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上篇 药物毒理学理论与基础 3

第一章 绪论 3

第一节 药物毒理学的起源 3

一、人类早期对毒物与中毒的初步认识 3

二、现代药物毒理学的起源 4

第二节 药物毒理学的研究范畴 4

一、药物、毒物与损害作用 4

二、药物毒理学的研究领域 6

第三节 药物管理毒理学的诞生与发展 9

一、美国药物毒理学相关管理法规的产生和发展 10

二、人用药品注册技术要求国际协调会议 11

第四节 药物毒理学试验的基本原则与局限性 16

一、药物毒理学试验的基本原则 16

二、药物毒理学试验的局限性 18

第五节 药物毒理学新技术和新方法的研究进展 18

一、开发和验证药物毒理学试验新方法前需要考虑的问题 18

二、试验方法开发的基本原理 19

三、试验方法的验证 20

四、新技术和新方法被批准的现状 20

五、关键问题和挑战 21

第六节 药物毒理学研究的机遇 21

一、生物标志物研究进展 22

二、药物毒理学替代方法的研究进展 23

三、新技术对药物安全性评价的影响 23

四、转基因动物在药物安全性评价中的应用 24

第二章 药物毒性作用及机制 27

第一节 药物毒性作用定义及分类 27

一、定义 27

二、分类 27

第二节 药物暴露的特征 29

一、暴露部位和暴露途径 29

二、暴露时期和暴露频率 30

第三节 剂量-反应关系 30

一、概述 30

二、剂量-量反应关系 31

三、剂量-质反应关系 31

四、特殊的剂量-反应关系曲线形状 31

五、剂量-反应关系评价 32

第四节 药物从暴露部位到靶部位的转运 33

一、吸收与首过消除 33

二、靶部位分布与清除 34

三、药物的排泄与重吸收 35

四、中毒与解毒 35

第五节 药物与靶部位分子反应 37

一、靶分子的属性 38

二、反应类型 38

三、毒物对靶分子的影响 38

四、非靶分子反应 39

第六节 细胞功能丧失导致毒性 39

一、有毒物质介导的细胞功能失调 40

二、有毒物质介导的细胞内部及外部环境损伤 42

第七节 修复与修复失败 44

一、分子修复 44

二、细胞修复 46

三、组织修复 46

四、修复失败 48

五、修复失败导致的毒性 48

第八节 药物毒性机制研究进展 50

一、药理作用相关的毒性机制研究 50

二、化学结构-毒性机制研究 51

三、药物代谢、毒物代谢与毒性机制研究 51

四、药物毒理学与毒性机制研究 51

五、药物危险因素评估 53

第三章 影响药物毒性作用的因素 55

第一节 药物因素 55

一、药物结构 55

二、物理特性 58

三、药物剂型 59

四、给药途径 59

五、药物相互作用 60

第二节 机体因素 61

一、年龄和性别 61

二、遗传因素 63

三、机体的健康状态 65

第三节 实验动物饲养的环境因素 67

一、昼夜节律及光照的影响 67

二、温度和湿度的影响 68

三、动物饲养笼具及垫料的影响 68

四、噪音的影响 69

五、动物饲料的影响 69

第四节 人为因素 70

第四章 药代动力学与毒代动力学 71

第一节 概述 71

一、药代动力学 71

二、毒代动力学 71

三、二者的区别与联系 72

第二节 药代动力学与毒代动力学研究的主要内容 73

一、吸收 73

二、分布 74

三、代谢（生物转化） 76

四、排泄 82

第三节 经典动力学模型与生理动力学模型 83

一、经典动力学模型 83

二、生理动力学模型 87

第五章 心血管毒理学 90

第一节 心血管系统的构成与功能 90

一、心血管系统构成 90

二、心脏生理功能 90

三、血管生理功能 91

第二节 诱发心血管系统毒性的药物 91

一、作用于心脏产生心脏毒性的药物 91

二、作用于血管产生血管毒性的药物 93

第三节 心血管药物的毒性分类及作用机制 94

一、心脏毒性及作用机制 94

二、血管毒性及作用机制 97

第四节 心血管系统的毒性评价 97

一、心血管毒性临床前评价的相关指导原则 97

二、体内外评价模型 98

三、化学药物心血管系统评价的技术及方法 99

