙蛋白及外膜蛋白的定靶及装配 85

8.5.2.1移向胞周间隙 85

8.5.2.2移向外膜 86

8.5.3.2 LPS 87

8.5.3胞周间隙和外膜蛋白生物发生的有利因子 87

8.5.3.1 AsmA和AsmB 87

8.5.4影响胞周间隙蛋白和外膜蛋白合成的胞浆外因素 88

第九章 细菌的鞭毛 90

9.1细菌鞭毛形成 90

9.1.1鞭毛结构 90

9.1.2鞭毛基因及其调控 91

9.1.3鞭毛装配过程 93

9.1.4鞭毛蛋白的输出 95

9.1.5鞭毛结构对鞭毛基因转录的控制 96

9.2鞭毛功能与细菌的动力和趋性 96

9.2.1鞭毛运动与细菌动力 96

9.2.2驱动机构 97

9.2.3 转向机构 98

9.2.4动力与趋性的关系 98

9.2.6信号传递通路 99

9.2.5传导蛋白的结构与功能 99

9.2.7适应过程 101

9.2.8鞭毛的其他性质与功能 102

第十章 细菌的蛋白毒素 104

10.1毒素的分类 104

10.1.1膜损伤类毒素 106

10.1.2抑制蛋白合成类毒素 106

10.1.3激活次级信使类毒素 106

10.1.4刺激免疫应答类毒素 107

10.1.5蛋白酶类毒素 107

10.2毒素的基本性状 107

10.3毒素的基本结构 108

10.4毒素的特异受体 111

10.5毒素的作用机制 111

10.6毒素的基因调控 112

10.6.3 SLT2 113

10.6.1 SLT1 113

10.6.2 SLT1v 113

10.6.4 SLT2e 114

10.6.5 SLT2va 114

10.6.6 SLT2OX3 114

第十一章 细菌脂多糖 116

11.1脂多糖的基本结构和化学组成 116

11.1.1类脂A 116

11.1.2核心多糖 117

11.1.3 O-特异性多糖链 118

11.1.4脂寡糖 118

11.2脂多糖的生物合成及遗传学 119

11.2.1类脂A 119

11.2.2核心多糖 121

11.2.3.1合成途径 124

11.2.3 O-特异性多糖链 124

11.2.3.2连接反应和表面表达 125

11.2.3.3 O-侧链长度的调节 126

11.2.3.4有关O-特异性多糖链合成的遗传学研究 126

11.2.4突变株的脂多糖 127

11.3脂多糖的生物学功能 128

11.3.1脂多糖对细菌的保护作用 128

11.3.2脂多糖的免疫原性 128

11.3.3内毒素作用 129

11.3.4多糖部分在细菌致病中的作用 129

11.3.5增强机体的非特异性免疫 129

12.1.1粘附素 131

12.1.1.1菌毛 131

12.1.1.2非菌毛粘附素 131

第十二章 细菌的粘附 131

12.1参与粘附的物质 131

12.1.2受体 132

12.2.1.2细菌粘附的第二阶段：特异性粘附阶段 133

12.2.2.2局部分泌性抗体的存在 133

12.2.2.1细菌的动力 133

12.2.2细菌粘附粘膜上皮细胞的影响因素 133

12.2.1.1细菌粘附的第一阶段：聚集和吸附阶段 133

12.2.1细菌粘附粘膜上皮细胞的过程 133

12.2细菌粘附粘膜上皮细胞的过程及其影响因素 133

12.1.3粘附素受体的遗传学基础 133

12.2.2.3受体类似物的存在 134

12.2.2.4抗菌药物的存在 134

12.2.2.5局部正常菌群的存在 134

12.2.2.6其他影响因素 134

12.3细菌粘附研究实验方法 134

12.3.1细菌粘附的实验模型 134

12.3.1.2细胞模型 135

12.3.1.1动物模型 135

12.3.1.3粘膜上皮组织体外粘附模型 136

12.3.2粘附素及受体研究 137

