抗肿瘤药物设计与发现 原著2版PDF电子书下载

第一篇 基本原理与方法学 1

第1章 现代抗癌药物发现：整合靶标、技术和治疗手段的个性化药物 3

1.1 引言：变化的时代 3

1.2 成功和局限 3

1.2.1 细胞毒性药物 3

1.2.2 新型分子抗癌药物 4

1.3 分子靶向治疗面临的挑战 9

1.4 面对肿瘤药物发现和发展的挑战 11

1.5 综合的小分子药物发现和发展 14

1.6 新的分子靶点：可以成药的癌症基因组和表观基因组 15

1.7 从药物靶点到候选药物开发 20

1.7.1 药物发现方法总述 20

1.7.2 命中化合物和先导化合物的产生 22

1.7.3 先导化合物性质分析和多参数优化 25

1.8 分子靶向癌症治疗的案例分析 28

1.8.1 伊马替尼和达沙替尼 28

1.8.2 索拉非尼 28

1.8.3 维罗非尼 28

1.8.4 HSP90抑制剂17-AAG和NVP-AUY922 29

1.8.5 ABT-737和Navitoclax 29

1.9 生物标志、药理学逐位追踪和临床研发 31

1.10 结论和展望：朝着个性化的分子抗癌药物发展 33

1.11 信息公开 36

参考文献 36

第2章 药物基因组学和个体化用药在癌症治疗中的应用 49

2.1 简介 49

2.2 人体对药物反应多样性的分子基因组学基础 49

2.2.1 种系多态性 49

2.2.2 体细胞突变 51

2.3 遗传药理学发现、确认和应用的方法学研究 51

2.3.1 候选基因相关研究 51

2.3.2 全基因组关联研究（GWASs）和深度测序 52

2.3.3 遗传药理学检测的临床应用 52

2.3.4 伴随式诊断的发展 53

2.4 治疗响应中重要的临床遗传药理学标志 54

2.4.1 治疗响应中临床上重要的种系标志 54

2.4.2 临床上治疗响应重要的体细胞标志物 60

2.5 结论 68

参考文献 68

第3章 天然产物化学和抗肿瘤药物发现 83

3.1 引言 83

3.2 抗肿瘤天然产物及其药物 84

3.2.1 依西美坦 84

3.2.2 氟维司群 85

3.2.3 黄酮类化合物 86

3.2.4 贝沙罗汀 87

3.2.5 埃博霉素 88

3.2.6 美登素 90

3.2.7 格尔德霉素 91

3.2.8 UCN-01 92

3.2.9 喜树碱 92

3.2.10 灵菌红素 94

3.2.11 氮杂胞苷 95

3.2.12 FK-228 96

3.2.13 Hemiasterlin 99

3.2.14 软海绵素 100

3.2.15 曲贝替定 101

3.3 展望 102

参考文献 103

第4章 结构生物学和抗肿瘤药物设计 110

4.1 引言 110

4.2 结构生物学方法 111

4.2.1 蛋白质表达和纯化 111

4.2.2 结晶和数据采集 112

4.2.3 结构测定 113

4.2.4 小角X射线散射 113

4.2.5 核磁共振 114

4.3 结构生物学和基于结构的药物设计 114

4.4 运用X射线晶体学进行片段筛选 116

4.5 案例——蛋白激酶B抑制剂：从苗头片段到临床候选药物 117

4.5.1 引言 117

4.5.2 生物学及其原理 117

4.5.3 苗头化合物的确证 118

4.5.4 实例1：化合物1到临床候选药AT13148的优化 119

4.5.5 实例2：化合物2到候选化合物AZD5363的优化 122

4.6 结论 125

参考文献 125

第二篇 实验室与临床上用的药物 129

第5章 替莫唑胺：从细胞毒素到分子靶向药物 131

5.1 引言 131

5.2 咪唑四嗪和米托唑胺 132

5.3 从米托唑胺到替莫唑胺 134

5.4 替莫唑胺的化学合成 136

5.5 替莫唑胺早期临床试验 137

5.6 替莫唑胺的作用模式 138

5.6.1 化学激活 138

5.6.2 替莫唑胺与DNA的相互作用及修复过程 140

5.7 MGMT基因表观遗传学的沉默 142

5.8 新型替莫唑胺类似物 142

5.9 总结：替莫唑胺，靶点，分子靶点，确证的靶点 144

参考文献 145

第6章 替莫唑胺：发明专利及风险 148

6.1 引言 148