第五节 心血管毒性生物标志物 105

一、目前常用的及国际上热门的心血管系统生物标志物 106

二、影响心血管毒性生物标志物的因素 108

第六章 肝脏毒理学 112

第一节 肝脏的基本结构与功能 112

一、肝脏的基本结构 112

二、肝脏的生理功能 113

第二节 肝脏毒性的类型及发生机制 114

一、细胞死亡 114

二、胆汁淤积 115

三、胆管损伤 115

四、肝窦状隙损伤 115

五、脂肪肝 116

六、肝纤维化与肝硬化 116

七、肿瘤 116

第三节 肝脏毒性的评价 117

一、体内评价模型 117

二、体外评价模型 120

第四节 肝毒性生物标志物 123

一、血清酶学相关肝毒性生物标志物 123

二、组学技术相关肝毒性生物标志物 130

第七章 肾脏毒理学 134

第一节 肾脏的基本结构与功能 134

一、肾脏的基本结构 134

二、肾脏的生理功能 135

第二节 药物肾毒性损伤的部位及表现 137

一、药物的肾脏损伤部位 137

二、药物的肾脏毒性表现 138

第三节 肾脏毒性的作用机制 139

一、肾脏对药物毒性的易感性 139

二、药物引发的肾脏损伤的原因 140

第四节 肾脏毒理学的研究方法及进展 142

一、整体动物试验 142

二、体外肾脏毒理学研究 147

三、肾脏损伤的生物标志物及研究进展 149

第八章 呼吸系统毒理学 157

第一节 呼吸系统的基本结构与功能 157

一、呼吸系统的基本结构 157

二、呼吸系统的生理功能 158

第二节 呼吸系统药物 159

一、呼吸系统药物中毒 159

二、药物在呼吸道内的过程 160

第三节 药物对呼吸系统的毒性作用 161

一、药物对呼吸系统毒性作用的类型 161

二、药物对呼吸系统的损伤机制 162

第四节 呼吸系统毒理学研究技术与方法 163

一、吸入给药 163

二、肺功能研究 164

三、形态学研究 164

四、组织病理学检查 164

五、物理学检查 165

六、支气管肺泡灌洗 165

七、体外研究 165

八、呼吸系统毒性评价 166

第九章 内分泌系统毒理学 168

第一节 内分泌系统简介 168

一、内分泌系统的基本构成 168

二、神经-分泌-免疫的关联性 168

三、内分泌系统与神经系统的关系 169

四、内分泌系统与免疫系统的关系 170

五、激素 171

六、内分泌系统的调节 172

第二节 内分泌毒理学概况 173

一、内分泌毒理学概述 173

二、以下丘脑-垂体-性腺轴作为毒物的靶器官 173

三、以下丘脑-垂体-肾上腺轴作为毒物的靶器官 174

四、以下丘脑-垂体-甲状腺轴作为毒物的靶器官 176

第三节 垂体毒理学简介 177

一、组织结构和功能 177

二、垂体激素和生理功能 178

三、垂体的毒理学表现及其机制 182

第四节 肾上腺毒理学简介 183

一、组织结构和功能 183

二、肾上腺的毒理学表现及其机制 186

第五节 甲状腺毒理学简介 188

一、组织结构和功能 188

二、甲状腺的毒理学表现及其机制 190

第六节 甲状旁腺毒理学简介 193

一、组织结构和功能 193

二、钙离子浓度的稳态调节 194

三、甲状旁腺的毒理学表现及其机制 195

第七节 胰腺毒理学简介 195

一、组织结构和功能 195

二、胰岛素的作用 196

三、胰高血糖素的作用 197

四、胰腺的毒理学表现及其机制 197

第八节 睾丸毒理学简介 198

一、组织结构和功能 198

二、雄激素的结构和生理功能 199

三、血-睾屏障 202

四、附睾 203

五、睾丸的毒理学表现及其机制 203

第九节 卵巢毒理学简介 206

一、组织结构和功能 206

二、性激素 207

三、卵巢的毒理学表现及其机制 211

第十节 其他器官产生的典型激素 212

第十章 血液系统毒理学 217

第一节 造血组织与血细胞 217

一、造血组织的结构与功能 217

二、血细胞的生成 219

三、血细胞的生理与功能 222

第二节 药物对血液系统的毒性作用 224

一、药源性血液病的特点与规律 224

二、药源性红细胞病 225

三、药源性白细胞病 227