12.3.2.1对有关粘附素及受体可能结构和性质的初步认识 137

12.3.2.2粘附素及受体的纯化及性质研究 138

12.3.2.3细菌基因组计划和蛋白构象预测在细菌粘附机制研究中的应用 138

第十三章 细菌的侵袭 140

13.1肠道病原性细菌的侵袭 140

13.1.1志贺氏菌的侵袭过程 141

13.1.2沙门氏菌的侵袭过程 141

13.1.3耶尔林氏菌的侵袭过程 144

13.1.4大肠杆菌的侵袭 144

13.1.4.1肠侵袭性大肠杆菌 145

13.1.4.2肠致病性大肠杆菌 145

13.1.4.3肠产毒性大肠杆菌 147

13.2.1.1志贺氏菌的侵袭性大质粒 148

13.2肠道病原菌侵袭的分子遗传学基础 148

13.2.1志贺氏菌与沙门氏菌侵袭的分子遗传学基础的相似性 148

13.2.1.2沙门氏菌的毒力岛1(SPI-I) 149

13.2.2耶尔森氏菌侵袭的多因素决定性 151

13.3肠道病原菌侵袭的共同点 152

第十四章 蛋白质折叠和细菌毒力 154

14.1细菌的蛋白质折叠网络简介 154

14.1.1细菌的DsbA 155

14.2细菌的其他胞周间氧化还原蛋白 156

14.3 DsbA的生化特征、结构和功能 156

14.3.1分泌型毒力因子与DsbA的关系 157

14.3.1.1霍乱毒素(CTX)和大肠杆菌热不稳定毒素(Etx)与DsbA 157

14.3.1.2大肠杆菌热稳定毒素(ST)与DsbA 158

14.4.2 IV型菌毛 159

14.4.1 P菌毛 159

14.4细菌菌毛与DsbA 159

14.3.1.3其他分泌性毒力因子与DsbA 159

14.4.3其他的粘附因子与DsbA 160

14.4.4 Ⅲ型分泌系统与DsbA 161

14.5细菌在细胞内的存活及扩散与DsbA 161

第十五章 细菌所致的宿主细胞凋亡 166

15.1细胞凋亡概论 166

15.1.1凋亡发生的分子机制 167

15.1.2凋亡的激活途径 168

15.1.3凋亡的调控机制 168

15.1.3.1内部控制 168

15.1.3.2外部控制 169

15.2肠道致病菌感染后的细胞凋亡 170

15.3.2凋亡激发炎症 171

15.3.3抑制凋亡 171

15.3.1凋亡是删除宿主细胞的一种机制 171

15.3微生物诱发细胞凋亡的生物学意义 171

15.4结束语 172

第十六章 细菌生物膜 173

16.1产生生物膜的细菌 174

16.2细菌生物膜的结构 174

16.3细菌生物膜的形成过程 175

16.4细菌生物膜形成的信息传导 175

16.5细菌生物膜与疾病 175

16.6细菌生物膜的抵抗力 177

16.7细菌生物膜感染的治疗 177

16.8细菌生物膜与工业 177

16.9细菌生物膜与污水处理 178

16.10细菌生物膜与其他生物 178

17.1细菌的感觉器官 179

第十七章 细菌的信号转导 179

17.2细菌的信号转导系统 180

17.3二元信号转导系统 180

17.3.1信号转导模式 184

17.3.1.1接受器 186

17.3.1.2递质 187

17.3.1.3感应子对转导活性的输入控制 187

17.3.1.4递质的接受器的传导 189

17.4信号转导系统和细菌的致病性 189

17.4.1非侵袭性病原菌 189

17.4.1.1大肠杆菌 189

17.4.1.2霍乱弧菌 192

17.4.2侵袭性病原菌 194

17.4.2.1沙门氏菌和志贺氏菌 194

17.4.2.2耶尔森氏菌 195

17.5细菌的信息转导和疾病控制 196

第十八章 毒力岛 197

18.1毒力岛的概念及特征 197

18.2已发现的毒力岛及其特点 197

18.3毒力岛的结构特点及功能 200

18.4毒力岛在细菌毒力进化中的作用 202