6.2 美国专利5260291（1993）的历史 149

6.3 癌症研究科技有限公司等（原告）vs巴尔实验室股份有限公司等（被告） 151

6.4 裁决 154

6.5 上诉 155

6.6 结论 156

6.7 致谢 156

参考文献 157

第7章 新一代治疗癌症的细胞靶向药物 158

7.1 引言 158

7.2 vintafolide（MK-8109或ECl45）：新型的靶向叶酸的长春花生物碱 160

7.3 F14512：精胺偶联的表鬼臼毒素 164

7.4 总结 167

参考文献 168

第8章 DNA修复作为治疗靶点 172

8.1 简介 172

8.1.1 靶向DNA的癌症治疗 172

8.1.2 DNA修复对肿瘤的作用 173

8.1.3 抑制DNA修复治疗肿瘤 173

8.2 O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶 173

8.2.1 DNA烷化剂的研究进展和作用机制 173

8.2.2 O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶在DNA修复和烷化剂耐药中的作用 174

8.2.3 AGT抑制剂的研究进展：临床前数据 175

8.2.4 AGT抑制剂的临床试验 176

8.3 碱基切除修复和单链断裂修复 176

8.3.1 PARP在DNA修复中的作用 177

8.3.2 PARP抑制剂的研究进展 178

8.3.3 PARP抑制剂的放化疗增敏研究 179

8.3.4 PARP抑制剂的临床试验 182

8.3.5 APE-1在BER和SSBR中的作用 183

8.3.6 APE-1抑制剂的研究进展 184

8.4 错配修复 184

8.5 双链断裂修复：非同源末端连接 185

8.5.1 DNA-PK在DNA DSB修复中的作用 186

8.5.2 DNA-PK抑制剂的研究进展 187

8.6 双链断裂修复：同源重组修复 188

8.6.1 HRR抑制剂的研究进展 190

8.7 肿瘤治疗的合成致死 193

8.7.1 “合成致死”概念 193

8.7.2 PARP和HRR的合成致死 194

8.7.3 PARP抑制剂合成致死的临床应用 196

8.7.4 合成致死的其他案例 196

8.8 结论 197

参考文献 197

第9章 利用分子伴侣进行抗癌药物的开发：HSP90抑制剂的过去、现在和将来 215

9.1 引言 215

9.2 HSP90的生物学功能 216

9.3 HSP90和肿瘤 217

9.4 HSP90抑制剂的发现与发展：从化学探针到药物 218

9.5 结合至N-末端ATP结合口袋的HSP90抑制剂 222

9.5.1 苯醌安莎类抗生素 222

9.5.2 间苯二酚类HSP90抑制剂 225

9.5.3 嘌呤和嘌呤类HSP90抑制剂 228

9.5.4 其他N-末端HSP90抑制剂 229

9.6 结合至其他位点的HSP90抑制剂 233

9.6.1 香豆素抗生素HSP90抑制剂 233

9.6.2 其他HSP90抑制剂 234

9.7 未来的潜在靶点 234

9.8 总结与展望 236

9.9 利益冲突 238

参考文献 238

第10章 肿瘤血管生成抑制剂 249

10.1 简介：肿瘤血管生成的过程 249

10.2 “血管网络”信号的复杂性 250

10.2.1 血管生成因子 250

10.2.2 血管内皮生长因子 253

10.2.3 血小板衍生生长因子 254

10.2.4 成纤维细胞生长因子 254

10.2.5 表皮生长因子 254

10.2.6 肝细胞生长因子 254

10.2.7 血管生成素和Tie受体 255

10.2.8 Delta及Jagged配体与Notch信号 256

10.2.9 缺氧诱导因子 257

10.2.10 受体酪氨酸激酶信号 257

10.2.11 内皮代谢 258

10.2.12 肿瘤相关基质 258

10.2.13 炎症与免疫系统 259

10.2.14 “血管网” 260

10.3 抗血管生成策略 261

10.3.1 传统疗法的抗血管生成活性 262

10.3.2 抗血管生成药 263