四、药源性出血性疾病 229

第三节 血液系统毒理学研究技术与方法 231

一、骨髓检查 231

二、造血干/祖细胞检测 232

三、血细胞分析 234

四、造血相关细胞因子的检测 236

第四节 血液系统毒理学的发展趋势 236

第十一章 免疫系统毒理学 239

第一节 免疫系统的构成与功能 239

一、免疫系统的构成 239

二、免疫系统的功能 240

第二节 免疫毒性的分类 241

一、免疫抑制 242

二、免疫激活 243

三、免疫原性 246

四、不良免疫刺激作用 247

第三节 免疫毒性评价策略 247

一、免疫毒理学评价概述 247

二、动物种属的选择（动物模型） 248

三、免疫毒性试验与临床研究有关的实施时机 249

四、免疫毒性技术指导原则介绍 249

第四节 免疫毒性药物概述 254

一、免疫抑制药物 254

二、免疫激活药物 255

第十二章 神经系统毒理学 259

第一节 神经系统结构与功能的物质基础 259

一、中枢神经系统的结构和功能 259

二、周围神经系统的结构和功能 260

三、神经元 260

四、胶质细胞 261

五、血脑屏障 261

六、髓鞘 262

第二节 神经毒性机制 262

一、神经元病 263

二、轴索病 265

三、髓鞘病 265

第三节 神经毒性研究方法 266

一、神经细胞的培养及应用 266

二、神经毒性组合试验 266

三、转基因动物的应用 267

第四节 神经毒性的评价 268

一、神经毒性评价指导原则 268

二、体内评价模型 268

三、替代模型 269

第五节 神经毒性生物标志物 270

一、概述 270

二、髓鞘碱性蛋白 271

三、神经元特异性烯醇化酶 271

四、S-100蛋白 272

五、神经病靶酯酶 272

六、胶质细胞原纤维酸性蛋白 272

七、神经丝蛋白 272

第十三章 皮肤毒理学 273

第一节 皮肤的结构和功能 273

一、皮肤的结构和组织学 273

二、皮肤的功能 274

第二节 皮肤毒性反应的分类和机制 275

一、皮肤刺激性和腐蚀性反应及主要病理机制 275

二、皮肤致敏性反应及主要病理机制 276

三、皮肤光毒性作用及主要病理机制 276

四、皮肤色素异常及主要病理机制 277

五、皮肤致癌性及主要病理机制 277

第三节 引起皮肤毒性反应的药物类别 277

第四节 皮肤毒性的评价方法 278

一、皮肤急性毒性试验和皮肤长期毒性试验 278

二、皮肤刺激性/腐蚀性评价方法 278

三、皮肤致敏性评价方法 279

四、皮肤光安全性评价方法 282

第五节 皮肤毒性评价的研究进展和发展趋势 285

一、已被OECD采纳的评价皮肤毒性的替代试验 285

二、处于研究和验证阶段的替代试验 286

三、皮肤毒性评价的发展趋势 286

第十四章 腔道（阴道、直肠）毒理学 290

第一节 腔道的解剖和生理功能 290

一、直肠的解剖和生理功能 290

二、阴道的解剖和生理功能 291

第二节 直肠、阴道药物常见剂型 292

一、直肠药物常见剂型 292

二、阴道药物常见剂型 294

第三节 药物经腔道吸收的影响因素以及毒性作用 298

一、药物经腔道吸收的影响因素 298

二、药物经腔道给药的毒性作用 302

第四节 腔道毒理学常用的评价方法 303

一、直肠、阴道给药的急性毒性试验 303

二、直肠、阴道给药的长期毒性试验 304

三、直肠、阴道给药的局部刺激性试验 305

第五节 腔道毒理学研究遇到的挑战和研究方向 308

一、新型剂型研究 308

二、直肠、阴道免疫 310

第十五章 感觉器官毒理学 313

第一节 眼毒理学 313

一、眼球的结构和功能 313

二、眼和视觉系统毒理学 315

三、眼科学的检查方法 316

第二节 鼻黏膜上皮细胞的毒理学 319

一、人类及动物种属间鼻上皮结构与功能的比较 319

二、鼻腔给药及其毒性 321

三、药物对鼻黏膜上皮细胞的毒性及向人类的外推 322

四、动物鼻黏膜上皮细胞毒理学研究方法 324

第三节 耳毒理学 325

一、耳结构和功能 325

二、耳毒理学研究方法 326

第十六章 遗传毒理学 328