18.5毒力岛研究的前景及其意义 203

第十九章 细菌的分子病理学 205

19.1细菌致病性的多因素本质和多阶段性 206

19.2与细菌毒力因子有关的遗传物质 207

19.2.1染色体 207

19.2.2质粒 208

19.2.3噬菌体 208

19.3细菌对上皮细胞的粘附 208

19.3.1甘露糖抗性粘附 208

19.3.4菌毛与粘附素 209

19.3.2大肠杆菌粘附的类型 209

19.3.3粘附的机制 209

19.4细菌对上皮细胞的侵袭 211

19.4.1侵袭的种类 212

19.4.2志贺氏菌侵入上皮细胞的机制 212

19.4.2.1侵入上皮细胞 212

19.4.2.2细胞器样的运动 213

19.4.2.3细菌向周围细胞的扩散 214

19.5与毒力有关的其他基因 215

19.5.1志贺氏毒素 215

19.5.2菌体抗原——LPS基因 215

19.5.3超氧化物歧化酶基因 216

19.5.4 iucABCD和intA基因 216

19.6细菌的三型分泌系统 216

19.7毒力基因表达的调控 218

19.7.3virR基因 220

19.7.4调节基因的相互作用 220

19.7.1virF基因 220

19.7.2virB基因 220

19.8细菌的毒力岛 221

19.9研究细菌毒力因子和致病机制的思路 221

第二十章 细菌的超抗原 224

20.1超抗原的由来 224

20.2超抗原的特点 224

20.3超抗原的微生物来源 225

20.3.1病毒编码的超抗原 225

20.3.2致热性毒素超抗原 225

20.4超抗原引起的免疫反应 226

20.4.5 T细胞与超抗原和常规抗原反应中的信号传导 227

20.4.3“Vβ规则”的修饰 227

20.4.4成龄动物注入超抗原后引起的T细胞缺失和无反应性 227

20.4.2 T细胞受体的识别 227

20.4.1与MHCII类分子结合 227

20.4.6与非T细胞作用的直接效应 228

20.5超抗原与疾病 228

第二十一章 粘膜免疫与细菌感染 230

21.1粘膜组织与粘膜免疫系统的组成 230

21.2粘膜淋巴组织的结构 231

21.2.1集合粘膜淋巴组织 231

21.2.2弥散粘膜淋巴组织 232

21.3粘膜组织中抗原的转运 232

21.4粘膜淋巴组织的免疫应答和IgA抗体的生物学功能 233

21.4.1粘膜淋巴组织的免疫应答 233

21.4.2 IgA的结构 234

21.4.3 IgA的生物学功能 234

21.5.1.1粘附分子与定居 235

21.5.1粘附定居于粘膜表面和产生外毒素 235

21.5粘膜部位细菌的感染和保护性粘膜免疫应答 235

21.5.1.2毒素 236

21.5.1.3保护性免疫应答 237

21.5.2侵袭和损伤局部粘膜组织 237

21.5.2.1侵袭M细胞 237

21.5.2.2诱导巨噬细胞凋亡 237

21.5.2.3细胞间扩散 238

21.5.2.4趋化细胞因子的释放 238

21.5.2.5多形核细胞的移位 239

21.5.2.6志贺氏毒素与内皮损伤 239

21.5.2.7保护性免疫应答 239

21.5.3侵袭进入粘膜组织和系统性播散 239

21.5.3.1侵袭M细胞和上皮细胞 240

21.5.3.2释放细胞因子 240

21.5.3.5保护性免疫应答 241

21.5.3.3感染后的沙门氏菌在巨噬细胞中存活 241

21.5.3.4系统性播散 241

第二十二章 细菌的进化 243

22.1生命三域学说 243

22.2古生菌域的基本特征和主要类群 244

22.2.1嗜泉古生菌界(Crenarchaeota) 244

22.2.2广域古生菌界(Euryarchaeota) 244