10.3.3 阿柏西普 265

10.3.4 VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂 265

10.3.5 EGFR单克隆抗体 266

10.3.6 PI3K信号通路的抑制 266

10.3.7 伴侣和氧化还原势控制 267

10.3.8 内源性抗血管生成蛋白 267

10.3.9 抗血管增生疗法观：肿瘤脉管系统正常化 267

10.4 抵抗力：抗血管生成疗法的关键 269

10.4.1 抗血管生成疗法所诱导的缺氧 269

10.4.2 细胞因子和生长因子上调疗法 270

10.4.3 肿瘤特征与突变 271

10.4.4 微环境 271

10.4.5 肿瘤血管内皮标志物生物学 271

10.4.6 上皮细胞间质转型 272

10.4.7 周细胞 272

10.5 抗血管生成策略中的临床和生物标志物 273

10.5.1 血管生成的临床病理 273

10.5.2 血浆标记物 274

10.5.3 VEGFR受体和单核苷酸多态性 274

10.5.4 EPC试验 274

10.5.5 成像 275

10.5.6 高血压 276

10.6 总结 277

参考文献 278

第11章 前列腺癌治疗药——CYP17抑制剂的复兴 291

11.1 前列腺癌：流行病学、诊断与目前的治疗方法 291

11.2 雄性激素和激素治疗 293

11.2.1 雄激素与雄激素受体结合 293

11.2.2 雄激素刺激的靶点 294

11.3 使用激素疗法治疗 295

11.3.1 雌激素和孕激素 295

11.3.2 睾丸切除术 295

11.3.3 促性腺激素释放激素类似物（激动剂和拮抗剂） 295

11.3.4 AR拮抗剂（雄激素拮抗剂） 295

11.4 CYP17抑制剂——治疗前列腺癌的期望方法 297

11.4.1 CYP17在雄激素生物合成的核心作用 297

11.4.2 CYP17：生物化学和晶体结构 297

11.5 甾体类CYP17抑制剂 300

11.5.1 假底物 300

11.5.2 灭活的机制 300

11.5.3 配体与血红素铁的配位 301

11.5.4 甾体骨架的优化 308

11.6 非甾体类CYP17抑制剂 308

11.6.1 酮康唑 308

11.6.2 Orteronel（TAK700） 309

11.6.3 VT-464 310

11.6.4 杂环甲基取代的咔唑、芴和二苯并呋喃 311

11.6.5 咪唑基或吡啶甲基取代的多氯联苯 312

11.6.6 不饱和萘 313

11.6.7 分支型双芳基取代的杂环化合物 313

11.6.8 其他 314

11.7 后阿比特龙时代的CYP17抑制剂 315

11.7.1 选择性C17,20-裂解酶抑制剂 315

11.7.2 CYP17的双重抑制剂：C17,20-裂解酶和CYP11B1 315

11.7.3 CYP17的双重抑制剂：C17,20-裂解酶和CYP11B2 315

11.8 复兴之路：总结与结论 316

参考文献 316

第12章 肿瘤中的细胞凋亡：机制、调控异常和治疗靶标 327

12.1 细胞凋亡的机制 327

12.1.1 外源性死亡受体（DR）凋亡通路 328

12.1.2 内源性线粒体凋亡通路 329

12.1.3 肿瘤抑制因子p53诱导的细胞凋亡 330

12.2 细胞凋亡的缺失和抗肿瘤药物的耐药性 331

12.2.1 无法识别DNA损伤 332

12.2.2 促凋亡蛋白或受体的功能丧失 332

12.2.3 存活通路上调 334

12.2.4 促凋亡蛋白水平的降低 335

12.3 细胞凋亡中的治疗靶标 335

12.3.1 直接刺激细胞凋亡通路 336

12.3.2 提高细胞内应激 336

12.3.3 下调抗凋亡蛋白 338

12.3.4 促凋亡蛋白在细胞内表达或者激活的增加 342

12.3.5 靶向突变的p53 344

12.3.6 靶向野生型p53 345

12.4 结论 347

参考文献 348

第13章 靶向MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用：新型抗肿瘤药物的设计、发现和开发 360