第一节 遗传毒性基本概念 328

一、遗传物质的结构和功能 328

二、遗传毒物和遗传毒性 330

三、遗传毒性的评价及其意义 332

第二节 药物遗传毒理学的研究内容和方法 332

一、药物遗传毒理学的研究内容 332

二、药物遗传毒性研究在安全性评价中的作用 332

三、药物遗传毒理学的研究方法 341

四、药物遗传毒性试验和安全性评价 345

第十七章 发育与生殖毒理学 357

第一节 生殖器官及生殖发育过程 357

一、生殖器官 357

二、哺乳动物生殖发育过程 359

第二节 发育与生殖毒性作用机制 364

一、雄性生殖毒性 364

二、雌性生殖毒性 365

三、发育毒性机制 366

第三节 药物发育与生殖毒性评价 367

一、化学药物发育和生殖毒性评价 367

二、生物技术药物发育和生殖毒性评价 370

三、预防用疫苗类药物的发育和生殖毒性评价 371

四、幼年动物毒性评价的相关指导原则 373

五、各国对发育和生殖毒性研究资料申报的时间要求 375

第四节 发育和生殖毒性最新研究进展 378

一、体外发育毒性试验方法的发展 378

二、发育毒性研究领域的拓宽 378

三、生物制品的发育和生殖毒性评价 379

第十八章 肿瘤及形成机制 381

第一节 化学致癌及其认识过程 381

一、肿瘤的基本概念 381

二、化学致癌的认识过程 384

三、药物的致癌性 386

第二节 化学致癌物的分类 388

一、根据化学致癌物在体内发挥作用的方式分类 388

二、根据致癌物的作用机制分类 388

三、根据对人和动物的致癌性分类 389

四、其他分类方法 391

第三节 化学致癌的过程 391

一、化学致癌物的代谢与活化 391

二、化学致癌物与生物大分子的作用 392

三、DNA损伤修复与突变 394

四、化学致癌作用的阶段性及其生物学特征 396

第四节 化学致癌的机制 398

一、关于肿瘤发生机制的几种学说 398

二、化学致癌的多阶段理论 402

第五节 化学致癌作用的影响因素 408

一、宿主因素 409

二、联合作用 413

第十九章 分子毒理学 415

第一节 细胞中毒死亡的主要机制 415

一、基因复制与表达受阻 415

二、启动凋亡程序 416

三、钙离子内流与细胞渗透压的改变 416

四、内外窒息与能量合成障碍 417

五、心脏及脑细胞电位紊乱 417

第二节 化学物对细胞器及细胞周期的影响 418

一、毒物引起细胞损伤 418

二、细胞周期失调 420

三、线粒体损伤 421

第三节 转基因动物在毒理学中的应用 422

一、转基因技术 423

二、转基因小鼠个体的检测 423

第四节 生物芯片 424

一、生物芯片的类型 424

二、探针的设计、合成与芯片的制作 424

三、生物芯片的具体操作方法 426

四、生物芯片在毒理学中的应用 428

第五节 蛋白质组学 429

一、蛋白质组学研究的技术体系 429

二、蛋白质组学试验的操作过程 434

三、蛋白质组学的应用 441

第六节 代谢组学 442

一、代谢组学技术研究的对象——生物体液 442

二、代谢组学技术研究的核心——磁共振技术（NMR） 443

三、代谢组学技术研究的支柱——模式识别技术 444

四、代谢组学技术研究的应用 447

第二十章 替代毒理学 449

第一节 概述 449

一、替代方法理论的提出与研究现状 449

二、药物毒理学研究的替代方法 455

第二节 替代方法的概念与研究内容 458

一、概念 458

二、研究内容 459

第三节 替代方法的技术研究 459

一、“减少”技术 459

二、“优化”技术 461

三、“替代”技术 465

第四节 替代方法的验证与法规认可 472

一、替代方法的验证 472

二、替代方法的法规认可 476

三、验证后的思考 476

第五节 替代毒理学技术前景展望 477

第二十一章 生物统计学在药物毒理学研究中的应用 479

第一节 毒理学的试验设计 479

一、毒理试验中的偏倚和控制 480

二、减少偶然性的潜在影响 480

三、试验设计的要素 481

四、试验设计的原则 484

五、毒理学中常用的试验设计 486