22.2.3初生古生菌界(Korarchaeota) 244

22.3古生菌与真核生物的“姊妹”进化关系 245

22.4基因组时代有望提示生命的自然进化 247

第二十三章 细菌学的生物信息学方面 249

23.1生物信息学简介 249

23.2常用的分子生物学软件和数据库 250

23.2.1商业性软件 250

23.2.2免费软件 250

23.3.1MEDLINE数据库检索 251

23.2.3免费序列数据库 251

23.3文献检索及序列分析 251

23.3.2中国生物医学文献数据库 254

23.3.3序列数据库的检索 254

23.3.4序列分析 256

23.4医学分子细菌学部分杂志的网址 259

第二十四章 细菌的菌苗 262

24.1历史的回顾 262

24.1.1死菌菌苗 262

24.1.2减毒活菌苗 262

24.1.3亚单位和类毒素菌苗 262

24.1.4组合菌苗 262

24.3菌苗设计的基本思路 263

24.2.3其他表面成分 263

24.2.2毒素 263

24.2构建菌苗的基本元件 263

24.2.1粘附因子 263

24.3.1基因工程减毒菌苗——减法菌苗 264

24.3.2基因工程重组活菌苗——加法菌苗 264

24.3.3加减法 264

24.3.4自然减毒菌苗 264

24.4构建菌苗的手段 264

24.4.1转座子 264

24.4.3.2 TbyA系统 265

24.4.4.嵌合鞭毛 265

24.4.3.3 Ssb系统 265

24.4.3.1 Asd系统 265

24.4.3染色体-质粒致死平衡基因表达系统 265

24.4.2自杀质粒 265

24.4.5嵌合菌毛 266

24.4.6表面抗原系统 266

24.4.7蛋白质工程 266

24.4.8佐剂 266

24.4.9启动子的应用 267

24.5菌苗的载体菌 267

24.5.1沙门氏菌 267

24.5.2卡介苗 267

24.5.2.1分枝杆菌噬菌体衍生的基因转移系统 267

24.5.2.2分枝杆菌质粒衍生的基因转移系统 267

24.5.2.3同源重组基因转化系统 267

24.6.2志愿者试验 268

24.6.1动物试验 268

24.6.3菌苗的现场考核 268

24.6菌苗效果考核 268

24.5.4其他 268

24.5.3大肠杆菌 268

第二十五章 细菌基因组学 271

25.1细菌基因组学简介 271

25.2细菌基因组序列测定的基本方法 271

25.2.1序列测定 271

25.2.2序列拼接 272

25.3细菌基因组序列的分析 273

25.4细菌基因组学的意义 273

25.4.1加快发现重要的致病基因的速度 273

25.4.2发现致病性细菌的特异DNA序列,提高临床诊断的效率和准确性 274

25.4.3促进新药的发现和疫苗的发展 274

25.4.4为人类认识遗传性疾病的机制提供线索 274

第二十六章 细菌新病原 276

26.1新病原的非独立性 276

26.2新细菌病原的传播问题 277

26.3新细菌病原的起源学说 278

26.3.1基因突变学说 278

26.3.2环境学说 279

26.3.3存在学说 280

26.4发现细菌新病原的几种方法 281

第二十七章 细菌学新方法 283

27.1细菌毒力基因的鉴定方法 283

27.1.1实验菌株 283

27.1.2动物模型 284

27.1.3细菌毒力因子的鉴定 284

27.1.3.1基因互补分析法 285

27.1.3.2基因融合分析法 285

27.1.3.3突变法 287

27.1.3.4扣除杂交法 292

27.1.4计算机在细菌毒力基因鉴定方面的应用 292

27.2利用细菌16srRNA分析技术鉴定不能培养的病原性细菌 293