13.1 p53和肿瘤 361

13.1.1 MDM2、MDMX和p53调控 362

13.2 MDM2-p53相互作用 364

13.2.1 MDM2的结构生物学 364

13.3 MDM2-p53抑制剂 366

13.3.1 多肽抑制剂 366

13.3.2 多肽模拟物抑制剂 367

13.3.3 小分子抑制剂 371

13.4 MDMX-p53抑制剂 384

13.5 进入临床试验阶段的MDM2-p53抑制剂 385

13.5.1 RG7112 386

13.6 结论 386

参考文献 386

第14章 靶向改变代谢——新兴肿瘤治疗策略 392

14.1 肿瘤的代谢改变 392

14.1.1 基因表达模式的适应性变化 392

14.1.2 瓦博格效应（The Warburg Effect） 394

14.1.3 谷氨酰胺代谢（glutaminolysis） 395

14.1.4 代谢适应和氧化应激 396

14.2 肿瘤中氧化应激内环境稳态的调节 396

14.2.1 氧化应激、谷胱甘肽和戊糖磷酸途径 397

14.2.2 ROS传感和S谷胱甘肽化 398

14.2.3 代谢传感和O-GlcNAc糖基化修饰 399

14.3 靶向肿瘤代谢疗法的发展 400

14.3.1 靶向肿瘤糖酵解的抑制剂 401

14.3.2 丙酮酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶激酶 403

14.3.3 丙酮酸激酶M2 404

14.3.4 乳酸脱氢酶 405

14.3.5 靶向肿瘤内ROS调控和谷氨酰胺代谢的抑制剂 405

14.4 展望 406

参考文献 407

第15章 磷脂酰肌醇3-激酶通路的抑制剂 413

15.1 简介 413

15.2 抑制机理 414

15.3 PI3K抑制剂的主要类型的演化 414

15.4 PI3K亚型的选择性抑制剂 424

15.5 非可逆的PI3K抑制剂 430

15.6 总结与结论 432

参考文献 432

第16章 具有DNA细胞毒性的抗体偶联药物 442

16.1 抗体偶联药物的组成 442

16.2 含有传统的DNA相互作用制剂的抗体偶联药物 445

16.3 含有DNA切断剂的抗体偶联药物 446

16.4 含有DNA小沟烷化剂和交联剂的抗体偶联药物 448

16.5 抗体偶联药物的展望 450

参考文献 451

第17章 端粒酶的抑制：前景、进展和潜在的缺陷 453

17.1 引言 453

17.1.1 端粒 453

17.1.2 逃避衰老和实现永生化 455

17.1.3 端粒酶组分 455

17.1.4 端粒酶机制 456

17.1.5 端粒酶结构 457

17.1.6 端粒酶逆转录酶 457

17.1.7 端粒酶RNA 458

17.2 端粒酶抑制剂的潜在问题 458

17.2.1 滞后阶段 458

17.2.2 对表达端粒酶的体细胞的影响 459

17.2.3 端粒酶抑制剂的耐药性 459

17.3 通过小分子药物直接抑制端粒酶 460

17.3.1 端粒酶活性与端粒长度动力学实验 460

17.3.2 经典核苷类逆转录酶抑制剂对端粒酶的抑制 462

17.3.3 BIBR1532，非核苷类端粒酶抑制剂 464

17.3.4 GRN163L，反义寡核苷酸抑制剂 465

17.4 使G-四链体稳定的分子间接抑制端粒酶活性 467

17.4.1 G-四链体配体的亲和性和特异性 469

17.4.2 抑制端粒酶与缩短端粒 471

17.4.3 G-四链体配体使端粒脱帽 471

17.4.4 对癌细胞的特异性超过正常细胞 472

17.4.5 不同构象的G-四链体的特异性 473

17.4.6 端粒G-四链体靶向化合物的临床前研究 474

17.5 展望 474

参考文献 475

第18章 靶向B-RAF：B-RAF抑制剂的发现及发展 488

18.1 B-Raf激酶信号转导 488

18.2 B-RAF的结构和调控 491

18.3 索拉非尼（NEXAVAR？或BAY43-9006） 492

18.3.1 索拉非尼的发现 492

18.3.2 B-RAF中索拉非尼的结构 493

18.3.3 索拉非尼的生物学 494

18.3.4 索拉非尼的临床疗效 495

18.4 RAF265 496

18.4.1 RAF265的发现 496

18.4.2 在B-RAF中RAF265的结构 496

18.4.3 RAF265的临床疗效 497

18.5 LGX818 498

18.6 维罗非尼（ZELBORAF？或PLX4032） 498

18.6.1 维罗非尼的发现 498

18.6.2 维罗非尼在B-RAF中的结构 499

18.6.3 维罗非尼的生物学 501

18.6.4 维罗非尼的临床作用 502

18.7 达拉菲尼（TAFINLAR？或GSK2118436） 505

18.7.1 SB-590885的发现 505

18.7.2 达拉菲尼的发现 506

18.7.3 达拉菲尼在基因结构的研究 509

18.7.4 达拉菲尼的生物学研究 510

18.7.5 达拉菲尼临床疗效的研究 511

18.8 XL281（BMS-908662） 513

18.9 耐药机制研究 513

18.9.1 获得性耐药性 513

18.9.2 组合疗法 515

18.10 结论 516

参考文献 517

第三篇 抗肿瘤药物在临床中的实现 521

第19章 抗肿瘤药物发现和研发中失败的模式 523

19.1 引言 523

19.2 临床研发中的问题 524

19.2.1 临床Ⅰ期 524

19.2.2 临床Ⅱ期 530

19.2.3 临床Ⅲ期 531

19.3 结论 533

参考文献 533

第20章 抗癌药物注册与监管：当前挑战与对策 536

20.1 引言 536

20.2 美国的监管框架 537

20.2.1 美国的咨询过程 538

20.2.2 美国的孤儿药 539

20.2.3 突破疗法 539

20.2.4 儿科 539

20.3 欧盟的监管框架 540

20.3.1 欧盟批准方案 541

20.3.2 欧盟的孤儿药 544

20.3.3 儿科药品 545

20.4 当前问题和抗癌药品监管的未来方向 546

20.4.1 自适应许可 548

20.4.2 治疗剂和伴随诊断的共同开发 549

20.4.3 两个或多个肿瘤产品组合试验 550

20.5 结论 552

参考文献 553

词汇表 555

索引 559