第二节 药物毒理学试验的描述统计学 488

一、毒理学试验资料的类型 488

二、统计描述指标 488

第三节 药物毒理学试验的假设检验 490

一、假设检验 490

二、假设检验中的相关问题 492

第四节 法规毒理学试验的统计分析方法 499

一、急性毒性试验 499

二、反复给药毒性试验 499

三、大动物毒理学试验 503

四、生殖和发育毒性试验 504

五、遗传毒性试验 506

六、啮齿类致癌试验 507

第五节 常用统计学软件的简介 509

一、SAS 509

二、SPSS 510

三、S-Plus 510

四、Stata 510

五、Statistica 511

下篇 药物毒理学技术与方法 515

第二十二章 一般毒性试验研究技术与方法 515

第一节 一般毒性试验开展前准备的关键点 516

一、一般毒性试验目的 516

二、政策法规的考虑 516

三、文献资料的收集 518

四、供试品的质量管理 519

五、实验动物 521

六、预试验 522

七、毒代动力学 523

第二节 急性毒性试验 523

一、近似致死剂量法 523

二、最大给药量法 524

三、固定剂量法 524

四、上下法（阶梯法，序贯法） 524

五、累积剂量设计法 524

六、半数致死量法 525

第三节 重复给药毒性试验 525

一、实验分组及剂量设计 525

二、实验操作的考虑 529

三、检测指标 531

四、数据结果的分析与报告 532

第二十三章 中药毒理学研究与评价 540

第一节 中药毒理学研究 540

一、传统中医药学对中药毒性的论述 540

二、草药毒性的现代论述 544

第二节 中药的毒理学实验研究 548

一、概述 548

二、中药急性毒性试验方法 549

三、中药长期毒性试验方法 550

四、中药一般药理学试验方法 552

五、中药皮肤给药毒性试验方法 554

六、中药腔道给药毒性试验方法 557

七、中药注射剂毒性试验方法 559

第三节 中药草药的安全评价 560

一、受试物的质量控制 561

二、中药安全性评价的基本要求与内容 561

三、急性毒性研究 562

四、重复给药研究 564

五、亚慢性毒性试验 565

六、慢性毒性联合致癌性试验 566

七、生殖与发育毒性试验 566

八、遗传毒性与神经毒性试验 566

九、毒理学数据分析 567

十、结论 567

第二十四章 安全药理学研究与评价 569

第一节 安全药理学研究基本原则 570

一、方法合理性 570

二、研究阶段性 570

三、执行规范性 570

第二节 安全药理学实验技术要求 571

一、主要研究内容 571

二、实验系统 571

三、受试物 571

四、剂量设计和分组 571

五、给药途径 572

六、给药频率 572

七、检测指标 572

八、观察时间 573

九、统计处理和结果评价 573

第三节 ICH的技术要求 573

一、实验内容 573

二、实验关注 575

三、实验系统选择 576

四、实验设计 577

第四节 安全药理学研究进展 578

一、生物信号遥测系统 578

二、QT间期延长的评价策略 580

三、计算机毒性预测 580

四、人心肌干细胞研究 581

五、下丘脑病理组织切片研究 581

六、斑马鱼高通量筛选 581

七、安全药理学生物标志物探索 582

八、展望 582

第二十五章 免疫毒性研究与评价 585

第一节 概述 585

一、研究技术与实验设计 585

二、实验方法的验证 586

第二节 免疫抑制 586

一、标准的毒理学试验 586

二、免疫功能试验 588

第三节 超敏反应 594

一、动物模型 594

二、体外实验 595

三、特异性抗体的检测方法 597

四、呼吸性超敏反应的评价方法 597

五、接触性超敏反应的评价方法 597

第四节 免疫原性 597

第五节 自身免疫反应 598

第六节 展望 598

第二十六章 遗传毒性研究与评价 601

第一节 药物遗传毒性的评价 602

一、药物研发早期遗传毒性的快速评价与毒性筛选 602

二、药物临床前遗传毒性的评价 603

第二节 药物遗传毒性评价组合试验中的常见问题 608

一、啮齿类动物骨髓微核试验 608

二、细菌回复突变实验 612

三、小鼠淋巴瘤Tk基因突变实验（MLA） 616

第二十七章 发育与生殖毒性研究与评价 618

第一节 生育力和早期胚胎发育毒性试验 619

一、基本原理 619

二、基本试验设计 619

三、检测指标及检测方法 620

四、实验数据的报告 622

第二节 胚胎-胎仔发育毒性试验 622

一、基本原理 622

二、基本实验设计 622

三、检测指标及检测方法 623

四、实验数据的报告 630

第三节 出生前与出生后发育毒性试验 630

一、基本原理 630

二、基本实验设计 630

三、检测指标及检测方法 631

四、实验数据的报告 638

第四节 幼年动物毒性试验 640

一、基本原理 640

二、基本实验设计 640

三、检测指标及检测方法 641

四、实验数据的报告 644

第五节 非人灵长类动物发育和生殖毒性评价 644

一、食蟹猴的生殖及发育特点 645

二、食蟹猴在DART研究中的应用 645

第二十八章 致癌性研究与评价 649

第一节 致癌性研究的必要性及国内外相关政策与法规 649

一、致癌性研究的必要性 649

二、国内致癌性研究的政策与法规 650

三、国外致癌性研究的政策与法规 650

第二节 哺乳动物长期致癌试验的设计与实施 651

一、剂量设计 651

二、试验设计及实施 652

第三节 转基因动物短期致癌试验设计与实施 656

一、剂量设计 657

二、试验设计与实施 658

第四节 致癌性研究的结果评价 660

一、致癌性研究中的临床体征评价 660

二、致癌性研究中的临床病理学评价 660

三、致癌性研究中的病理学评价 660

四、致癌性研究中的统计学评价 666

五、非临床致癌性研究结果对人类作用的风险评估 668

第二十九章 药物依赖性研究与评价 671

第一节 躯体依赖性评价方法 672

一、自然戒断试验 672

二、替代试验 674

三、催促试验 675

四、诱导试验 676

第二节 精神依赖性评价方法 677

一、自身给药试验 677

二、药物辨别试验 679

三、条件性位置偏爱试验 680

第三节 药物依赖性实验研究趋势 682

第三十章 毒代动力学研究与评价 684

第一节 毒代动力学研究试验设计 685

一、基本原则 685

二、基本技术要求 685

第二节 生物样品的预处理和储存 688

一、预处理的目的 688

二、预处理的方法与步骤 689

三、生物样品的储存 693

第三节 生物样品分析方法的建立和确证 693

一、特异性 694

二、标准曲线与定量范围 694

三、精密度与准确度 694

四、灵敏度与定量下限 695

五、样品稳定性 695

六、提取回收率 695

七、质控样品与质量控制 695

第四节 常用分析检测方法 696

一、光谱法 696

二、色谱法 697

三、色谱和质谱联用分析法 701

四、免疫分析法 702

五、生物学检定法 707

第五节 毒代动力学研究结果分析与评价 708

一、暴露的分析 708

二、结果分析与评价中应注意的问题 708

第六节 毒代动力学在药物安全性评价中的应用 709

一、单剂量研究中的毒代动力学 709

二、剂量探索研究中的毒代动力学 710

三、长期毒性研究中的毒代动力学 710

四、最大耐受量研究中的毒代动力学 711

五、致癌性研究中的毒代动力学 711

六、遗传毒理学研究中的毒代动力学 711

七、生殖毒理学研究中的毒代动力学 711

八、体外毒性研究中的毒代动力学 712

九、重复给药后组织分布研究中的毒代动力学 712

十、重复给药后肝代谢酶研究中的毒代动力学 713

十一、种属异同性研究中的毒代动力学 714

第三十一章 制剂安全性研究与评价 716

第一节 溶血性试验 716

一、概述 716

二、体外试验法 717

三、体内试验法 718

第二节 过敏性试验 718

一、概述 718

二、主动皮肤过敏试验 720

三、被动皮肤过敏试验 721

四、主动全身过敏试验 722

五、豚鼠最大化试验和Buehler试验 723

六、小鼠局部淋巴结试验 724

七、皮肤光过敏试验 725

第三节 刺激性试验 726

一、概述 726

二、血管刺激性试验 727

三、肌肉刺激性试验 727

四、皮肤刺激性试验 728

五、眼刺激性试验 729

六、阴道刺激性试验 731

七、直肠刺激性试验 731

八、滴鼻剂、吸入剂刺激性试验 731

九、口腔用药、滴耳剂等刺激性试验 732

第四节 其他特殊安全性试验 732

一、异常毒性试验 732

二、热原检查试验 733

三、降压物质检查试验 734

四、升压物质检查试验 735

第三十二章 组织病理学研究与评价 737

第一节 概述 737

一、药物毒性病理学的特点 737

二、药物毒性病理学的发展和存在的问题 737

三、组织病理学研究和评价的规范性管理 738

第二节 药物毒性的组织病理学评价 741

一、细胞损伤的毒性病理学 741

二、药物所致的器官特异性的病理学损伤 742

第三节 新方法和新技术的应用 754

一、免疫组织化学 754

二、组织原位杂交 755

三、激光扫描共聚焦显微镜 756

四、激光捕获显微切割技术 756

五、毒理芯片技术 757

第三十三章 临床病理学研究与评价 760

第一节 常用实验动物的采血 760

一、采血体积 760

二、采血技术 760

第二节 临床化学、血液学和尿化学常规检测 761

一、临床化学常规检测 761

二、血液学常规检测 769

三、尿液化学常规检测 771

第三节 显微镜检查 773

一、尿沉渣显微镜检查 773

二、骨髓细胞显微镜检查 774

第四节 质量保证和参考范围 776

一、质量保证 776

二、参考值范围 778

第三十四章 实验动物饲养和管理 782

第一节 毒性实验相关法规对实验动物管理的要求 782

第二节 实验动物相关法规、规范和标准 785

第三节 毒性实验常用实验动物的营养要求 786

第四节 毒性实验中实验动物的疼痛管理 786

第五节 毒性实验中实验动物的健康管理 788

一、实验动物采购前对动物供应商的考查和评估 789

二、实验动物运输过程中各种因素的控制 789

三、实验动物到达后的检疫和适应 790

四、实验过程中实验动物福利的实施 791

五、实验完毕后实验动物的人道处理 792

第六节 实验动物对环境的要求 793

第七节 兽医职责及实验动物出现异常时的处理程序 794

第八节 常用实验动物生理生化指标正常参考值 794

第九节 常用实验动物的常见病 803

第三十五章 药物不良反应监测 813

第一节 概述 813

一、药品不良反应定义 813

二、开展药品不良反应监测工作的意义 814

第二节 药品不良反应监测工作的历史与现状 815

一、国际药品不良反应监测工作发展简介 815

二、我国药品不良反应监测工作发展简介 817

三、展望——药物警戒是药品不良反应监测工作的发展方向 820

第三节 药品不良反应监测的基本方法 821

一、自发呈报系统 821

二、处方事件监测 823

三、医院集中监测系统 825

四、大型数据库和记录链接系统 825

第四节 国际应用的信号检测方法 826

一、药品不良反应信号检测方法 826

二、各种数据检测方法的比较 830

三、信号检测工作的展望 831

第三十六章LIMS系统在毒理研究中的应用 834

第一节 概述 834

一、符合GLP原则的计算机系统应用 834

二、验证原则 835

第二节 LIMS对毒理实验研究的支持 838

一、LIMS的特点 838

二、基于数据库的管理 839

三、LIMS的功能 840

第三节 基于系统生命周期的验证过程 841

一、验证中的角色关系 841

二、评估过程 841

三、验证策略 843

四、用户需求规格 844

五、设计审核 845

六、验证方案 847

七、验证环境和配置管理 848

八、测试和确认 849

九、LIMS验证报告 853

十、运行中的合规性 853

十一、培训 855

十二、周期性审查 855

附录一 骨髓组织病理学检查 857

附录二 常用组织固定液、常用组织染色方法、病理学分级系统 861

附录三 动物自发性病变一览表 864